異丁酰乙酸苯胺合成中雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的確認(rèn)與表征

宮海偉，王瑞菊

(河南豫辰藥業(yè)股份有限公司，河南 許昌 461000)

異丁酰乙酸苯胺合成中雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的確認(rèn)與表征

宮海偉，王瑞菊

(河南豫辰藥業(yè)股份有限公司，河南 許昌 461000)

合成阿托伐他汀母環(huán)M4關(guān)鍵中間體異丁酰乙酸苯胺過程中，有一明顯雜質(zhì)生成，該雜質(zhì)在產(chǎn)物中的含量，隨著溫度的升高，而逐漸提高，溫度達(dá)到140℃以上，產(chǎn)物全部轉(zhuǎn)化為該雜質(zhì)。對(duì)該雜質(zhì)進(jìn)行了1HNMR、IR、MS分析，確認(rèn)了結(jié)構(gòu)為二苯基脲。

異丁酰乙酸苯胺；苯胺；二苯基脲

阿托伐他汀作為HMG-CoA還原酶抑制劑，是一種新型的高效降血脂藥[1]。與其他同類他汀類藥物相比，具有應(yīng)用廣、療效好、副作用小等優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用，具有廣闊的市場(chǎng)前景[2-3]。目前，其主鏈結(jié)構(gòu)M4的合成根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，有兩條路線，其一是以異丁酰乙酸苯胺為原料，與苯甲醛發(fā)生Knoevenagal縮合反應(yīng)，然后再與對(duì)氟苯甲醛發(fā)生Setter反應(yīng)得到產(chǎn)物[4-6]；其二是以苯乙酸為原料，經(jīng)氯化亞砜氯化，傅克?；寤磻?yīng)得到溴化產(chǎn)物，再與異丁酰乙酸苯胺縮合反應(yīng)得到產(chǎn)物[7-8]，在這兩種路線中，都要用到異丁酰乙酸苯胺。而在合成異丁酰乙酸苯胺過程中，有一主要的雜質(zhì)，液相檢測(cè)圖譜上，位于主峰后。本文針對(duì)此雜質(zhì)進(jìn)行了研究，并合成出該雜質(zhì)，通過液相對(duì)照分析，1HNMR、IR、MS結(jié)構(gòu)分析確認(rèn)，該雜質(zhì)為二苯基脲。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

異丁酰乙酸甲酯、苯胺、4-二甲氨基吡啶、甲醇均為工業(yè)級(jí)X-4數(shù)字顯示顯微測(cè)定儀；Bruker Equinox55 紅外光譜儀(KBr)；Varian Inova-400型NMR儀(內(nèi)標(biāo)TMS , DSMO-d6)；Micromass GCT質(zhì)譜測(cè)定儀；島津10A高效液相測(cè)定儀；Aglient 1790高效氣相測(cè)定儀。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

向四口瓶中加入異丁酰乙酸甲酯60 g，4-二甲氨基吡啶0.060 g，苯胺90 g，安裝常壓蒸餾裝置，攪拌條件下油浴加熱至80～85℃，保溫反應(yīng)1 h，逐漸升溫至111±1℃，保溫反應(yīng)，回收甲醇，不再有甲醇蒸出時(shí)，減壓回收苯胺，回收完畢后，降溫至室溫，加入130 g二氯甲烷溶解濃縮液，隨后加入25 g試劑鹽酸和30 g水洗料，靜止分層，有機(jī)層依次用水、5%碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機(jī)層濃縮，得到異丁酰乙酸苯胺產(chǎn)品，含量(HPLC)97.44%，雜質(zhì)2.22%，液相圖譜見下圖1。

圖1 異丁酰乙酸苯胺

2 雜質(zhì)的合成方法

2.1 以異丁酰乙酸苯胺為原料

取異丁酰乙酸苯胺65 g，苯胺102 g于500 mL的四口瓶中，加熱回流反應(yīng)，溫度保持在170～180℃，反應(yīng)5 h后取樣分析，液相檢測(cè)，反應(yīng)完成，停止加熱降溫至室溫，有大量固體生成，抽濾，用乙醇漂洗，濾餅用乙醇打漿，升溫回流，得到45.8 g白色固體，含量(HPLC)：99.18%；見下圖2。

圖2 二苯基脲

2.2 以異丁酰乙酸甲酯為原料

取異丁酰乙酸甲酯50 g，苯胺72 g，4-二甲氨基吡啶0.050 g，于500 ml的四口瓶中，加熱,溫度保持在170～180℃，反應(yīng)12 h后取樣分析，液相檢測(cè)，反應(yīng)完成，停止加熱降溫至室溫，有大量固體生成，抽濾，用乙醇漂洗，濾餅用乙醇打漿，升溫回流，得到33.2 g白色固體，含量(HPLC)：99.68%；見下圖3。

圖3 二苯基脲

3 雜質(zhì)的確認(rèn)方法

3.1 添加實(shí)驗(yàn)

以上述方法合成的異丁酰乙酸苯胺為基準(zhǔn)物，添加合成出的該雜質(zhì)，通過液相檢測(cè)，合成出的雜質(zhì)出峰時(shí)間與合成的異丁酰乙酸苯胺中主峰后雜質(zhì)出峰時(shí)間保持一致，因此，可以說明該雜質(zhì)與合成的二苯基脲為同一物質(zhì)，見圖4。

圖4 異丁酰乙酸苯胺+二苯基脲

3.2 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的鑒定

(1) 利用X-4數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)得雜質(zhì)的熔點(diǎn)為239～242℃(文獻(xiàn)值241～242℃)[9]；

(2)1H-NMR(DMSO，400 MHz)：8.65 (2H，s，NH)；7.45 (4H，d，J = 8 Hz， ArH)；7.28 (4H，t，J = 8 Hz ArH)；6.96 (2H，t，J = 7 Hz ，ArH)；

(3) MS：213[M+1]；235[M+Na]；235[M+K]；

(4) IR(KBr)： 3327(酰胺氮?dú)滏I，中)；1946，1872 (苯環(huán)的復(fù)合頻和倍頻譜帶，弱)；1648 (酰胺羰基鍵，強(qiáng))；1595 (苯環(huán)碳碳雙鍵，強(qiáng))；1554 (氮?dú)滏I，強(qiáng))；1495 (苯環(huán)，強(qiáng))；1442 (苯環(huán)，中)；1313 (碳氮鍵，中)；1051 (酰胺Ⅲ帶，弱)；912，894 (碳碳雙鍵，中)；753 (苯環(huán)五個(gè)相鄰的氫，強(qiáng))；696(苯環(huán)對(duì)位取代)。

4 結(jié)論

通過液相添加實(shí)驗(yàn)，可以確定合成出的二苯基脲與產(chǎn)品中的雜質(zhì)為同一物質(zhì)；質(zhì)譜圖可以確定該雜質(zhì)的分子量為212；1H-NMR氫譜可知，雜質(zhì)有12個(gè)氫原子，兩個(gè)活潑氫，其余為苯環(huán)氫，苯環(huán)為兩個(gè)單取代；紅外圖譜上有明顯的羰基振動(dòng)峰，活潑氫為氮?dú)滏I氫。因此，可以確定該雜質(zhì)為二苯基脲結(jié)構(gòu)。這一結(jié)論在回收苯胺中含有甲基異丙基酮也同樣得到證實(shí)。

[1] 李健齋，傅得興．高效他汀類降血脂新藥阿托他汀[J]．中國(guó)新藥雜志，1999，8(5)：294-298．

[2] 李玉鳴．他汀類藥物的研究進(jìn)展[J]．中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2007，5(8)：987-988．[3] 邱國(guó)應(yīng)．他汀類藥物的臨床應(yīng)用新進(jìn)展[J]．中國(guó)心血管病研究雜志，2006，4 (8)：638-640．

[4] Baumann K L，Butler D E，Deering C F，et al．The convergent synthesis of CI-981, an optically active, highly potent, tissue selective inhibitor of HMG-CoA reductase.[J]．Tetrahedron Leetters，1992，33 (17)：2283-2284．

[5] 范朋高，姜妮麗．4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)- γ-氧代-N，β -二苯基-苯丁酰胺的合成[J]．中國(guó)藥物化學(xué)雜志，2005，15 (1)：48-50．

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[7] Schoning Kai-Uwe，Hartwig Jemima．Preparation process for atorvastatin and intermediates :WO,03/004 457 A2[P]．2003-02-16．

[8] 張宜凡．4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)- γ-氧代-N，β -二苯基-苯丁酰胺的合成[J]．化學(xué)世界，2010(10)：613-615．

[9] Boivin P A，Bridgeo W，Boivin J L．Synthesis and infrared spectra of guanylureas[J]．Can J Chem，1954，32：242-248．

ButylAnilineAcylMethylAcetateSynthesisImpurityinStructureConfirmationandCharacterized

GongHaiwei，WangRuiju

(Henan Yuchen Pharmaceutical Co., Ltd.,Xuchang 461000,China)

Synthesis of atorvastatin cycle M4 key intermediate in the process of acyl of butyl ani line aniline acetate，There is a obvious impurity generated. The impurity content in the product with the increase of temperature，is gradually improve，When the temperature is above 140 ℃，the product is translated into all the impurity．The structure of the impurity was confirmed for diphenylcarbamide．

aniline acyl of butyl acetate; aniline; diphenylcarbamide

2017-07-18

宮海偉(1983— )，河南開封人，技術(shù)員，獲碩士學(xué)位，主要從事有機(jī)合成及工藝研究。

R972.6

A

1008-021X(2017)18-0024-02

(本文文獻(xiàn)格式宮海偉，王瑞菊.異丁酰乙酸苯胺合成中雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的確認(rèn)與表征[J].山東化工，2017，46(18)：24-25，29.)