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    軍隊醫(yī)院9819例喹諾酮類藥物藥品不良反應/事件報告分析

    2017-11-01 07:54:14黃翠麗郭代紅趙粟裕趙鵬芝解放軍總醫(yī)院藥學部臨床藥學中心北京00853重慶醫(yī)科大學藥學院重慶4033
    中國藥物應用與監(jiān)測 2017年5期
    關(guān)鍵詞:喹諾酮類藥物藥品

    黃翠麗,郭代紅,朱 曼,吳 旭,2,蘇 暢,2,趙粟裕,馬 亮,趙鵬芝,趙 靚(.解放軍總醫(yī)院藥學部臨床藥學中心,北京 00853;2.重慶醫(yī)科大學藥學院,重慶 4033)

    軍隊醫(yī)院9819例喹諾酮類藥物藥品不良反應/事件報告分析

    黃翠麗1,郭代紅1,朱 曼1,吳 旭1,2,蘇 暢1,2,趙粟裕1,馬 亮1,趙鵬芝1,趙 靚1(1.解放軍總醫(yī)院藥學部臨床藥學中心,北京 100853;2.重慶醫(yī)科大學藥學院,重慶 401331)

    目的:通過對軍隊醫(yī)院喹諾酮類藥物藥品不良反應/事件(ADR/ADE)報告的相關(guān)因素分析,了解喹諾酮類藥物ADR/ADE發(fā)生特點及規(guī)律。方法:采用回顧性方法,收集2009 – 2015年軍隊ADR監(jiān)測管理系統(tǒng)中喹諾酮類藥物ADR/ADE報告9819例,對患者年齡、性別、藥品種類、給藥途徑、藥品劑型,累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)、ADR/ADE報告類型、關(guān)聯(lián)性評價及轉(zhuǎn)歸情況等進行描述性統(tǒng)計分析。結(jié)果:9819例喹諾酮類藥物ADR/ADE中,男女比例為1.02 : 1,平均年齡為(45.67±22.73)歲,給藥途徑和藥品劑型以靜脈滴注和注射劑型為主,共涉及17個藥物品種,單品種中左氧氟沙星4660例(47.46%)位于首位,其次為莫西沙星1681例(17.12%)、加替沙星1597例(16.26%)。9819例喹諾酮類藥物ADR/ADE共累及多個系統(tǒng)/器官,14740例次,最常見的為皮膚及其附件損害5731例次(38.88%),其次為胃腸系統(tǒng)損害2749例次(18.65%)和心外血管損害2162例次(14.67%)。結(jié)論:喹諾酮類藥物品種繁多,所致的ADR/ADE涉及不同年齡段患者,累及多個系統(tǒng)/器官,在使用中應加強用藥安全風險防范,及時識別并處理ADR/ADE。

    喹諾酮類藥物;藥品不良反應;藥品不良事件

    [KEY WORDS]Quinolones; Adverse drug reaction; Adverse drug event

    喹諾酮類藥物是臨床使用廣泛的一類抗感染藥物,具有抗菌譜廣,對G-桿菌活性高、口服吸收好、組織濃度高、半衰期長、使用方便等優(yōu)點[1]。近年來發(fā)展十分迅速,但其在控制感染、降低患者死亡率等方面發(fā)揮重要作用的同時,也引發(fā)了一系列臨床問題,如細菌耐藥、不良反應的發(fā)生等。藥品不良反應(adverse drug reaction,ADR)是合格藥品在正確的用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應,ADR監(jiān)測報告在藥品安全風險早期預警、促進合理用藥、保障用藥安全等方面發(fā)揮著重要作用。筆者對解放軍ADR監(jiān)測中心2009 – 2015年喹諾酮類藥物的藥品不良反應/事件(ADR/ADE)報告進行回顧性分析,了解其ADR/ADE發(fā)生的特點及規(guī)律,旨為喹諾酮類藥物合理應用提供藥品安全信息。

    1 資料與方法

    1.1 數(shù)據(jù)來源

    基于軍隊ADR監(jiān)測管理系統(tǒng),調(diào)取數(shù)據(jù)庫中2009年1月1日– 2015年12月31日期間來自158所網(wǎng)點醫(yī)院的ADR/ADE報告,按照國家ADR監(jiān)測中心的6級關(guān)聯(lián)性評價標準[2],納入評價為“肯定”、“很可能”和“可能”的有效報告,從中篩選第一懷疑藥品藥物類別為喹諾酮類藥物的ADR/ADE報告9819例。

    1.2 數(shù)據(jù)規(guī)整

    采用回顧性分析方法,對涉及ADR/ADE的患者年齡、性別、藥品種類、藥品劑型、給藥途徑、累及系統(tǒng)/器官損害以及報告人職業(yè)分布、報告類型、關(guān)聯(lián)性評價、轉(zhuǎn)歸等運用Excel軟件進行數(shù)據(jù)匯總和分析。

    ADR名稱按照《WHO藥品不良反應術(shù)語集》[3]進行整理,并對其累及的系統(tǒng)/器官進行分類,對同一報告累及多個系統(tǒng)/器官,涉及多個臨床表現(xiàn)的分別計算頻次。按照《臨床用藥須知》(2010年版)[4]和《新編藥物學》(17版)[5]對喹諾酮類藥物類別進行分類,同一藥品不同劑型不同廠家的計為1個品種。

    1.3 統(tǒng)計學方法

    采用SPSS20.0軟件進行統(tǒng)計分析,計量資料采用t檢驗,計數(shù)資料采用χ2檢驗,P< 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結(jié)果

    2.1 患者的性別和年齡

    9819例ADR/ADE患者中,男性4969例(50.61%),女性4850例(49.39%),男女比例為1.02 :1?;颊吣挲g最大為110歲,最小為新生兒,平均年齡(45.67±22.73)歲,各年齡段分布組間比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2= 102.28,P< 0.05),詳見表1。

    表1 患者的年齡和性別分布Tab 1 Age and gender distribution of patients

    2.2 涉及的給藥途徑和藥品劑型

    9819例ADR/ADE報告中主要涉及4種給藥途徑,包括靜脈滴注9279例(94.50%)、口服428例(4.36%)、靜脈注射108例(1.10%)、眼內(nèi)用藥4例(0.04%)。

    9819例ADR/ADE共涉及8個藥品劑型,按構(gòu)成比由高到低的順序依次為:注射劑8445例(86.01%)、粉針劑808例(8.23%)、片劑339例(3.45%)、膠囊劑81例(0.82%),其他劑型(如滴眼劑、分散片、凝膠劑、眼膏劑等)為146例(1.49%)。

    2.3 涉及的藥物品種

    9819例ADR/ADE報告共涉及17個藥物品種,詳見表2。其中位居前五位的分別為:左氧氟沙星4660例(47.46%)、莫西沙星1681例(17.12%)、加替沙星1597例(16.26%)、環(huán)丙沙星799例(8.14%)、依諾沙星383例(3.90%)。

    表29819例ADR/ADE的藥物品種分布Tab 2 The drug category distribution of 9819 ADR/ADE

    2.4 累及的系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

    9819例ADR/ADE累及多個系統(tǒng)/器官,共計14740例次,詳見表3。其中最常見的為皮膚及其附件損害5731例次(38.88%),主要的不良反應表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、紅斑疹、蕁麻疹、斑丘疹等;其次為胃腸系統(tǒng)損害2749例次(18.65%),主要的不良反應表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、口干等;心外血管損害2162例次(14.67%)位居第3位,其主要的不良反應表現(xiàn)為靜脈炎、潮紅等。

    2.5 ADR/ADE的報告類型及報告人職業(yè)分布

    根據(jù)《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》中ADR嚴重等級的定義,將ADR分為一般的、新的一般的、新的嚴重的和嚴重的4種報告類型,其中后3種統(tǒng)稱為新的和嚴重的ADR[2]。9819例喹諾酮類藥物ADR/ADE中一般的9422例(95.96%),新的和嚴重的397例(包含新的一般的87例,新的嚴重的12例、嚴重的298例),占報告總數(shù)的4.04%。

    表3 ADR/ADE累及的系統(tǒng)/器官分布Tab 3 The distribution of systems/organs involved in ADR/ADE

    從報告人的職業(yè)分布看,報告主體為醫(yī)生和護士,分別上報了3783例(38.53%)和4853例(49.42%),藥師僅上報了1154例(11.75%),其他醫(yī)務人員上報29例(0.30%)。新的和嚴重ADR/ADE的報告人職業(yè)分布中醫(yī)生、護士、藥師分別占2.13%、0.83%和1.08%,報告人職業(yè)的報告類型組間比較,有統(tǒng)計學差異(χ2= 102.28,P< 0.05),詳見表4。

    表4 喹諾酮類藥物ADR/ADE的報告類型及報告人職業(yè)分布Tab 4 The category of quinolones associated ADR/ADE and the reporters' profession distribution

    2.6 ADR/ADE的關(guān)聯(lián)性評價和轉(zhuǎn)歸

    9819例ADR/ADE報告中肯定的377例(3.84%);很可能的6617例(67.39%);可能的2825例(28.77%)。從轉(zhuǎn)歸情況看:治愈4946例(50.38%),好轉(zhuǎn)4734例(48.21%),持續(xù)116例(1.18%),自動出院17例(0.17%),有后遺癥的4例(0.04%),死亡2例(0.02%)。

    3 討論

    3.1 患者的性別和年齡

    9819例ADR/ADE報告涉及的男性和女性患者比例為1.02 : 1,患者的年齡呈正態(tài)分布,20 ~ 69歲比例高,< 10歲和> 70歲比例低,與我國人群不同年齡段分布基本一致[6],各年齡段分布組間比較差異有統(tǒng)計學意義。需要指出的是:兒童由于器官生理功能包括自身調(diào)節(jié)功能尚未發(fā)育成熟,免疫功能較低,藥物代謝酶分泌不足或缺少,腎功能發(fā)育不完善,對藥物清除能力差等因素,易發(fā)生ADR;而老年患者?;级喾N疾病,往往需要聯(lián)合用藥、長期用藥,且隨著年齡增長,肝腎功能呈不同程度的減退,影響藥物的代謝和排泄,易發(fā)生藥物蓄積,此外老年患者血漿白蛋白低,血中游離藥物濃度偏高,易導致藥物療效過強而發(fā)生ADR[6-7],用藥中應予以關(guān)注。喹諾酮類藥物在動物實驗中有一定的關(guān)節(jié)軟骨毒性,在未成年動物中可引起關(guān)節(jié)病,因此禁用于未成年患者。此次分析報告中,仍有229例未成年患者使用喹諾酮類藥物,存在明顯臨床不合理用藥現(xiàn)象,提示臨床醫(yī)生應高度重視喹諾酮類藥物的安全使用。

    3.2 ADR/ADE與給藥途徑及給藥劑型

    9819例ADR/ADE報告中,靜脈滴注給藥(9279例,94.50%)和注射劑型(注射劑8445例,86.01%;粉針劑808例,8.23%)引起的ADR/ADE顯著高于其他給藥途徑和劑型。靜脈途徑給藥起效快,主要用于急癥、重癥和不能口服給藥病人的救治和治療,然而作為一種有創(chuàng)的給藥途徑,藥物直接進入血液,一旦發(fā)生ADR,很難快速從體內(nèi)清除。輸液中pH、內(nèi)毒素、微粒、藥物濃度等因素為引起ADR/ADE的直接誘因[7],也與藥物濃度、藥液的穩(wěn)定性、給藥時間、滴注速度等密切相關(guān)[8]。因此,應盡量控制或減少經(jīng)靜脈途徑給藥、規(guī)范用藥細節(jié),避免配伍不恰當、濃度不適宜、滴速過快。實際上,喹諾酮類藥物口服生物利用度較高,多數(shù)能達到90% ~ 100%,故建議盡量采用口服給藥,以避免不良反應的發(fā)生[1]。

    3.3 引起ADR/ADE的藥物品種

    從單品種排名前10位看,左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星等藥品不良反應報告的數(shù)量位居前三位,這與該類藥物抗菌譜廣、活性強、口服吸收良好等特點使其在臨床廣泛應用有關(guān)[9]。隨著氟喹諾酮類藥品的大量應用,一些新的不良反應或一些不良反應新的發(fā)生特點逐漸被認識,值得關(guān)注的是國家食品藥品監(jiān)督管理局先后在《藥品不良反應信息通報》第11期、22期、24期、35期、56期和58期對喹諾酮類抗菌藥物的ADR進行通報,國外監(jiān)測機構(gòu)陸續(xù)發(fā)布了氟喹諾酮類藥品可能引起重癥肌無力加重和周圍神經(jīng)病變的風險提示,并對氟喹諾酮類產(chǎn)品說明書進行了修訂。最新病例報告和研究表明,部分氟喹諾酮類藥品品種可能影響糖尿病患者的血糖控制水平。警示醫(yī)務工作者應高度重視喹諾酮類抗菌藥物引起的ADR,遵循《抗菌藥物臨床應用指導原則》,合理使用抗感染藥物。

    3.4 ADR/ADE累及的系統(tǒng)/器官

    9819例A D R/A D E中以皮膚病變最常見(38.88%),其次為胃腸系統(tǒng)損害(18.65%),分析與皮疹、惡心、嘔吐等皮膚及胃腸道系統(tǒng)等不良反應表現(xiàn)最為直觀,更易引起醫(yī)務人員的關(guān)注有關(guān)。心外血管損害2162例(14.67%),中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害1186例(8.05%)、全身性損害1071例(7.27%)較為常見,以及肝膽系統(tǒng)損害95例(0.64%)、血液系統(tǒng)損害71例(0.48%)及泌尿系統(tǒng)損害56例(0.38%)等的構(gòu)成比較低,推測與這些ADR/ADE相對隱蔽,通常在導致嚴重損害或表現(xiàn)出明顯的癥狀/體征后才被識別和報告有關(guān)。

    3.5 ADR/ADE報告例數(shù)及報告類型

    喹諾酮類藥物引起的ADR/ADE報告比例領(lǐng)先于其他類別抗感染藥物,與其他報道[10]結(jié)果一致。分析原因:1)可能與喹諾酮類藥物在臨床的應用范圍廣泛,使用頻率高有關(guān);2)不排除喹諾酮類藥物的不規(guī)范使用導致的ADR/ADE報告增加。9819例報告中新的和嚴重ADR/ADE報告總計397例(4.04%),低于WHO推薦的成熟的ADR監(jiān)測系統(tǒng)中新的和嚴重的報告比例應達到30%以上的標準,推測可能與醫(yī)務人員對新的和嚴重的ADR認識不夠或?qū)ι蠄髧乐谹DR存在一定的思想顧慮以及部分醫(yī)療機構(gòu)片面追求報告數(shù)量或報告比例達標,從而導致已知的一般ADR報告上報數(shù)量偏多等因素有關(guān)。

    3.6 報告人的職業(yè)分布

    報告人職業(yè)分布和報告類型的組間比較差異有統(tǒng)計學意義,提示與醫(yī)生、護士在藥物臨床應用過程中的直接參與程度相關(guān)。一旦患者發(fā)生ADR,醫(yī)生和護士往往是患者的直接接觸者或第一信息接收人,而我國大多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)藥師長期以來主要負責藥品采購、調(diào)配、藥物制劑的配制等工作,在整個醫(yī)療活動中參與度不高,限制了其在ADR/ADE監(jiān)測中發(fā)揮作用。397例新的和嚴重ADR/ADE報告人職業(yè)分布中藥師的報告比例有所增加,高于護士的報告比例,提示藥師具有專業(yè)知識的優(yōu)勢,隨著國家臨床藥學服務的深入,藥師在用藥安全方面特別是嚴重ADR/ADE的識別和報告中將會發(fā)揮越來越重要的作用[11]。

    4 小結(jié)

    《藥品不良反應監(jiān)測管理辦法》自1999年發(fā)布以來,經(jīng)過2004年和2011年兩次修訂之后,我國的ADR監(jiān)測工作日臻完善,ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)快速增長。為臨床應用喹諾酮類藥物提供了一定的藥物安全信息參考。然而由于被動監(jiān)測模式本身存在的漏報、低報、缺乏細節(jié)信息、無法統(tǒng)計發(fā)生率、信號偏倚等缺陷問題[12],對喹諾酮類藥物的ADR信號識別、發(fā)生規(guī)律、ADR發(fā)生率等方面還存在不足。未來運用信息化手段,加強主動監(jiān)測模式的ADR工作,彌補自發(fā)報告系統(tǒng)的局限性,使藥品安全性評價更加全面和科學,是今后我國ADR監(jiān)測的發(fā)展方向;此外,運用信號檢測方法挖掘ADR數(shù)據(jù)庫,并與臨床緊密結(jié)合,輔助發(fā)現(xiàn)藥品安全性信號,彌補專家評價方式的局限[13],也將為ADR監(jiān)測提供新的和更廣闊的思路。

    [1] 付鐵梅,田麗娟.喹諾酮類藥物的嚴重不良反應及合理應用[J].中國藥業(yè),2011,20(23):48-49.

    [2] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法[S].2011.

    [3] 國家藥品不良反應監(jiān)測中心.WHO藥品不良反應術(shù)語集[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2003.

    [4] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典·臨床用藥須知[M].2010年版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2011:622-852.

    [5] 陳新謙,金有豫,湯光.新編藥物學[M].17版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:34-134.

    [6] 曹軍華,韓勇,陳東生.1596例藥品不良反應報告分析[J].藥物流行病學雜志,2012,21(9):431-433.

    [7] 孫言才,劉斌,蘇丹,等.12249例藥品不良反應報告中年齡分布的分析與評價[J].藥物流行病學雜志,2014,23(1):29-34.

    [8] 任淑娟,吉金燕,解娟,等.我院304例藥品不良反應報告分析[J].西北藥學雜志,2014,29(1):93-96.

    [9] 溫愛萍,趙業(yè)婷.181例抗感染藥品嚴重不良反應報告回顧性分析[J].中國藥物應用與監(jiān)測,2014,11(5):304-307.

    [10] 朱曼,郭代紅,凡超,等.軍隊醫(yī)院22605例抗感染藥物藥品不良反應/事件報告分析[J].中國藥物應用與監(jiān)測,2015,12(5):284-288.

    [11] 朱曼,凡超,郭代紅,等.軍隊醫(yī)院1175例抗感染藥物嚴重藥品不良反應/事件報告分析[J].中國藥物應用與監(jiān)測,2015,12(3):163-167.

    [12] 田春華,杜曉曦.論我國藥品不良反應監(jiān)測工作幾點進展[J].藥物流行病學雜志,2014,23(1):1-4.

    [13] 詹思延.藥物流行病學研究方法與藥品風險管理[J].藥物流行病學雜志,2013,22(4):199-204.

    Analysis on 9819 cases of ADR/ADE associated with quinolones in military hospitals

    HUANG Cui-li1, GUO Dai-hong1, ZHU Man1, WU Xu1,2, SU Chang1,2, ZHAO Su-yu1, MA Liang1, ZHAO Peng-zhi1,ZHAO Liang1(1. Department of Clinical Pharmacy, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. The College of Pharmacy, Chongqing Medical University, Chongqing 401331, China)

    Objective:To analyze adverse drug reaction reports and events (ADR/ADE) of quinolones in military hospitals in order to investigate the characteristics and regular patterns of quinolones related ADR/ADE.Methods:With the retrospective method, a total of 9819 ADR/ADE of quinolones case reports were collected from 2009 to 2015 in the database of PLA ADR monitoring center. Age and gender of patients, categories of suspected quinolones, route of administration, dosage form systems/organs involved and clinical manifestations, relevance evaluation and prognosis were analyzed.Results:Among 9819 ADR/ADE reports, the male to female ratio was 1.02 : 1. The average age of the patients was (45.67 ± 22.73) years. Intravenous infusion and injection type was the main administration route and pharmaceutical forms. The ADRs were related to 17 kinds. Levofloxacin related reports were 4660 cases (47.46%), followed by moxifloxacin (1681 cases, 17.12%) and gatifloxacin (1597 cases, 16.26%). A total of 9819 cases of the ADR/ADE involved multiple systems/organs (14740 cases). The most common was the skin and its appendages damage (5731 cases, 38.88%), followed by gastrointestinal system damage (2749 cases, 18.65%) and vascular disorders (2162 cases, 14.67%).Conclusion:The ADR/ADE induced by quinolones involved different age of patients, various drug categories and multiple systems/organs. In order to recognize and treat ADR/ADE in time, drug safety risk prevention should be strengthened in the quinolones application.

    R969.3

    A

    1672 – 8157(2017)05 – 0293 – 04

    2014年全軍后勤科研重點項目(BWS14R039)

    郭代紅,女,主任藥師,碩士生導師,主要從事藥事管理及臨床藥學工作。E-mail:guodh301@163.com

    黃翠麗,女,副主任藥師,主要從事臨床藥學工作。

    E-mail:qingbo20012001@163.com

    2017-03-08

    2017-06-01)

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