左旋多巴的生產(chǎn)工藝及相關(guān)物質(zhì)研究概況

* .廣西中醫(yī)藥大學(xué)科學(xué)實驗中心，廣西 南寧 50；.廣西中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究重點實驗室，廣西 南寧 500；.廣西邦爾藥業(yè)有限公司，廣西 百色 5500

左旋多巴的生產(chǎn)工藝及相關(guān)物質(zhì)研究概況

趙小超1李學(xué)堅1*盧文杰2黃艷2蘇彩珍3
1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)科學(xué)實驗中心，廣西 南寧 530222；2.廣西中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究重點實驗室，廣西 南寧 530022；3.廣西邦爾藥業(yè)有限公司，廣西 百色 531500

從左旋多巴的生產(chǎn)工藝以及相關(guān)物質(zhì)研究等方面的研究概況展開綜述，對生產(chǎn)工藝可能產(chǎn)生的相關(guān)物質(zhì)、相關(guān)物質(zhì)的藥理作用以及相關(guān)物質(zhì)對左旋多巴的藥理作用影響等方面進行總結(jié)，為相關(guān)物質(zhì)的深入研究提供文獻參考依據(jù)。

左旋多巴；相關(guān)物質(zhì)；生產(chǎn)工藝；藥理作用

左旋多巴(L-dopa)，1911年由FunkC首先合成，1913年Guggenheim從植物蠶豆中提取獲得，1967年臨床研究發(fā)現(xiàn)其具有抗帕金森綜合征作用，延續(xù)至今，已經(jīng)有100多年的研究史。目前，依然是抗帕金森綜合征的主要藥物之一。左旋多巴是神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的直接前體，可以通過脫羧酶的作用轉(zhuǎn)化為多巴胺，補充腦內(nèi)多巴胺不足，從而起到抗帕金森綜合征的作用[1-5]。左旋多巴的研究史比較豐厚，然而，其原料藥中相關(guān)物質(zhì)的研究卻相當(dāng)欠缺，尤其是國內(nèi)。因此，本文將主要對左旋多巴的生產(chǎn)工藝以及相關(guān)物質(zhì)等近十年研究概況進行綜述，為更好地展開相關(guān)物質(zhì)的研究提供參考。

1 生產(chǎn)工藝

1.1 天然左旋多巴的生產(chǎn) 貓豆中左旋多巴含量高達5.22 %～9.44 %，廣西是國際上以貓豆為原植物藥材提取天然左旋多巴的主要生產(chǎn)基地[6-9]。左旋多巴主要的提取方法有溶劑提取法、離子交換色譜法、超聲強化提取法、膜分離技術(shù)法、活性炭吸附法等[10-19]。其中，左旋多巴傳統(tǒng)的溶劑提取法對比超聲強化提取法，得率明顯比較低，相差約58%[12]；離子交換色譜法是國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)用比較廣泛的提取方法，通過企業(yè)的實踐學(xué)習(xí)以及文獻的查閱，總結(jié)繪制其基本工藝流程如圖1[11,13]。根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)驗，貓豆在酸水浸提的時候不宜打粉過細，壓扁即可，否則會給生產(chǎn)帶來不便。此工藝的需要多次調(diào)解pH，比較繁瑣且化學(xué)試劑用量大，中間還大量使用氨水洗脫，危險增大，同時給廢水處理帶來困難，得率較傳統(tǒng)方法大大提高，但仍需要進一步優(yōu)化改進。羅棟源等[15]對左旋多巴的膜工藝提取技術(shù)進行研究，并與傳統(tǒng)方法比較，發(fā)現(xiàn)收率提高27.98%，同時膜工藝提取技術(shù)還具有能耗低、污染少、不使用有毒試劑等優(yōu)點，符合新時代清潔生產(chǎn)工藝的要求，有待深入研究，以實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。膜工藝提取技術(shù)基本路線如圖2[15]。

1.2 非天然左旋多巴的生產(chǎn)工藝

1.2.1 化學(xué)合成合成工藝 經(jīng)過了106年的研究發(fā)展，越來越簡便高效且收率高，整體工藝原料也走向經(jīng)濟化。近幾年左旋多巴的化學(xué)合成研究比較少，主要有銅催化羥基化反應(yīng)以及以藜蘆醛和海因為底物經(jīng)過一系列的反應(yīng)合成左旋多巴[20-21]。其中銅催化羥基化反應(yīng)合成路線見圖3。

化學(xué)合成主要優(yōu)點是合成目標(biāo)準(zhǔn)確可得、收率大、純度高、副產(chǎn)物等相關(guān)物質(zhì)種類較少且大都可預(yù)測；主要缺點有成本高、生產(chǎn)工藝相對復(fù)雜、反應(yīng)條件要求苛刻、中間體和副產(chǎn)物與目標(biāo)化合物難以分開等。

1.2.2 微生物酶轉(zhuǎn)化 微生物酶轉(zhuǎn)化合成中常用的酶有2種，已報到的有3種，分別為酪氨酸酚解酶、羥化酶和在左旋多巴合成中使用相對較少的轉(zhuǎn)氨酶[22-24]。馬強強等[23]以L-酪氨酸為底物，通過LmbB2目的基因的表達構(gòu)建載體轉(zhuǎn)化大腸桿菌，最終合成左旋多巴，此工藝比較復(fù)雜且添加底物和抗壞血酸，成本提高，可控性難度加大。Krishnaveni等[25-27]均以酪氨酸為底物，分別通過真菌轉(zhuǎn)化、填充床酶法以及對填充床酶法改進的方法(電氣自動合成法)合成左旋多巴，其中以Mina的電氣自動合成法產(chǎn)率最高，為95.9%。其主要路線見圖4。

微生物酶轉(zhuǎn)化合成法工藝簡潔，產(chǎn)率高，但效率相對較低，且產(chǎn)物與左旋多巴難以分離，環(huán)境要求苛刻，成本高，需要進一步深入研究以更好的適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)。

1.2.3 新興代謝工程合成 代謝工程合成左旋多巴是代謝工程在左旋多巴生產(chǎn)領(lǐng)域一種新的應(yīng)用，具有很大的發(fā)展前景。Munoz A J等[28]通過改造大腸桿菌代謝通路合成左旋多巴。Asli Giray Kurt等[29]利用透明顫菌血紅蛋白( vhb )對異源生物的作用在兩種細菌枸櫞酸桿菌屬和歐文氏菌中生產(chǎn)左旋多巴，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所構(gòu)建的重組基因( vgb+)的細胞質(zhì)的左旋多巴含量( c為112mg/L和e 為97mg/L )明顯高于各自宿主( 30.4mg/L和33.8mg/L)。代謝工程合成左旋多巴的方法是一種新興的生物合成方法，它本身固有的科技前沿性已經(jīng)顯出巨大的優(yōu)越性，各方面研究尚不成熟，有很大發(fā)展前景，值得深入研究探討。

2 相關(guān)物質(zhì)研究

2.1 提取分離 歐洲藥典和英國藥典[30-31]注明已知的有4個雜質(zhì)，且一致，分別為雜質(zhì)A：(2S)-2-氨基-3-(2,4,5-三羥苯基)丙酸；雜質(zhì)B：3-甲氧基-L-酪氨酸；雜質(zhì)C：3-甲氧基-DL-酪氨酸；雜質(zhì)D：右旋多巴。以植物藥材(貓豆)提取獲得的左旋多巴原料藥中只檢測到雜質(zhì)B和C，按照藥典方法對廣西邦爾藥業(yè)有限公司提供的左旋多巴樣品進行含量測定，結(jié)果如圖3，尚有多種檢測到的未知雜質(zhì)有待分離提取研究。黃增瓊等[32-35]分別用717型陰離子交換樹脂和732型陽離子交換樹脂分離提取貓豆胍，并做比較，確定732型陽離子交換樹脂更加適合工業(yè)化生產(chǎn)中去除原料藥中的貓豆胍。研究人員還通過柱層析分離得到另一種相關(guān)物質(zhì)單體暫記為L-DAⅡ。近幾年天然左旋多巴原料藥中相關(guān)物質(zhì)的分離提取僅有以上兩種化合物。圖3顯示還有多種未知雜質(zhì)尚未得到分離研究，因此左旋多巴原料藥中相關(guān)物質(zhì)的提取分離具有重大意義。

2.2 含量測定 由于生產(chǎn)科技水平的不斷提升以及國內(nèi)、國際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的日益完善，對各種原料藥的質(zhì)量要求也逐漸提高，含量測定的要求也越來越嚴(yán)格。目前含量測定的方法有很多，比較流行且操作簡單、專屬性強、準(zhǔn)確性高、重復(fù)性好的方法是高效液相色譜法。左旋多巴原料藥中的相關(guān)物質(zhì)的含量測定方法[36-42]有許多，色譜柱選擇基本都是C18柱，檢測條件各有不同，結(jié)果分離度、精密度、穩(wěn)定性、重復(fù)性均良好，即除藥典收錄的含測方法以外依然存在良好的方法有的測定方法。所以，相關(guān)物質(zhì)含量測定方法的依然有待深入研究探討，優(yōu)化藥典方法，為我國的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進一步提高完善提供依據(jù)，更好的與國際化接軌。

2.3 藥理作用研究 黃增瓊[43]通過小鼠實驗從四個方面對貓豆胍進行藥理研究。結(jié)果表明：小劑量LDA對小鼠自主活動有明顯影響；大劑量具有一定的延緩硝酸士的寧致驚厥發(fā)作的作用；大、中劑量具有鎮(zhèn)靜催眠作用；大劑量可延長戊巴比妥鈉睡眠時間。進一步對貓豆胍以及貓豆非左旋多巴組分做藥理研究，發(fā)現(xiàn)具有鎮(zhèn)靜催眠、抗震顫麻痹和抗驚厥的作用[44-45]。黃增瓊等[46]通過對急性足趾腫脹模型小鼠致炎后分別給予貓豆胍不同劑量治療，結(jié)果低、中劑量對腫脹有抑制作用；又通過熱板致小鼠疼痛反應(yīng)、醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)中、高劑量具有一定的陣痛作用。鄧霖芳等[47]對左旋多巴5個衍生物(貓豆中含有3個)進行多巴脫羧酶的抑制活性研究，發(fā)現(xiàn)其中4個衍生物(貓豆中的3個都包含)均有劑量依賴性的抑制作用。Christopher A. Lieu等[48]發(fā)現(xiàn)藜豆屬簡單水提物對帕金森綜合征的治療比左旋多巴單用具有更好的效果。另有實驗證明，預(yù)防性服用貓豆浸提液具有一定的抗馬來亞眼鏡蛇毒作用[49]、等量的右旋多巴與左旋多巴在多巴胺生成量上沒有很大差異且能更緩慢地釋放多巴胺[50-51]。

3 小結(jié)與展望

3.1 生產(chǎn)工藝對相關(guān)物質(zhì)種類的影響 生產(chǎn)工藝對相關(guān)物質(zhì)的種類有很大影響。相關(guān)物質(zhì)的來源較廣泛，不同的原藥材、使用的每1種試劑、中間體以及副產(chǎn)物等等都是相關(guān)物質(zhì)的主要來源，即來源具有復(fù)雜性。歐洲藥典注明的4個雜質(zhì)在廣西邦爾藥業(yè)有限公司的產(chǎn)品中只檢測出B和C，如圖3所示，尚有其它未知成分的存在；在化學(xué)合成工藝中均有出現(xiàn)，尤其是右旋多巴，因為化學(xué)合成的方法容易產(chǎn)生手性相關(guān)物質(zhì)[52]。不同的生產(chǎn)工藝都有不同的理論技術(shù)支撐，采用不同方法、應(yīng)用各種試劑、不同的中間處理環(huán)節(jié)，因此相關(guān)物質(zhì)的種類各有所異。某公司在生產(chǎn)過程中通過控制溫度可以降低甚至除去某相關(guān)物質(zhì)，從而提高產(chǎn)品純度。不難看出，生產(chǎn)工藝對相關(guān)物質(zhì)種類的影響巨大。

3.2 相關(guān)物質(zhì)對產(chǎn)品質(zhì)量和藥理作用的影響 相關(guān)物質(zhì)其實就是原料藥中的雜質(zhì)，對產(chǎn)品質(zhì)量和藥理作用都有嚴(yán)重的影響。某藥業(yè)公司向歐美市場銷售左旋多巴原料藥時就曾因為雜質(zhì)B含量過高而不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，造成巨大損失，相關(guān)物質(zhì)直接影響產(chǎn)品質(zhì)量。相關(guān)物質(zhì)通常也具有一定的藥理、毒理作用，可能會影響有效成分的藥理作用，甚至隱藏巨大的安全隱患，影響患者健康與生命安全，也或許相關(guān)物質(zhì)具有一定的協(xié)同作用，增強療效。總之，相關(guān)物質(zhì)對產(chǎn)品質(zhì)量和藥理作用的影響不可忽視，擴展相關(guān)物質(zhì)研究，提高產(chǎn)品質(zhì)量才能更好地發(fā)揮療效。

3.3 研究相關(guān)物質(zhì)的意義 左旋多巴原料藥中相關(guān)物質(zhì)的研究意義重大，初步總結(jié)為4個方面：①為優(yōu)化生產(chǎn)工藝、提高左旋多巴原料藥質(zhì)量提供依據(jù)，有利于左旋多巴原料藥的出口從而產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟效益。②為修訂《中國藥典》中左旋多巴原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供科學(xué)依據(jù)。③為研究相關(guān)物質(zhì)的藥理作用、以及相關(guān)物質(zhì)對左旋多巴的主要藥效是否有影響，提供基礎(chǔ)。④左旋多巴原料藥的相關(guān)物質(zhì)研究目前已經(jīng)確證的(歐洲藥典收錄的除外)只有2個化合物，尚有多種未知化合物存在，相關(guān)物質(zhì)研究的深入將具有遠大意義，并可為今后研究提供參考。

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ResearchReviewofProductionTechnologyandRelatedSubstancesofL-dopa

ZHAO Xiaochao1LI Xuejian1*LU Wenjie2HUANG Yan2SU Caizhen3

1.Guangxi University of Chinese Medicine Scientific Research Center,Nanning 530222,China ;2.Guangxi Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Quality Standards,Nanning 530222,China ;3.Guangxi Banger Pharmaceutical co. ltd.,Baise 531500,China

The research progress on production technology of L-dopa and research of related substances were reviewed.The related substances produced from production technology, pharmacological actions of related substances and influence of related substances on the pharmacological actions of L-dopa were summed up, and in order to provide references for the in-depth study of related substance.

L-dopa; Related Dopa Substances; Production Technology; Pharmacological Action

R914.1

A

1007-8517(2017)17-0044-05

2017-06-29 編輯：梁志慶)

廣西中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究重點實驗室開放課題基金項目( GXGZZK201102)；廣西高校重點實驗室基金( 2016年)。

趙小超(1988-)，男，漢族，碩士研究生在讀，研究方向為中藥新產(chǎn)品。E-mail：515532094@qq.com

李學(xué)堅(1965-)，男，壯族，博士研究生，碩士生研究生導(dǎo)師，高級工程師。E-mail：1211856948@qq.com