Peroxiredoxins在腫瘤中的研究進展

曾偉+肖濤+蔡安烈

[摘要] Peroxiredoxins（Prdx）是細胞內(nèi)存在一類抗氧化酶，它們能催化氧化還原反應而維持細胞內(nèi)過氧化氫水平的平衡，并作為氧化還原信號通路中的一個重要調節(jié)因子，這對于細胞信號轉導和代謝十分重要。Prdx家族在腫瘤中發(fā)揮著不同的作用。由于腫瘤基因組學的改變，它們的表達發(fā)生變化，隨之而來是細胞內(nèi)氧化還原信號通路的改變。這些變化對腫瘤的生物學行為產(chǎn)生重要影響，也為腫瘤的治療提供了契機。因此，我們對目前Prdx在腫瘤中的研究進展進行簡要概括，從而為腫瘤的治療提供新的方向。

[關鍵詞] Peroxiredoxins；腫瘤；活性氧簇；氧化還原；治療

[中圖分類號] R73 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）09（a）-0038-05

[Abstract] Peroxiredoxins （Prdx） is one kind of antioxidant enzymes in cells which can catalysis oxidation-reduction reactions to balance the level of hydrogen peroxide. They can also act as an important regulator in oxidation-reduction signal pathway， which is important for signal transduction and metabolism in cells. Many studies have showed that Prdx family plays different roles in tumors. Because of the change oftumor gene groups， their expressions changed， with the change of oxidation-reduction signal pathway. These changes lead to the influence of biological actions of tumors， offering new ideas of treatment of tumors. Therefore， we make a short conclusion of study about Prdx in tumors， in order to find a new way to treat tumors.

[Key words] Peroxiredoxins； Tumors； Reactive oxygen species； Oxidation-reduction reaction； Treatment

生命在有氧環(huán)境中生存時，其不斷的代謝反應可以產(chǎn)生過多的活性氧簇（ROS），包括過氧化物、超氧化物和羥自由基等[1]。ROS是細胞代謝時產(chǎn)生的一種自然的副產(chǎn)物，并在細胞信號轉導和生理平衡中發(fā)揮著重要的作用[2]，而哺乳動物的Peroxiredoxins（Prdx）家族包含6種蛋白，即Prx-1、2、3、4、5和6[3]，是一種在體內(nèi)廣泛分布的抗氧化酶，能催化清除細胞內(nèi)的過氧化物從而使細胞內(nèi)的過氧化氫水平保持平衡，這對調節(jié)細胞內(nèi)信號轉導和細胞代謝具有重要作用[4]，因此，Prdx家族蛋白也涉及調節(jié)細胞增殖、凋亡和免疫反應等[5]。腫瘤作為體內(nèi)自發(fā)的一種新生物，有著復雜的免疫炎性反應和很高的代謝率，腫瘤細胞內(nèi)產(chǎn)生的氧化應激產(chǎn)物也比正常細胞多，因此Prdx在腫瘤中的作用也得到廣泛的研究[6]。但是由于腫瘤的生物學行為復雜，不同腫瘤間的生理生化反應不一，同一腫瘤中不同部位也存在異質性，導致不同的Prdx蛋白在腫瘤中的作用存在顯著差異，同一Prdx蛋白在不同腫瘤中也有顯著不同的作用[7]。因此，本文就目前Prdx在腫瘤中的研究現(xiàn)狀進行簡要概括，從而為腫瘤的靶向治療提供思路。

1 Prdx在腫瘤中的異常表達

腫瘤的轉化和發(fā)生涉及基因的累積突變，從而導致腫瘤細胞獲得生存優(yōu)勢。這個過程涉及許多基因（包括癌基因和抑癌基因）的變化，是一個多步驟的復雜過程。目前已證實，自由基導致的氧化應激和損傷與腫瘤的發(fā)生有關，而Prdx最為顯著的生物學功能就是清除過氧化物。細胞內(nèi)的過氧化氫也許能作為一種新的信使，同時氧化應激可以誘導Prdx的表達，這意味著Prdx也許與ROS的生成相關，并可能是一個重要的與腫瘤發(fā)生相關的因子。研究發(fā)現(xiàn)，Prdx在腫瘤中的表達異常，有些Prdx甚至被認為是某些腫瘤的標志物[8]。

1.1 Prx-1在腫瘤中的異常表達

Prx-1在腫瘤中的表達情況研究最為廣泛。多個研究團隊在不同規(guī)模的標本中都發(fā)現(xiàn)Prx-1在肺癌中的表達也上調[9]，這些研究提示，Prx-1可能促進肺癌的進展。近年來Prx-1在膀胱癌、食管癌、胰腺癌、乳腺癌、間皮瘤和舌癌中的表達情況都得到證實，并發(fā)現(xiàn)這些腫瘤都高表達Prx-1，且Prx-1高表達與腫瘤局部復發(fā)和進展的臨床病理特征相關[10]。

1.2 其他Prx蛋白在腫瘤中的異常表達

除了Prx-1，Prdx其他家族成員在腫瘤中的表達情況也進行了相當多的研究。Prx-2在某些腫瘤中的表達發(fā)生上調，比如乳腺癌和肝癌[11]。然而有趣的是，另外兩項研究顯示，Prx-2在膀胱癌和惡性間皮瘤中表達下調[12]。對于Prx-3，在乳腺癌、肺癌、間皮瘤和肝癌中發(fā)現(xiàn)其表達上調[13]。Prx-4在乳腺癌中表達上調。但是另外的研究發(fā)現(xiàn)，MCF-7細胞在發(fā)生順鉑耐藥后，Prx-4的表達發(fā)生下調[14]。這可能是體內(nèi)和體外實驗模型存在差異導致的。Prx-5的高表達主要見于乳腺癌和惡性間皮瘤[15]。在其他腫瘤中，Prx-5的表達水平不高。最后，Prx-6在惡性間皮瘤、乳腺癌、食管癌和少突神經(jīng)膠質瘤中表達上調。此外，Prx-6的表達與乳腺癌細胞系的高轉移能力相關[16]。endprint

2 Prdx家族的抑癌功能

抗氧化劑誘導的腫瘤抑制功能通常是通過清除腫瘤內(nèi)對腫瘤起到促進作用的ROS。因此，保護腫瘤基因組穩(wěn)定性可以視為是Prdx蛋白腫瘤預防功能的重要特征。

2.1 Prdx-1的抑癌機制

Prx-1在乳腺癌中發(fā)揮抑癌功能已得到廣泛研究。Prx-1在乳腺癌中可能作為一個抑癌基因。Prx-1與c-Myc癌基因的Box Ⅱ相互作用，并能抑制其轉錄活性。Prx-1缺陷的小鼠由于容易發(fā)生溶血性貧血和多發(fā)性腫瘤，如淋巴瘤、肉瘤和癌，其生存時間也顯著縮短[17]。這些結果提示Prx-1的抑癌作用可能是通過影響c-Myc或PTNE信號通路的活性而實現(xiàn)。

2.2 Prdx家族的其他抑癌機制

Prdx蛋白另外一個重要的腫瘤預防機制是通過抑制細胞衰老，最近也發(fā)現(xiàn)抑制細胞生長能抑制腫瘤的進展[18]。Prx-2的下調能在體外促進小鼠胚胎纖維母細胞的細胞衰老，而其中的機制是通過上調了細胞周期負性調節(jié)因子，包括p16、p21和p53。此外，研究發(fā)現(xiàn)Prx-5在乳腺癌中可能發(fā)揮抑癌作用，因為Prx-5在乳腺癌組織中表達下調[19]。當然，這些結論在將來還需要更多的相關實驗進行驗證。

3 Prdx家族中各成員的促癌功能

相比Prdx家族的抑癌功能，更多的研究發(fā)現(xiàn)Prdx家族蛋白有促癌的作用，并涉及腫瘤發(fā)生和進展的方方面面，包括增殖、凋亡、侵襲、轉移等。

3.1 Prx-1在腫瘤中的促癌作用

Prx-1在諸多腫瘤中都發(fā)揮著促進作用，包括乳腺癌、口腔鱗狀上皮癌、膀胱癌、食管癌、肺癌、前列腺癌、肝癌、食管鱗狀上皮癌和胰腺癌。乳腺癌組織中Prx-1信使RNA表達上調，并與腫瘤進展相關。在肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)下調Prx-1的表達能顯著抑制肺癌的生長和自發(fā)性肺轉移的概率。此外在A549肺癌細胞移植瘤中，Prx-1能通過抑制FOXO1誘導的凋亡而導致多西他賽耐藥的產(chǎn)生。Prx-1也與前列腺癌相關，Prx-1能與雄激素受體相互作用，從而促進其激活。在肝癌中，Prx-1的免疫反應性與肝癌血管內(nèi)皮細胞生長因子表達和微血管密度相關；Prx-1的表達與肝癌的腫瘤大小、微血管浸潤、Edmondson分級、包膜形成、血清AFP水平和TNM分期顯著相關。在食管癌中，Prx-1能通過調節(jié)mTOR/p70S6K通路促進其發(fā)生和進展[20]?？傊?，這些結果充分顯示，Prx-1在腫瘤中發(fā)揮著促癌作用，這也意味著Prx-1在這些腫瘤中可能是潛在的治療靶點。

3.2 Prx-2在腫瘤中的促癌作用

Prx-2在直腸癌、前列腺癌、乳腺癌和宮頸癌中發(fā)揮著促癌作用。Prx-2能調節(jié)直腸癌氧化應激誘導的凋亡，并與直腸癌轉移和TNM分期相關，下調Prx-2后能抑制直腸癌細胞的生長、刺激凋亡、增加內(nèi)源性ROS的產(chǎn)生，從而導致Wnt信號通路相關蛋白的表達改變。在前列腺癌中，胞核和胞漿中的Prx-2蛋白能對雄激素受體活性產(chǎn)生不同影響，并與雄激素受體陽性的前列腺癌細胞的增殖有關。這些結果提示，Prx-2是前列腺癌發(fā)生和去勢治療耐受的前列腺癌中的關鍵因子。乳腺癌細胞放射和藥物治療能顯著誘導Prx-2的表達，許多治療耐受的乳腺癌中Prx-2表達上調。Prx-2能調節(jié)肺轉移細胞的氧化和代謝應激而特異性地控制這些細胞在肺部的定植克隆。在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展中，Prx-2的表達隨著病變的加重而表達升高[21]。這些研究數(shù)據(jù)提示，Prx-2與腫瘤的增殖和轉移相關，并涉及腫瘤的放療和藥物耐受，因此以Prx-2為靶點可能為腫瘤的治療提供新的策略。

3.3 Prx-3在腫瘤中的促癌作用

Prx-3有促進乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、肝癌和卵巢癌進展的作用。乳腺癌細胞中敲除Prx-3的表達能抑制細胞的增殖，誘導細胞周期停滯。在前列腺癌中，細胞系高表達Prx-3，并能導致前列腺癌細胞對氧化應激的耐受增加，凋亡受到抑制。宮頸癌中Prx-3表達升高，并且Prx-3的表達模式和細胞增殖標志物Ki67一致，提示Prx-3可能促進宮頸癌細胞的增殖。此外，下調Prx-3能使肝癌細胞Hep3B增殖減慢，凋亡增加，Caspase-3活性增強。在卵巢癌中，下調Prx-3能促進凋亡蛋白Bax、Caspase-3和Caspase-9的表達，并且敲除Prx-3能通過抑制NF-κB信號通路而激活順鉑介導的卵巢癌細胞凋亡[22]?？傊@些研究確定了Prx-3能清除腫瘤細胞中的ROS，并能抑制凋亡，從而為細胞的增殖提供良好的微環(huán)境。

3.4 Prx-4在腫瘤中的促癌作用

Prx-4在肺癌的進展和轉移中有著重要的作用。Srx能結合Prx-4且這種信號分子間的結合能在體外顯著維持肺癌的表型，并在體內(nèi)能促進轉移的形成。另外通過非黏附克隆形成實驗和細胞遷移與侵襲實驗發(fā)現(xiàn)Prx-4能促進肺癌的進展和轉移。Prx-4的異常表達與不同亞型的白血病相關，在急性髓細胞性白血病的Prx-4的基因組序列和表達水平改變較少見，而急性早幼粒細胞性白血病的腫瘤細胞Prx-4表達明顯減少。Prx-4在侵襲性腦部腫瘤中發(fā)揮著一定的作用，體外敲除Prx-4的表達能減慢膠質母細胞瘤細胞的生長并降低放療耐受，而分子水平上可以導致腫瘤細胞內(nèi)ROS含量升高、DNA損傷和凋亡增加，這意味著Prx-4在多形性膠質母細胞瘤中發(fā)揮著重要的促癌作用。另外，Prx-4在結直腸癌中的表達上調，并與結直腸癌的侵襲深度和淋巴結轉移相關。高表達Prx-4的結直腸癌患者的生存期明顯縮短[23]。綜上所述，Prx-4的促癌作用主要是通過Srx-Prx-4復合體而影響下游的AP-1/MMP9和MAPK信號通路，此外Prx-4還能清除細胞內(nèi)的ROS，從而為腫瘤細胞生長提供優(yōu)越條件[24]。

3.5 Prx-5在腫瘤中的促癌作用

Prx-5在特定的乳腺癌人群中發(fā)揮著抑癌的作用。但是其他一些研究的發(fā)現(xiàn)提示Prx-5可能還有促癌的功能。Prx-5在有Graves病的甲狀腺組織中的表達水平顯著高于多結節(jié)性甲狀腺腫，并且其表達水平直接與甲狀腺上皮細胞的功能狀態(tài)相關。總體上來說，目前對Prx-5在腫瘤中的功能研究還相當缺乏[25]。Prx-5能否影響腫瘤細胞ROS的水平，能否對腫瘤的生長、周期和凋亡產(chǎn)生影響，是否能影響腫瘤細胞的遷移、侵襲甚至轉移，在未來還亟需更加系統(tǒng)的研究進行闡釋。endprint

3.6 Prx-6在腫瘤中的促癌作用

目前Prx-6在腫瘤中研究主要是在肺癌、卵巢癌、肝癌和胃癌中。在尿烷誘導的肺癌模型中，Prx-6能通過JAK2/STAT3通路而促進腫瘤的發(fā)展。在卵巢癌中，過表達Prx-6能減弱順鉑誘導的凋亡；而下調Prx-6能促進肝癌細胞的死亡。Prx-6在轉移性胃癌細胞中表達明顯上調，與原發(fā)腫瘤細胞相比，這些高表達Prx-6的胃癌細胞能相對抵抗TRAIL的治療。過表達Prx-6能通過調節(jié)Upar、Est-1、MMP9、RhoC和TIMP-2的表達而促進乳腺癌的侵襲和轉移潛能[26]。因此，Prx-6在腫瘤的進展和耐藥中發(fā)揮著重要的調節(jié)作用，未來可能是一個有效治療腫瘤的靶點。

4 Prdx在腫瘤治療中的應用

由于Prdx在大多數(shù)腫瘤中呈高表達狀態(tài)，甚至被認為是某些腫瘤的新的標志物，因此基于Prdx的表達而研究新的抗癌治療策略具有十分重要的意義。目前已基本認識到基因治療和放射治療的聯(lián)合應用對大多數(shù)腫瘤都能產(chǎn)生明顯的效果。

4.1 Prx在基因治療的作用

基因治療主要是通過干擾腫瘤細胞中Prdx的表達，而Prdx表達的減少能增強腫瘤細胞的放療敏感性[27]?，F(xiàn)如今，RNA干擾和反義寡核苷酸技術已經(jīng)能夠有效敲除特定基因的表達，并已經(jīng)用于敲除腫瘤細胞中Prdx的表達。首先，反義寡核苷酸技術已經(jīng)用于沉默Prx-1的表達，體內(nèi)外實驗均證實干擾的腫瘤細胞Prx-1的表達明顯減少，生長速度甚至慢于正常的對照細胞。另外，采用腺病毒介導的干擾性小RNA下調Prx-1的表達能在體外增強放療誘導的細胞死亡，在體內(nèi)能促進移植瘤的放療效果。下調Prx-2被證實能促進頭頸鱗癌對放療的敏感性，還能促進胃癌對順鉑的敏感性。而上調Prx-2能增強乳腺癌細胞的放療耐受。其他Prdx成員，如Prx-4和6都發(fā)現(xiàn)可以作為腫瘤的治療靶點。這些研究提示抗Prdx治療在未來的腫瘤治療中可能有重要作用。

4.2 Prx在放射治療的作用

4.2.1 放療對Prx表達的影響 目前放射治療已經(jīng)運用到許多腫瘤中，它能影響腫瘤細胞的許多生理生化過程，包括DNA損傷和修復、凋亡、細胞周期進展、信號轉導和氧化應激反應等。許多研究都發(fā)現(xiàn)放療能誘導Prdx家族中許多蛋白的表達。放療能誘導Prx-2在UMSCC-11A細胞系中的表達。HT29結腸癌細胞和鼠C6膠質瘤細胞經(jīng)過放療后，Prx-1的mRNA和蛋白的表達都升高，并且與照射的劑量和時間相關。除了體外實驗以外，體內(nèi)實驗也發(fā)現(xiàn)小鼠腦部或睪丸經(jīng)過放射照射后Prx-1和Prx-2的表達上升，小鼠肝臟照射后Prx-6表達升高。放射治療后Prdx的表達上升，可能是腫瘤細胞為了處理細胞內(nèi)過多的ROS而發(fā)生的一種適應性反應。但是也有些研究發(fā)現(xiàn)相反的結果。如髓細胞性白血病細胞經(jīng)過放射治療后Prdx的基因表達并未發(fā)生變化。這可能是這些細胞本身就高表達Prdx蛋白，并對放療有耐受特性[27]。

4.2.2 Prx表達對放療敏感性的影響 Prdx的表達情況能決定腫瘤組織或細胞對放療的敏感性。由于基因背景的不同，Prdx在不同的細胞和組織中表達顯著不同，從而對放療的敏感性也不完全一致。比如，Prx-2在放療耐受的MCF+FIR3細胞中上調，但MCF+FIS4細胞并未發(fā)生這種現(xiàn)象，可能是后者對放療相對敏感的緣故。這兩個細胞系都來源于MCF-7細胞，但是可以根據(jù)它們Prx-2的表達情況不同可以區(qū)分它們對放療的敏感性。同樣的，來自于一個頭頸鱗癌患者的兩個細胞系表現(xiàn)為不同的放療敏感性，并與Prdx的表達狀態(tài)一致。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，Prx-4能保護這些腫瘤細胞免受放療的影響。體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)睪丸Leydig細胞和Sertoli細胞對放療相對敏感的原因是這些細胞內(nèi)Prdx系統(tǒng)的抗氧化作用，因為Prx-1和Prx-2主要在這兩種細胞中表達。相反，Prdx蛋白表達減少能增強放射治療的效應。比如下調Prx-5的功能導致SCLC細胞系對放療介導的凋亡更加敏感[28]。

因此，Prdx家族在腫瘤的治療中有著重要的作用，特別是在輔助放療方面，有其獨特的優(yōu)勢。隨著體內(nèi)基因干擾技術的不斷成熟，以Prdx家族蛋白為靶點，將為腫瘤治療打開一個新的領域。

5 結論

總之，Prdx家族能調節(jié)細胞內(nèi)的ROS水平，而同時ROS也能調節(jié)細胞Prdx的表達。目前對Prdx的功能和調節(jié)機制仍不足，進一步的研究對闡述這些問題具有十分重要的意義。Prdx家族雖然功能類似，但是在腫瘤中，不同的Prdx蛋白對腫瘤生物行為的影響也各不一樣，每種Prdx蛋白的具體功能仍值得研究。目前Prdx在放射治療中的作用已得到初步了解。如何針對適合的人群采用合適的放射治療方法將是接下來的一個挑戰(zhàn)。在精準醫(yī)學時代即將到來的時刻，進一步充分研究Prdx這一家族在腫瘤中的作用，將不僅對惡性腫瘤的治療帶來新的希望，而且對于一些涉及氧化應激的疾病，如心腦血管疾病、風濕性疾病等，也能產(chǎn)生積極的影響。

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（收稿日期：2017-05-19 本文編輯：李亞聰）endprint