恩替卡韋聯(lián)合雙環(huán)醇片防治肺結(jié)核合并慢乙肝肝損害的臨床療效觀察

解放軍第九四醫(yī)院（330002）彭偉明 楊勇 于強(qiáng) 席啟輝

我國(guó)是乙肝病毒(HBV)高感染區(qū)，同時(shí)又是結(jié)核大國(guó)，因此肺結(jié)核合并乙型肝炎病毒(HBV)感染非常常見(jiàn)。肺結(jié)核患者在抗結(jié)核治療過(guò)程中易誘發(fā)肝臟炎癥損傷，合并HBV感染的肺結(jié)核患者，接受抗結(jié)核治療后更易出現(xiàn)肝臟炎癥損傷，且炎癥程度也更重，易誘發(fā)重型肝炎，從而導(dǎo)致抗結(jié)核化療中止或失敗，增加抗結(jié)核藥的耐藥風(fēng)險(xiǎn)。我們對(duì)肺結(jié)核合并慢乙肝患者，在優(yōu)化抗結(jié)核治療方案的同時(shí)給予恩替卡韋聯(lián)合雙環(huán)醇片治療，取得了滿意的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 收集我院2010年2月～2015年12月收治的初治肺結(jié)核合并慢性乙肝患者120例。男性78例，女性42例，年齡18～68歲，平均年齡37歲。入選者均符合以下條件：①HBsAg陽(yáng)性，HBeAg陽(yáng)性或陰性，HBcAb陽(yáng)性，HBV-DNA＞500IU/ml，肝功能基本正常。②入選者均為繼發(fā)性肺結(jié)核，痰菌陰性，其診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2001年中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)制定的《肺結(jié)核診斷和治療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。③無(wú)酗酒史，無(wú)酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、血吸蟲(chóng)性肝病、肝硬化、肝癌等其他肝病，近6個(gè)月內(nèi)未用過(guò)損肝藥物及抗病毒藥。

1.2 方法 將120例患者在病情告知并簽署知情同意書(shū)的基礎(chǔ)上隨機(jī)分成A、B、C三組，每組40例，三組患者年齡、性別、病程、病情嚴(yán)重程度比較，差異不顯著無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

抗結(jié)核治療方案采取2HRftS（E）/7 H R f t 的優(yōu)化方案。藥物劑量為強(qiáng)化期異煙肼(H)0.3 g，每天1 次；利福噴丁(Rft)0.45g，每周2次；硫酸鏈霉素(S)0.75g，肌注，每天1次；鏈霉素過(guò)敏者或不能堅(jiān)持者服用乙胺丁醇(E)0.75g，每天1次；鞏固期異煙肼(H)0.3g，每天1次；利福噴丁(Rft)0.45g，每周2次，總療程9個(gè)月。A組在抗結(jié)核治療同時(shí)給予馬來(lái)酸恩替卡韋片0.5mg口服，每天1次抗病毒及雙環(huán)醇片25mg口服每天3次護(hù)肝；B組在抗結(jié)核治療時(shí)給予雙環(huán)醇片25mg口服每天3次護(hù)肝；C組采取單純抗結(jié)核治療。

1.3 觀察指標(biāo) 全部患者治療前檢測(cè)肝功能[ALT、AST、TBIL、白蛋白(ALB)等]、乙型肝炎病毒DNA定量（HBV-DNA）、痰涂片和胸部CT。治療后每月復(fù)查一次肝腎功能和痰涂片，每?jī)蓚€(gè)月復(fù)查一次胸部CT及HBV-DNA。如有食欲下降、惡心、嘔吐等消化道癥狀時(shí)立即復(fù)查肝腎功能。出現(xiàn)中重度肝功損害時(shí)，及時(shí)中斷抗結(jié)核治療，給予加強(qiáng)護(hù)肝、抗病毒治療。中重度肝損傷致停止抗結(jié)核化療指征為ALT或AST升高3倍正常值以上（＞120U/L），或TBil大于2倍正常值以上（＞44μmol/L）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，率的比較采用x2檢驗(yàn)，采用SPSS13.0軟件進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié)果

2.1 三組肝損害發(fā)生率比較 抗結(jié)核治療結(jié)束時(shí)，A組出現(xiàn)肝損害3例(7.5%)，B組出現(xiàn)肝損害15例(37.5%)，C組出現(xiàn)肝損害23例(57.5%)，A組與B組之間、A組與C組之間肝損率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜O.05)，抗病毒治療組（A組）明顯優(yōu)于其他兩組，詳見(jiàn)附表1。

2.2 三組患者治療過(guò)程中抗結(jié)核中斷治療率比較 A組出現(xiàn)中斷治療1例(2.5%)，B組出現(xiàn)中斷治療7例(17.5%)，C組出現(xiàn)中斷治療15例(37.5%)。A組與B組、A組與C組中斷治療率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜O.05)，B組與C組之間中斷治療率也有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜O.05)，詳見(jiàn)附表1。

2.3 各組患者治療前后肝功能及HBV-DNA比較 完成抗結(jié)核治療的3組患者治療前肝功能無(wú)明顯差異(P ＞O.05)。A組患者接受抗結(jié)核治療前后肝功能無(wú)顯著變化。B組和C組接受化療后肝損害較為明顯，但C組更顯著，ALT、AST水平均較治療前顯著升高，同時(shí)也較治療后的A組顯著升高（P＜0.05），詳見(jiàn)附表2。

附表1 各組肝損害發(fā)生及中斷抗結(jié)核治療例數(shù)比較

附表2 各組患者治療前后肝功能指標(biāo)及病毒量比較(±s)

附表2 各組患者治療前后肝功能指標(biāo)及病毒量比較(±s)

注：#A組治療前后ALT、AST水平無(wú)明顯變化，B組及C組治療后ALT、AST水平均較治療前顯著升高，且C組升高更明顯（P＜0.05）。##A組患者治療后病毒量下降較為明顯，B組和C組患者HBV-DNA在治療過(guò)程中無(wú)顯著性改變維持在高水平，A組與B組之間，A組及C組之間差異顯著（P＜0.05）。

組別 時(shí)間 例數(shù) ALT（U/L） AST（U/L） TBIL(μmol/L) HBV-DNA(lgIU/ml)A組 治療前 40 30.2±6.8 31.2±4.5 12.6±3.5 7.2±1.5治療后 39 32.0±4.6# 34.5±5.8# 22.7±3.6 3.1±0.5##B組 治療前 40 31.5±5.2 32.3±3.2 13.1±3.8 6.9±1.8治療后 33 63.2±6.2# 60.2±5.8# 30.5±4.6 6.7±1.6##C組 治療前 40 30.8±7.2 30.8±5.2 12.9±4.0 7.0±1.3治療后 25 78.5±8.5# 72.6±6.8# 40.2±5.3 6.5±2.3##

接受治療前的各組患者HBV-DNA水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。B組和C組患者HBV-DNA在治療過(guò)程中無(wú)顯著性改變維持在高水平，而抗病毒治療組（A組）患者病毒量下降較為明顯，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見(jiàn)附表2。

2.4 不良反應(yīng) 患者在使用恩替卡韋及雙環(huán)醇片過(guò)程中未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

3 討論

我國(guó)是結(jié)核病的高發(fā)區(qū)，估計(jì)有450萬(wàn)患者，每年約有130萬(wàn)新發(fā)病例[2][3]，且近年來(lái)有逐漸抬頭趨勢(shì)。同時(shí)我國(guó)也是乙型肝炎病毒（hepatitis Bvirus，HBV）感染高流行區(qū)，一般人群HBV表面抗原攜帶率為7.18%，其中慢性HBV感染者約9300萬(wàn)例，慢性乙型肝炎患者約2000萬(wàn)例[4]。因此，臨床上慢乙肝合并肺結(jié)核非常常見(jiàn)。

在世界衛(wèi)生組織推薦的短程聯(lián)合化療方案中，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺均具有明顯肝功能損害作用，聯(lián)合使用有協(xié)同毒性作用，可導(dǎo)致藥物性肝炎，甚至出現(xiàn)肝衰竭。抗結(jié)核藥物引起肝損害主要由以下方面所致：①肝細(xì)胞毒性作用：藥物或其經(jīng)代謝產(chǎn)生親電子基，自由基或氧基等毒性產(chǎn)物，干擾或破壞肝細(xì)胞正常代謝或正常結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致肝細(xì)胞變性或壞死；②變態(tài)反應(yīng)：藥物或其代謝產(chǎn)物作為半抗原與特異性蛋白結(jié)合成為抗原，通過(guò)免疫機(jī)制激發(fā)免疫反應(yīng)而造成肝細(xì)胞損害[5]。乙型肝炎病毒攜帶者雖肝功能正常，但肝組織往往有不同程度的炎癥及纖維化，而HBV活躍復(fù)制所誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥環(huán)境，可改變肝臟解毒作用并增加藥物肝臟毒性[6]。據(jù)報(bào)道慢性HBV感染合并肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療后肝損害發(fā)生率可達(dá)59%[7]，本研究C組（單純抗結(jié)核組）的肝損害發(fā)生率高達(dá)57.5%，停藥率為37.5%，與上述報(bào)道近似。

雙環(huán)醇片可通過(guò)清除自由基、保護(hù)肝細(xì)胞膜和線粒體，使肝細(xì)胞核DNA免受損傷及減少細(xì)胞凋亡的發(fā)生從而起到保肝作用。雙環(huán)醇尚能誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞的凋亡，抑制HepG2.2.15細(xì)胞株分泌HBsAg、HBeAg和HBV DNA而發(fā)揮其抗病毒作用[8]。恩替卡韋具有快速抑制病毒的作用，且耐藥率低。有資料表明，恩替卡韋在2～4周內(nèi)迅速抑制HBV-DNA，從而減少肝細(xì)胞膜上靶抗原表達(dá)，緩解強(qiáng)烈的細(xì)胞免疫反應(yīng)，降低細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)感染肝細(xì)胞的攻擊，減輕肝細(xì)胞的破壞，從而有利于肝細(xì)胞的恢復(fù)[9]。

本研究結(jié)果顯示：在選擇抗結(jié)核治療方案時(shí)，剔除損肝較明顯的吡吡嗪酰胺及利福平，改為損肝相對(duì)較小的利福噴丁及乙胺丁醇或鏈霉素。在優(yōu)化抗結(jié)核治療方案同時(shí)應(yīng)用馬來(lái)酸恩替卡韋片及雙環(huán)醇片，可有效預(yù)防或減輕肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)，提高肝臟對(duì)抗結(jié)核藥的耐受性，同時(shí)抑制乙肝病毒復(fù)制、改善患者的肝功能，起到預(yù)防及治療的雙重作用，從而使患者能順利完成抗結(jié)核治療過(guò)程，減少耐藥率的發(fā)生，值得臨床推廣。