左甲狀腺素鈉分兩次給藥對原發(fā)性甲減患者甲狀腺功能及耐受性的影響研究

賴珺+張四青+廖曉飛

[摘要]目的 探討左甲狀腺素鈉Bid替代Qd的服藥方式對原發(fā)性甲狀腺功能減退患者甲狀腺激素水平及耐受性的影響。方法 選取2015年8月～2016年8月我院收治的40例原發(fā)性甲減患者作為研究對象，按1：1隨機(jī)分為A、B兩組，均進(jìn)行為期24周的兩階段隨機(jī)交叉對照試驗(yàn)，第一階段為前12周，A組Qd服藥，B組Bid服藥，第二階段為后12周，兩組轉(zhuǎn)換給藥方式。觀察各階段結(jié)束時(shí)患者的甲狀腺激素水平和心率的變化。結(jié)果 40例患者均完成試驗(yàn)，比較兩組患者各甲狀腺激素水平，TSH水平的增幅處理效應(yīng)為-0.03，F(xiàn)T3水平為0.15，F(xiàn)T4水平為0.35，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者的心率水平比較，心率的增幅處理效應(yīng)為3.32，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)論 與左甲狀腺素鈉Qd給藥方案比較，Bid給藥能使患者甲狀腺激素水平在正常范圍內(nèi)，可提高甲減患者對甲狀腺激素的耐受性，是一種安全且有效的治療選擇。

[關(guān)鍵詞]左甲狀腺素鈉；原發(fā)性甲狀腺功能減退；甲狀腺功能；耐受性

[中圖分類號] R581.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）09（b）-0042-03

Effect of Levothyroxine Bid on the thyroid hormone levels and tolerance in patients with primary hypothyroidism

LAI Jun1 ZHANG Si-qing2 LIAO Xiao-fei1

1.Department of Pharmacy，the People′s Hospital of Ganzhou，Ganzhou 341000，China；2.Department of Endocrinology，the People′s Hospital of Ganzhou，Ganzhou 341000，China

[Abstract]Objective To investigate the effect of Levothyroxine Bid instead of Qd on the thyroid hormone levels and tolerance in patients with primary hypothyroidism.Methods The 40 patients with primary hypothyroidism who were admitted to our hospital from August 2015 to August 2016 were selected as the subjects，they were randomly and equally divided into group A and group B.The two groups of patients underwent two-phase randomized cross-control trials for 24 weeks.The first stage for the first 12 weeks，the administration method of group A was Qd，the administration method of group B was Bid.The second stage was 12 weeks later，and the two groups were converted the administration method.The changes in thyroid hormone levels and heart rate were observed at the end of each phase.Results 40 patients all completed the test，the levels of thyroid hormones were compared between the two groups，the treatment effect increase of TSH level was -0.03，F(xiàn)T3 level was 0.15，F(xiàn)T4 level was 0.35，the differences were not statistically significant （P>0.05）.The heart rate of the two groups were compared，the treatment effect increase of heart rate was 3.32，and the difference was statistically significant （P<0.01）.Conclusion Compared with Levothyroxine administration method of Qd，the administration method of Bid can cause Thyroid Hormone levels of the patient to be in normal range，and can improve tolerance of thyroid hormone in the patients with primary hypothyroidism，it is a kind of safe and effective treatment option.

[Key words]Levothyroxine；Primary hypothyroidism；Thyroid hormone levels；Tolerance

甲狀腺功能減退（簡稱“甲減”）是常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，近年來，甲減患者呈逐年增長趨勢，引起了廣泛關(guān)注[1-4]。左甲狀腺素鈉片（L-T4）是治療甲減的首選藥物[5]。既往一致認(rèn)為L-T4應(yīng)在早晨空腹時(shí)服用，可避免食物和藥物對其吸收的影響，但部分患者對甲狀腺激素的耐受性低，即使服用生理劑量也會出現(xiàn)心悸、心動(dòng)過速、煩躁等癥狀[6]。《內(nèi)分泌代謝病學(xué)》[7]中提到該藥分兩次服用（上午2/3，午后1/3），可減輕或克服此反應(yīng)。目前國外有研究[8]顯示L-T4睡前服用使甲狀腺激素水平明顯上升，但至今尚無對L-T4分兩次服用對甲狀腺激素水平和耐受性影響的隨機(jī)研究。本研究以原發(fā)性甲減患者為研究對象，采取隨機(jī)交叉對照試驗(yàn)方法，旨在研究L-T4每日早晨、下午兩次（Bid）服藥與每日一次（Qd）服藥對患者甲狀腺激素水平和心率的影響，分析這種方式是否可提高患者對甲狀腺激素的耐受性，以期為臨床更好地治療原發(fā)性甲減提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。endprint

1資料與方法

1.1一般資料

根據(jù)《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[1]，納入2015年8月～2016年8月我院收治的40例原發(fā)性甲減患者作為研究對象，按1：1隨機(jī)分為A、B兩組。A組男4例，女16例；年齡23～56歲，平均年齡（40±10）歲；確診甲減后的病程9～96個(gè)月，平均病程（26±32）個(gè)月；平均L-T4替代劑量（100.63±18.35）μg。B組男4例，女16例；年齡21～57歲，平均年齡（41±11）歲；確診甲減后的病程10～100個(gè)月，平均病程（28±35）個(gè)月；平均L-T4替代劑量（102.5±23.5）μg。兩組患者的基線資料（包括年齡、性別、BMI、L-T4替代劑量和甲狀腺激素水平）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。入選標(biāo)準(zhǔn)：已診斷為原發(fā)性甲減，且經(jīng)L-T4替代治療至少6個(gè)月；納入時(shí)患者TSH控制在0.5～3.5 mIU/L目標(biāo)范圍內(nèi)；患者經(jīng)L-T4替代治療，維持同等劑量且甲狀腺功能控制平穩(wěn)至少3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期和哺乳期女性；監(jiān)測患者甲狀腺功能，TSH<0.5 mIU/L或>3.5 mIU/L；正在服用可干擾L-T4吸收藥物（如氫氧化鋁、碳酸鈣、硫酸亞鐵等）、阻止T4向T3轉(zhuǎn)化藥物（胺碘酮等）的患者[9-10]；胃腸功能紊亂、甲狀腺癌、冠心病、心律失常患者。兩組患者試驗(yàn)前均接受了甲狀腺疾病和藥物治療等相關(guān)知識教育，本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

1.2方法

兩組均單用左甲狀腺素鈉（L-T4，商品名優(yōu)甲樂，德國默克-里昂制藥集團(tuán)生產(chǎn)）治療，所有患者均按試驗(yàn)前達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)L-T4替代劑量給藥。本研究采用二階段隨機(jī)交叉對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，整個(gè)試驗(yàn)共24周。第一階段為前12周：A組采用L-T4原替代劑量Qd給藥（早上），B組采用L-T4原替代劑量Bid給藥（早上空腹2/3，午后1/3）；第二階段后12周，兩組轉(zhuǎn)換給藥方式：A組采用L-T4原替代劑量Bid給藥，B組采用L-T4原替代劑量Qd給藥。兩個(gè)試驗(yàn)階段之間無洗脫期，試驗(yàn)期間，受試者維持試驗(yàn)前的L-T4劑量。臨床藥師對患者進(jìn)行用藥教育，告知患者晨起空腹服用L-T4，服用后至少30 min后食用早餐，下午于16：00左右（至少餐后4 h）服藥，服藥后至少30 min后食用晚餐。同時(shí)告知患者服藥期間避免食用含黃豆的食物。試驗(yàn)期間，所有患者均告知每6周復(fù)診1次，并于試驗(yàn)第1天、第12周和第24周復(fù)診時(shí)于空腹采血測定甲狀腺激素，同時(shí)監(jiān)測心率的變化。隨訪期間由臨床藥師加強(qiáng)用藥教育，提高患者用藥依從性，保證試驗(yàn)順利開展。

1.3觀察指標(biāo)

甲狀腺激素水平采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)檢測，各項(xiàng)甲狀腺激素指標(biāo)的正常值為：促甲狀腺激素（TSH）0.27～4.2 mIU/ml、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）3.1～6.8 pmol/L、血清游離甲狀腺素（FT4）12.0～22.0 pmol/L。比較兩組患者的藥物不良反應(yīng)與用藥依從性以及試驗(yàn)前后甲狀腺激素及心率水平的變化。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)分布檢驗(yàn)后用x±s表示，組間比較采用配對t檢驗(yàn)，兩種給藥方案比較采用兩階段交叉設(shè)計(jì)的方差分析，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者藥物不良反應(yīng)與用藥依從性的比較

40例患者均未出現(xiàn)明顯甲減或甲亢的癥狀，且服用左甲狀腺素鈉的劑量均未調(diào)整。在為期24周的試驗(yàn)過程中，A組患者平均每人漏服L-T4（65.00±26.54）μg，B組患者平均每人漏服L-T4（70.00±28.36）μg，兩組患者的藥物不良反應(yīng)與用藥依從性的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2兩組患者試驗(yàn)前后甲狀腺激素及心率水平的比較

經(jīng)過治療，兩組患者的各甲狀腺激素水平比較，TSH水平的增幅處理效應(yīng)為-0.03，F(xiàn)T3水平的增幅處理效應(yīng)為0.15，F(xiàn)T4水平的增幅處理效應(yīng)為0.35，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者的心率水平比較，心率的增幅處理效應(yīng)為3.32，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）（表1）。

3討論

目前國際公認(rèn)甲減的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案是應(yīng)用L-T4將T4水平及TSH水平控制在正常參考值范圍內(nèi)[11-14]。由于甲減患者需要長期服用L-T4，治療期間應(yīng)關(guān)注其不良反應(yīng)，特別是對心臟的影響。L-T4可增加心率、心肌收縮力和耗氧量，還能提高心肌細(xì)胞的興奮性，部分患者對甲狀腺激素耐受性低，特別是老年患者[6，15]。本研究考察L-T4 Bid與Qd服用方式對患者甲狀腺激素水平和患者耐受性的影響，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

本研究采用交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，優(yōu)點(diǎn)是消除了個(gè)體間變異，能有效地控制其他因素的影響，使研究結(jié)果更具可比性。其缺點(diǎn)是在理論上有可能存在延滯效應(yīng)。但就本研究而言，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有指標(biāo)TSH、FT3、FT4、心率均無時(shí)期效應(yīng)和延滯效應(yīng)。研究結(jié)果提示左甲狀腺素鈉Bid給藥使患者的心率的低于Qd給藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），但兩種給藥方案對患者的各甲狀腺激素水平的影響比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)果提示L-T4 Qd使患者TSH的水平低于Bid給藥，同時(shí)使患者FT3、FT4水平高于Bid給藥，但各甲狀腺激素水平均在正常范圍內(nèi)。

綜上所述，L-T4分早晨（2/3）、下午（1/3）兩次服用對于甲狀腺激素耐受性低的患者可能是一種安全且有效的治療選擇，但此結(jié)果能否轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐中的優(yōu)勢，還需在為期更長的臨床治療中進(jìn)一步觀察。

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（收稿日期：2017-06-21 本文編輯：孟慶卿）endprint