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    3,4,5-三甲氧基查爾酮的結(jié)構(gòu)修飾與抗腫瘤活性研究進(jìn)展

    2017-11-01 16:45:55
    化工技術(shù)與開(kāi)發(fā) 2017年10期
    關(guān)鍵詞:查爾雜環(huán)甲氧基

    韓 瀟

    (長(zhǎng)江職業(yè)學(xué)院,湖北 武漢 430074)

    3,4,5-三甲氧基查爾酮的結(jié)構(gòu)修飾與抗腫瘤活性研究進(jìn)展

    韓 瀟

    (長(zhǎng)江職業(yè)學(xué)院,湖北 武漢 430074)

    查爾酮是一類廣泛存在于自然界中的黃酮類化合物,具有抗腫瘤、抗菌、抗病毒等多種生物活性。近年來(lái),通過(guò)對(duì)查爾酮進(jìn)行大量的結(jié)構(gòu)修飾,發(fā)現(xiàn)3,4,5-三甲氧基查爾酮是一類具有良好的抗腫瘤活性的新型查爾酮。本文主要對(duì)3,4,5-三甲氧基查爾酮的結(jié)構(gòu)修飾及抗腫瘤作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,旨在為今后開(kāi)發(fā)3,4,5-三甲氧基查爾酮類抗腫瘤藥物提供依據(jù)。

    3,4,5-三甲氧基查爾酮;結(jié)構(gòu)修飾;抗腫瘤活性

    查爾酮是一類具有1,3-二苯基丙烯酮骨架的化合物,屬于黃酮類化合物。它們廣泛分布在自然界藥物植物紅花、甘草、鐮形棘豆等植物中[1]。查爾酮的α, β-不飽和酮有較大的柔韌性,能夠與眾多的受體結(jié)合,產(chǎn)生多種生物學(xué)活性。作為植物體內(nèi)黃酮合成的前體,查爾酮本身也具有廣泛的生物活性,如抗腫瘤、抗真菌、抗?jié)?、抗瘧疾、抗炎、抗氧化等[2],而對(duì)其抗腫瘤活性的研究更為廣泛。查爾酮不僅能夠抑制多種腫瘤細(xì)胞的形成、增殖,還能誘導(dǎo)腫瘤的分化和凋亡,有望成為一類高效低毒的天然新型抗腫瘤藥物。然而,查爾酮自身作用強(qiáng)度較弱,限制了其在臨床上的應(yīng)用。因此,對(duì)查爾酮進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,以期得到抗腫瘤活性更高的衍生物具有重要的意義。事實(shí)上,目前已經(jīng)數(shù)百種具有良好抗腫瘤活性的查爾酮衍生物被設(shè)計(jì)、合成,尤其是具有3,4,5-三甲氧基的查爾酮展現(xiàn)出了更強(qiáng)的抗癌活性。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外的研究者們對(duì)3,4,5-三甲氧基的查爾酮也進(jìn)行了大量的修飾,以提高其抗癌活性。從結(jié)構(gòu)上看,3,4,5-三甲氧基的查爾酮也是一類1,3-二苯基丙烯酮(圖1),人們對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾主要是集中在芳香環(huán)和α, β-不飽和酮上,由此獲得了一些具有高活性的查爾酮衍生物。本文主要對(duì)近年來(lái)3,4,5-三甲氧基類查爾酮的結(jié)構(gòu)修飾及構(gòu)效關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,旨在為開(kāi)發(fā)3,4,5-三甲氧基類查爾酮藥物提供參考。

    圖1 查爾酮的基本結(jié)構(gòu)

    1 苯環(huán)修飾

    考布他汀A4 (圖2,CA-4)是臨床上抑制微管蛋白聚合的抗腫瘤藥物,從其結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn),該藥物具有3,4,5-三甲氧基團(tuán),對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾后發(fā)現(xiàn),3,4,5-三甲氧基是一個(gè)抗腫瘤藥效團(tuán)。隨后,Rao等[3]在保留了3,4,5-三甲基的活性基團(tuán)的基礎(chǔ)上,合成了一系列的3,4,5-三甲基查爾酮 (化合物1),這些查爾酮對(duì)Jurkat、U937、PBMCs腫瘤細(xì)胞均有抑制作用,其中含2-OH的化合物2對(duì)Jurkat和U937展現(xiàn)出了最強(qiáng)的抑制活性,其IC50分別是1.7μM、1.5μM。為了進(jìn)一步探討3,4,5-三甲基對(duì)抗腫瘤活性的影響,Shenvi等[4]將3,4,5-三甲基修飾成2,4,5-三甲基,合成了一系列的查爾酮3。這些查爾酮對(duì)Hela、SW-982和MCF-7均僅展現(xiàn)出了中等的抑制活性,其中含有-NO2的查爾酮4(IC50=16.4μM)對(duì)乳腺癌有最強(qiáng)的抑制活性,但仍低于臨床上應(yīng)用的他莫昔芬(IC50=15.6μM)。然而,進(jìn)一步將這些查爾酮修飾成黃酮(化合物5)或二氫黃酮(化合物6)后,均顯著降低了抗腫瘤活性,部分化合物甚至喪失了抗腫瘤活性。這些結(jié)果進(jìn)一步說(shuō)明,3,4,5-三甲基是一個(gè)抗腫瘤藥效團(tuán),改變其甲氧基的位置將降低抗癌活性。

    圖2 化合物CA-4和化合物1~6的化學(xué)結(jié)構(gòu)

    2 α-取代修飾

    Ducki等[5]首先在查爾酮的雙鍵α位引入甲基,得到的化合物7(IC50=0.21nM)是一個(gè)具有納摩爾抗腫瘤活性的化合物。接著,將氟、氰基和酯基引入了雙鍵α位(化合物8~10),但是與甲基相比,并沒(méi)有顯著提高抗腫瘤活性。盡管化合物7具有較強(qiáng)的活性,然而該化合物也存在著生物利用度較差、穩(wěn)定性差和溶解性差等缺點(diǎn),使得該化合物未能應(yīng)用于臨床。因此開(kāi)發(fā)出有較高的生物利用度、較好的穩(wěn)定性和溶解性的查爾酮,仍然是一個(gè)重要的課題。但是在后續(xù)的研究中3,4,5-三甲氧基這一活性基團(tuán)被保留著。

    圖3 化合物7~10的化學(xué)結(jié)構(gòu)

    3 羰基修飾

    3,4,5-三甲氧基查爾酮具有α,β-不飽和酮結(jié)構(gòu),酮基能夠參與縮合等反應(yīng)來(lái)構(gòu)建一系列雜環(huán)化合物。

    Lee等[6]保留了3,4,5-三甲氧基苯基活性基團(tuán),將α,β-不飽和酮與硫脲反應(yīng),得到了一系列含硫脲的六元雜環(huán)類查爾酮衍生物,其中化合物11(IC50=6.3μM)對(duì)黑色素瘤細(xì)胞B16的活性較好,而化合物12(IC50=0.5 μM)則對(duì)淋巴白血病L1210有著較好的抑制活性。同時(shí)將3,4,5-三甲氧基修飾成2,5-二甲氧基的硫脲化合物也有著較好的活性,其中化合物13抗黑色素瘤細(xì)胞B16(IC50=6.1μM)的活性和抑制淋巴白血病L1210(IC50=0.4 μM)的活性,甚至略高于3,4,5-三甲氧基類化合物11和化合物12。

    圖4 化合物11~13的化學(xué)結(jié)構(gòu)

    將3,4,5-三甲氧基查爾酮與肼反應(yīng)可形成吡唑衍生物(化合物14,圖5)。這些吡唑類化合物也具有廣泛的抗腫瘤活性,其中化合物15對(duì)HT-29、HCT-15、SW-620、A-549、Hop-62、HepG2、SiHa、PC-3細(xì)胞有較強(qiáng)的抑制活性,其IC50分別為0.47 μM、0.25 μM、0.23μM、0.87 μM、0.93 μM、8.41 μM、3.63 μM、2.64 μM。然而有意思的是,將化合物15繼續(xù)修飾,即將氨基乙?;玫交衔?6后,活性明顯降低,甚至喪失對(duì)部分腫瘤細(xì)胞的抑制活性,說(shuō)明游離的氨基對(duì)活性影響甚大。但是,用雙氧水(H2O2)將α,β-不飽和酮進(jìn)行環(huán)氧化,得到的含氧三元環(huán)的查爾酮類化合物,對(duì)黑色素瘤B16和淋巴白血病L1210有著較好的抑制作用,其中化合物17(IC50=25μM)對(duì)黑色素瘤B16的抑制活性最強(qiáng),化合物18(IC50=3.9μM)對(duì)淋巴白血病L1210的抑制活性最強(qiáng)。將這類含氧三元環(huán)化合物繼續(xù)修飾,即與肼類化合物反應(yīng),也能得到吡唑衍生物,然而它們的抗腫瘤活性明顯降低,部分化合物甚至喪失了抗腫瘤活性。

    圖5 化合物14~18的化學(xué)結(jié)構(gòu)

    4 甾體修飾

    雌激素受體與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移有著密切的聯(lián)系,而甾體激素類拮抗劑能夠與內(nèi)源性的雌二醇競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合雌激素受體,展現(xiàn)出抗乳腺癌活性,已成為目前乳腺癌臨床治療的有效方法。Saxena等[7]根據(jù)藥物拼接原理,將3,4,5-三甲氧基活性基團(tuán)結(jié)構(gòu)拼接到雌二醇上,得到了具有抗乳腺癌活性的化合物19(IC50=177.8μM)。此后以化合物19為先導(dǎo)化合物,繼續(xù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,得到了化合物20(IC50=7.3μM)。即將3,4,5-三甲氧基修飾成3,4-二甲氧基,化合物20的活性較先導(dǎo)化合物19提高了24倍。將化合物23的α, β-不飽和酮進(jìn)行環(huán)化,得到化合物21(圖6,IC50=9.88 μM),該化合物的活性與化合物7(圖3)的活性相當(dāng)。

    圖6 化合物19~21的化學(xué)結(jié)構(gòu)

    5 苯并雜環(huán)修飾

    苯并雜環(huán)基團(tuán)也是一類抗腫瘤的藥效團(tuán)。為了得到新型、高效的抗腫瘤藥物,將3,4,5-三甲氧基直接拼接到苯并雜環(huán)上,得到了一系列新型結(jié)構(gòu)的查爾酮。Liou等[8]將3,4,5-三甲氧基拼接到吲哚上,得到了一系列的吲哚類查爾酮,大多數(shù)的化合物都對(duì)MCF-7有著較好的抑制作用,其中化合物22(IC50=1 nM)抗乳腺癌的活性最強(qiáng),是化合物CA-4的8倍。但是,將羰基連接鍵改為硫或者磺酸酯,直接相連得到的類似物對(duì)抗乳腺癌的活性并沒(méi)有提高。而將3,4,5-三甲氧基拼接到吲哚上后(化合物23~24,圖7),降低了對(duì)人肺腺癌細(xì)胞A549的抑制活性。除了吲哚雜環(huán)外,將3,4,5-三甲氧基拼接到苯并噻吩上也被研究了,這類化合物從結(jié)構(gòu)上看類似于雷洛昔芬,其中化合物25(GI50=3.31μM)展現(xiàn)了較強(qiáng)的抗乳腺癌活性,化合物26對(duì)HeLa、A549、HL-60、Jurkat和K562的抑制活性最強(qiáng),該化合物的 IC50分別為 0.7 μM、1.4 μM、0.5 μM、0.3 μM、0.2 μM。此外,采用一鍋法合成了呋喃的類似物,并對(duì)MCF-7進(jìn)行了抑制的生物活性測(cè)試,其中化合物27(IC50=34 nM)的抗乳腺癌活性最高,然而與CA-4相比,化合物27的抗乳腺癌活性降低了3倍。將3,4,5-三甲氧基拼接到苯并環(huán)戊烯上,得到了一些化合物,在抗乳癌的活性研究中發(fā)現(xiàn),這些化合物對(duì)MCF-7基本上沒(méi)有抑制作用。此外,這類化合物對(duì)微管蛋白的抑制活性也明顯低于CA-4。在這些化合物中,化合物28(IC50=36 μM)對(duì)微管蛋白的抑制活性最高,但是與CA-4(IC50=2.0 μM)相比,化合物28抗微管蛋白的活性降低了近18倍??偟膩?lái)說(shuō),將3,4,5-三甲氧基拼接到不同的雜環(huán)或環(huán)戊烯上對(duì)活性有明顯的影響,將3,4,5-三甲氧基拼接到吲哚環(huán)上,能夠增加其生物活性,而拼接到環(huán)戊二烯上則明顯降低甚至喪失了活性。這些研究為繼續(xù)開(kāi)發(fā)3,4,5-三甲氧基查爾酮提供了重要的依據(jù)。

    圖7 化合物22~28的化學(xué)結(jié)構(gòu)

    6 酰胺修飾

    為了提高查爾酮的水溶性,在查爾酮結(jié)構(gòu)中引入了氨基。Kamal等[9]將鬼臼毒素通過(guò)酰胺鍵連接到查爾酮上,得到了一系列的鬼臼毒素-查爾酮的綴合物29(圖8,IC50=5.3~26.7μM)。這些綴合物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞都展現(xiàn)了中等的抑制活性,其中含有3,4,5-三甲基活性片段的綴合物30、31,對(duì)人肺細(xì)胞A549的抑制活性最強(qiáng),它們的IC50值分別為2.7μM和2.1μM。

    圖8 化合物29~31的化學(xué)結(jié)構(gòu)

    將丙烯酸與3,4,5-三甲基苯胺反應(yīng),也構(gòu)建了一類酰胺類的查爾酮。生物活性表明,這些酰胺查爾酮對(duì)U-937和Hela有著良好的抑制活性,其中化合物32對(duì)這2種腫瘤細(xì)胞的抑制活性最強(qiáng),其IC50分別是6.0 μM和2.0 μM。有意思的是,將這類酰胺查爾酮繼續(xù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到二氫查爾酮,即將α, β-不飽和酮的雙鍵還原成單鍵,這些二氫查爾酮(圖8,化合物33)對(duì)U-937和Hela的抑制活性顯著降低,甚至喪失了活性。但是,將乙炔基換成甲氧基后,這類酰胺類的查爾酮比三苯基類化合物具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性,其中化合物34對(duì)U-937的抗腫瘤活性最強(qiáng)。進(jìn)一步改變酰胺鍵的位置,也能保留較強(qiáng)的抗腫瘤活性,其中化合物35(IC50=0.57 μM)對(duì)K562的抑制活性最強(qiáng)。將化合物34的鄰位酰胺繼續(xù)進(jìn)行修飾,得到一系列的六元環(huán)類化合物(圖8,化合物36),但是這類六元環(huán)類化合物的抗腫瘤活性顯著低于先導(dǎo)化合物。此外,酰胺鍵的位置也被探討了,主要是將化合物的鄰位上的酰胺基團(tuán)進(jìn)行了修飾,得到了一系列的羧酸、酯和酰胺化合物,活性研究表明,酯也有著較強(qiáng)的抗腫瘤活性。在另一個(gè)苯環(huán)上引入甲氧基,對(duì)活性的影響也較大,其中3,4-二甲氧基化合物37(IC50=0.72μM)對(duì)平滑肌瘤細(xì)胞(SMCs)的抑制活性最強(qiáng)。

    圖9 化合物32~37的化學(xué)結(jié)構(gòu)

    7 其他修飾

    在查爾酮類化合物中有一種特殊的二聚查爾酮——姜黃素。姜黃素具有多種藥理學(xué)活性,包括抗癌活性,因此,可將3,4,5-三甲氧基查爾酮進(jìn)行二聚,構(gòu)建出姜黃素類似物。Yadav等[10]構(gòu)建了一系列3,4,5-三甲氧基的二聚查爾酮,并在α,β-不飽和酮上引入環(huán)戊烷、環(huán)己烷和哌啶環(huán)(化合物38~41,圖9),其中含有哌啶環(huán)的化合物比含有環(huán)戊烷或環(huán)己烷的化合物有更強(qiáng)的抗乳腺癌活性,尤其是化合物40,對(duì)乳腺癌MDA-MB-231的抑制活性最強(qiáng),其EC50為0.3μM。但是,進(jìn)一步將化合物40形成四聚體(化合物42)后,卻顯著降低了抗腫瘤活性。

    圖10 化合物38~42的化學(xué)結(jié)構(gòu)

    Wei等[11]基于雜環(huán)類化合物能夠提高抗腫瘤活性的特點(diǎn),合成了一系列的哌啶、吡喃和噻己環(huán)類的化合物。在這些雜環(huán)類化合物中,哌啶、吡喃和噻己環(huán)類查爾酮 (化合物42~44,圖10)的抗腫瘤活性,確實(shí)高于環(huán)戊環(huán)和環(huán)己環(huán)類的化合物,其中吡喃類化合物的抗腫瘤活性最強(qiáng),尤其是化合物44,對(duì)PC-3、Panc-1和HT-29的抑制活性IC50分別是0.27 μM、0.52 μM 和 0.16 μM。

    圖11 化合物42~44的化學(xué)結(jié)構(gòu)

    8 結(jié)論

    本文對(duì)近年來(lái)3,4,5-三甲氧基查爾酮類化合物的結(jié)構(gòu)修飾研究進(jìn)行總結(jié),并初步闡述了其構(gòu)效關(guān)系,大致可以總結(jié)為以下幾個(gè)規(guī)律:1)3,4,5-三甲基是活性的藥效團(tuán),改變其甲氧基位置或者減少甲氧基的數(shù)量,均會(huì)減弱其抗腫瘤活性;2)3,4,5-三甲氧基查爾酮C4亞甲基上引入適當(dāng)?shù)娜〈缂谆?,能夠提高抗腫瘤活性;3)在3,4,5-三甲氧基查爾酮結(jié)構(gòu)中引入酰胺鍵,能夠提高抗腫瘤活性;4)3,4,5-三甲氧基查爾酮形成二聚體后能夠提高抗腫瘤活性。

    總之,對(duì)3,4,5-三甲氧基查爾酮進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾能夠提高抗腫瘤活性,但是其抗腫瘤效果與臨床上應(yīng)用的藥物相比仍然較弱,因此,進(jìn)一步對(duì)3,4,5-三甲氧基查爾酮進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾是一項(xiàng)非常有前景的工作。

    [1] 楊歡,王棟,童麗,等.鐮形棘豆的化學(xué)成分研究(Ⅰ)[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2008,43(5):338-340.

    [2] 鄭洪偉,牛新文,朱軍,等.查爾酮類化合物生物活性研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志,2007,16(18):1445-1449.

    [3] Rao Y K, Fang S H, Tzeng Y M. Differential effects of synthesized 2-oxygenated chalcone derivatives: modulation of human cell cycle phase distribution[J]. Bioorg Med Chem.,2004(12): 2679-2686.

    [4] Shenvi S, Kumar K, Hattit K S, et al. Synthesis, anticancer and antioxidant activities of 2,4,5-trimethoxy chalcones and analogues from asaronaldehyde: Structure-activity relationship[J]. Eur J Med Chem., 2013, 62: 435-442.

    [5] Ducki S, Rennison D, Woo M, et al. Combretastatin-like chalcones as inhibitors of microtubule polymerization. Part 1:synthesis and biological evaluation of antivascular activity [J].Bioorg Med Chem., 2009, 17: 7698-7710.

    [6] Lee L, Davis R, Vanderham J, et al. 1,2,3,4-Tetrahydro-2-thioxopyrimidine analogs of combretastatin-A4[J]. Eur J Med Chem., 2008, 43: 2011-2015.

    [7] Saxena H O, Faridi U, Kumar J K, et al. Synthesis of chalcone derivatives on steroidal framework and their anticancer activities[J]. Steroids, 2007, 72: 892-900.

    [8] Liou J P, Chang Y L, Kuo F M, et al. Concise Synthesis and Structure-Activity Relationships of Combretastatin A-4 Analogues, 1-Aroylindoles and 3-Aroylindoles, as Novel Classes of Potent Antitubulin Agents[J]. J Med Chem., 2004,47: 4247-4257.

    [9] Kamal A, Mallareddy A, Suresh P, et al. Synthesis and anticancer activity of 4β-alkylamidochalcone and 4β-cinnamido linked podophyllotoxins as apoptotic inducing agents[J]. EurJ Med Chem., 2013, 63: 501-510.

    [10] Yadav B, Taurin S, Rosengren R J, et al. Synthesis and cytotoxic potential of heterocyclic cyclohexanone analogues of curcumin[J]. Bioorg Med Chem., 2010, 18: 6701-6707.

    [11] Wei X, Du Z Y, Zheng X, et al. Synthesis and evaluation of curcumin-related compounds for anticancer activity[J]. Eur J Med Chem., 2012, 53: 235-245.

    Study Advances of Structural Modification and Antitumor Activities of 3,4,5-Trimethoxy Chalcones

    HAN Xiao
    (Changjiang Polytechnic, Wuhan 430074, China)

    Chalcone was a kind of natural polyphenol widely found in natural plants and had various biological activities included anti-tumor, anti-bacterial, antiviral activities. Recently, a great deal of structural modif i cations on chalcone have found 3,4,5-trimethoxy chalcones was a new kind of chalcone with good anti-tumor activity. In this paper, the research advances of structural modif i cation of 3,4,5-trimethoxy chalcones, as well as anti-canceractivities were reviewed, and those would provided assistances for the future development of 3,4,5-trimethoxy chalcone drugswith high and specif i c anti-tumor activity.

    3,4,5-trimethoxy chalcones; structural modif i cation; anti-canceractivity

    R 284.3

    A

    1671-9905(2017)10-0029-05

    湖北省教育廳科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目(B2017578)

    韓瀟(1984-),男,湖北宜昌人,碩士,長(zhǎng)江職業(yè)學(xué)院生物醫(yī)藥學(xué)院講師,研究方向?yàn)樯镏扑幖夹g(shù)。E-mail:hxiao12378@126.com

    2017-07-10

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