3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)的合成

歐陽遜 ，劉松梁 ，文 堯， 姚明明， 曾 潔， 梅才讓措，韋潘健，歐陽白函

(廣西昊旺生物科技有限公司 研發(fā)中心， 廣西 桂林 541000)

3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲?；?苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)的合成

歐陽遜 ，劉松梁 ，文 堯， 姚明明， 曾 潔， 梅才讓措，韋潘健，歐陽白函

(廣西昊旺生物科技有限公司 研發(fā)中心， 廣西 桂林 541000)

以4-溴-2-乙基苯胺作原料合成中間體3-乙基-2-氨基-5-溴苯甲酸，再與中間體吡唑酸(3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸)反應(yīng)合成3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲?；?苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)，對各步反應(yīng)條件進(jìn)行摸索。參考以上各步反應(yīng)條件，分別以4-溴苯胺、4-溴-2-甲基苯胺和4-氯-2-乙基苯胺為原料合成幾個類似物具有指導(dǎo)作用，也為類似新藥合成的合成提供參考。

合成；4-溴-2-乙基苯胺；3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲?；?苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)

氯蟲苯甲酰胺是一種高效低毒新型殺蟲劑，對環(huán)境十分友好[1]。自從氯蟲苯甲酰胺誕生，不少廠家，或農(nóng)藥工作人員，參考氯蟲苯甲酰胺的合成工藝進(jìn)行不同工藝改造和探索，以期得到具有與氯蟲苯甲酰胺效果，或更佳效果的殺蟲劑，其中對氯蟲苯甲酰胺中間體3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸改造最為常見，如對苯環(huán)上甲基，或氯進(jìn)行改造。

本實驗室對中間體3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸幾種改造物進(jìn)行合成，并對合成條件進(jìn)行了探索，由4-溴-2-乙基苯胺作原料合成中間體3-乙基-2-氨基-5-溴苯甲酸，然后與中間體吡唑酸(3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸)反應(yīng)，制得3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)。在此基礎(chǔ)上還進(jìn)行了幾個類似物的合成實驗，以期對這類物質(zhì)的合成條件提供一些參考。

1 實驗部分

1.1 合成線路[1-3,5]

1.2 儀器及試劑

儀器：DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鞏義予華儀器有限責(zé)任有限公司)，三用紫外分析儀(上海精科實業(yè)有限公司)，GF254硅膠板(青島海洋化工有限公司)，低溫冷卻循環(huán)泵(上海大顏儀器設(shè)備有限公司)，SHB-ⅢS循環(huán)水引多用真空泵(上海大顏儀器設(shè)備有限公司)，JJ-1精密增力電動攪拌器(江蘇金壇市環(huán)宇科學(xué)儀器廠)，布氏漏斗，抽漏瓶，漏紙。

試劑：4-溴-2-乙基苯胺(廣州博氧醫(yī)藥科技有限公司提供)，吡唑酸(廣州博氧醫(yī)藥科技有限公司提供)，甲磺酰氯(廣州博氧醫(yī)藥科技有限公司提供)，鹽酸羥胺(廣東翁江化學(xué)試劑有限公司)，水合三氯乙醛(廣東翁江化學(xué)試劑有限公司)，固體光氣(廣東翁江化學(xué)試劑有限公司)，Na2SO4(AR，西隴化工股份有限公司)，H2SO4(AR，西隴化工股份有限公司)，H2O2(西隴化工股份有限公司)，乙腈(AR，西隴化工股份有限公司)，四氫呋喃(AR，西隴化工股份有限公司)，30%甲胺(AR，西隴化工股份有限公司)，吡啶(AR，西隴化工股份有限公司)。

1.3 合成步驟

1.3.1 N-(4-溴-2-乙基苯)-2-羥乙酰胺

參照文獻(xiàn)合成N-(4-溴-2-乙基)-2-羥乙酰胺[2，4,5]。將4.4g無水硫酸鈉和5.5mmol(0.92g)水合三氯乙醛加入三口瓶中，加入18mL水，加熱攪拌至澄清；將5.0mmol(1.0g)4-溴-2-乙基苯胺和0.5mL濃鹽酸溶于 26.5mL水中混合均勻，加入三口瓶中；加入0.22g/mL鹽酸羥胺水溶液5.0mL(1.04g)，90℃回流1h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，抽濾，烘干得淺褐色固體2，收率79%。

圖1 3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲?；?苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)合成線路

Fig.1 The synthesis scheme of 3-bromo-N-[4-bromo-2-ethyl-6-[(methylamino)carbonyl] phenyl]-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide

1.3.2 7-乙基-1-氫吲哚-2，3-二酮的合成

參照[5]將3.68 mmol(0.99g)化合物7緩慢加入到12mL濃度為16mol/L的硫酸中(50℃)，邊加邊攪拌，然后升溫至80℃，反應(yīng)0.5h；冷卻反應(yīng)液溫度，倒入至20mL冰水，水解30分鐘左右；經(jīng)水洗呈中性抽濾；烘干得土紅色產(chǎn)物3，收率72%。

1.3.3 3-乙基-2-氨基-5-溴苯甲酸的合成

參照[5]，往10mL 10%氫氧化鈉溶液中加1.38 mmol(0.32g)物質(zhì)2，得懸濁液，逐滴加入含有0.5 mL雙氧水的4.5mL水溶液，室溫條件下攪拌過夜；用鹽酸酸化反應(yīng)混合物，控制pH值=6.5，得沉淀，棄去。再調(diào)濾液pH值=4.0左右，得沉淀，抽濾，烘干得灰白色產(chǎn)物4，收率74%。

1.3.4 N-甲基-5-溴-3-乙基-2-氨基苯甲酰胺的合成

參照[1]，在250mL三口瓶中加入5-溴-3-乙基-2-氨基苯甲酸4.6g，120mLTHF，攪拌，待原料全部溶解后緩慢加入固體光氣2.0g，體系放熱，用堿溶液吸收生成的HCl；用HPLC監(jiān)控反應(yīng)(反應(yīng)0.5h左右)，待反應(yīng)完全后用飽和Na2CO3溶液調(diào)pH值至8～9；持續(xù)攪拌下加入3.5g25%甲胺水溶液進(jìn)行甲?；?，體系由渾濁變化透明，20min反應(yīng)完成；減壓濃縮除去大部分THF，淡黃色產(chǎn)品不斷從水相中以針狀晶體析出，冷卻后抽濾，冷水洗滌3次得淡黃色產(chǎn)品5，收率74.2%。

1.3.5 3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲?；?苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)的合成

參照[1]，將6g吡唑酸和4.2g甲酰化產(chǎn)物5溶入18mL乙腈，再加入4.2mL吡啶；待混合物降溫至-5℃，在此溫度下滴加2.75g甲磺酰氯，繼續(xù)攪拌4h；往反應(yīng)物中加入6mL水，攪拌1h，過濾，濾餅用16mL洗滌固體，得白色產(chǎn)物6，收率89.5%。

2 結(jié)果與分析

2.1 薄層析分析反應(yīng)情況

圖2 1、2、3、4、5、6各物質(zhì)的薄層析情況

Fig.2 Gel permeation chromatography of 1,2,3,4,5,6

用薄層析，借助三色紫外分析儀可以判斷各階段物質(zhì)的反應(yīng)情況，此法簡便、經(jīng)濟。

2.21HNMR表征

2.2.1 N-(4-溴-2-乙基苯)-2-羥乙酰胺的表征

圖3是N-(4-溴-2-乙基苯)-2-羥乙酰胺的1HNMR譜圖，δH(400MHZ，CDCl3)：8.24(br s,1H)，7.92～7.94(m,2H)，7.62(s,1H)，7.36～7.39(m,2H)，2.59～2.65(q,2H)，1.25～1.29(t,3H)。

圖3 N-(4-溴-2-乙基苯)-2-羥乙酰胺核磁氫譜圖

Fig.3 HNMR spectra of N-(4-bromo-2-ethylphenyl)-2-(hydroxyimino) acetamide

2.2.2 7-乙基-1-氫吲哚-2，3-二酮的表征

圖4是7-乙基-1-氫吲哚-2，3-二酮的1HNMR譜圖，δH(400MHZ，CDCl3)：8.85(s,1H)，7.57～7.61(d,1H)，7.28(s,1H)，2.58～2.64(q,2H)，1.29～1.33(t,3H)。

圖4 7-乙基-1-氫吲哚-2，3-二酮核磁氫譜圖

Fig.4 HNMR spectra of 5-bromo-7-ethylindoline-2,3-dione

2.2.3 5-溴-3-乙基-2-氨基苯甲酸的表征

圖5是7-乙基-1-氫吲哚-2，3-二酮的1HNMR譜圖，δH(400MHZ，CD3OH)：7.82～7.83(d,1H)，7.26(d,1H)，4.86(br,s,1H)，2.53～2.55(q,2H)，1.22～1.26(t,3H)。

圖5 5-溴-3-乙基-2-氨基苯甲酸核磁氫譜圖

Fig.5 HNMR spectra of 2-amino-5-bromo-3-ethylbenzoic acid

2.2.4 N-甲基-5-溴-3-乙基-2-氨基苯甲酰胺的表征

圖6是N-甲基-5-溴-3-乙基-2-氨基苯甲酰胺的1HNMR譜圖，δH(400MHZ，CDCl3)：7.34(d,1H),，7.23～7.24(d,1H)，6.02(br,s,1H)，5.06(br,s,2H)，2.97～2.99(d,2H)，2.46～2.52(q,3H)，1.29(q,3H)。

圖6 N-甲基-5-溴-3-乙基-2-氨基苯甲酰胺核磁氫譜圖

Fig.6 HNMR spectra of N-methyl-2-amino-5-bromo-3-ethylbenzoyl amide

圖7 3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲?；?苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)質(zhì)子位置、峰形和屬性

2.2.4 3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲?；?苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)的表征

圖8是3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲?；?苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)的1HNMR譜圖，δH(600MHZ，D-DMSO)：

圖8 3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲?；?苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)核磁氫譜圖

Fig.8 HNMR spectra of 3-bromo-N-[4-bromo-2-ethyl-6-[(methylamino)carbonyl] phenyl]-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide

3 結(jié)論與討論

經(jīng)過實驗摸索，弄清較氯蟲苯甲酰胺復(fù)雜的3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲?；?苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)。

合成條件，并制得該產(chǎn)品。合成條件對4-溴苯胺、4-溴-2-甲基苯胺、4-氯-2-乙基苯胺等為原料的合成具指導(dǎo)作用，并成功合成了以上各物質(zhì)的最終產(chǎn)物。

在各階段合成中對合成條件進(jìn)行了摸索，如2、3的合成條件，參照[3，5]，溫度控制在80～90℃，而[2]溫度100～120℃，擔(dān)心溫度對2、3的影響，按不同溫度進(jìn)行了分別合成，結(jié)果一致，因此按[3，5]控制溫度合適，可降低操作難度。合成2、3過程中，按[5]需要用乙酸乙酯萃取。發(fā)現(xiàn)反應(yīng)后經(jīng)降溫析出，抽濾即可，簡化了操作步驟。

4 展望

在合成3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)基礎(chǔ)上對其中間體3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸改造的一系列物質(zhì)進(jìn)行了合成，下一步希望對各合成物進(jìn)行藥效實驗，希望制得一些有殺蟲作用新藥。同時對合成物質(zhì)進(jìn)一步分析鑒定，從藥效、結(jié)構(gòu)上探索新藥合成方向。

致謝：本文譜圖方面得到了上海工程技術(shù)大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院黃立梁老師的幫助，以及浙江省化工產(chǎn)品質(zhì)量檢驗站的協(xié)助，在此一并表示感謝！

[1] 于海波，孫 克，張敏恒．氯蟲苯甲酰胺合成方法述評[J]．農(nóng)藥，2012，, 51 (12) :929-932．

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[3] 趙學(xué)鵬，張遼寧，孫國新．5-溴-7-溴甲基-1-氫吲哚-2，3-二酮的合成[J]．濟南大學(xué)學(xué)報，2013，27(3):233-235．

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TheSynthesisof3-Bromo-N-[4-bromo-2-ethyl-6-[(methylamino)carbonyl]phenyl]-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide

OuyangXun,LiuSongliang,WengYao,YaoMingming,ZengJie,Meicairangcuo,WeiPangjian,OuyangBaihan

(The Research and Development Center of Guangxi HaoWang Biological Science and Technology Ltd.,Guilin 541000,China)

3-bromo-N-[4-bromo-2-ethyl-6-[(methylamino)carbonyl]phenyl]-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide was synthesized by reaction of 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid with 2-amino-5-bromo-3-ethylbenzoic acid. 2-amino-5-bromo-3-ethylbenzoic acid was prepared by reaction of 4-bromo-2-ethylaniline as starting materials in serval steps.Serval anologue compounds were synthesized separately by reaction of 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid with 2-amino-5-bromo-3-benzoic acid, 2-amino-5-bromo-3-methylbenzoic acid and 2-amino-5-chloro-3-ethylbenzoic acid according the above reaction.The above organic acids were prepared by reactions of 4-bromoaniline,4-bromo-2-methylaniline and 4-chloro-2-ethylaniline as starting materials. The reaction will be beneficial to synthesize new compounds.

synthesis,4-bromo-2-ethylaniline,3-bromo-N-[4-bromo-2-ethyl-6-[(methylamino)carbonyl]phenyl]-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide

2017-07-21

歐陽遜(1968—),1993年畢業(yè)于廣西師范學(xué)院，化學(xué)專業(yè)；2007年碩士研究生畢業(yè)于廣西師范學(xué)院，有機化學(xué)專業(yè)。從事產(chǎn)品研發(fā)和質(zhì)量檢驗工作，現(xiàn)就職于中國桂林昊旺生物科技有限公司(廣西昊旺生物科技有限公司)，副總工程師。

TQ453.2

A

1008-021X(2017)18-0034-06

(本文文獻(xiàn)格式歐陽遜，劉松梁，文堯，等.3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲?；?苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)的合成[J].山東化工，2017，46(18)：34-39,42.)