SFRP5、TRPV1、NT-pro-BNP在2型糖尿病周圍神經(jīng)病變中的表達(dá)及相關(guān)性分析

羅代平，欒秀霞，程釗

（河南省濮陽市油田總醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗科，河南 濮陽 457001）

糖尿病周圍神經(jīng)病變是目前臨床中較為常見的糖尿病并發(fā)癥之一，且與患者心血管事件臨床風(fēng)險增加密切相關(guān)[1]。有研究指出，糖尿病患者若出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變則極易導(dǎo)致患者出現(xiàn)圍手術(shù)期心血管事件，給患者的臨床預(yù)后造成嚴(yán)重不良影響[2]。糖尿病周圍神經(jīng)病變指糖尿病慢性高血糖狀態(tài)可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)多種生理病理學(xué)改變，繼發(fā)引起患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損傷,并可能對患者的全身神經(jīng)系統(tǒng)造成不良影響,且患者臨床表現(xiàn)多樣[3]。糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病多無特異性且不易逆轉(zhuǎn),造成糖尿病足和危重病變等嚴(yán)重并發(fā)癥的危險因素，因此臨床中及時采取有效的治療和診斷具有十分重要的意義[4]。分泌型卷曲相關(guān)蛋白5（SFRP5）是近年來臨床中廣泛研究的抗炎脂肪因子,可有效通過調(diào)控炎癥反應(yīng)參與肥胖、糖尿病、心血管事件等代謝性疾病的發(fā)生和發(fā)展[5]。辣椒素受體（TRPV1）是體內(nèi)多種組織器官的陽離子通道蛋白，其激發(fā)后會導(dǎo)致感覺神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽等神經(jīng)肽[6]。血漿N末端前腦鈉肽（NT-pro-BNP）是由心肌細(xì)胞合成并釋放的評估心功能狀態(tài)的指標(biāo)，在多種疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中起到十分重要作用[7]。但SFRP5、TRPV1、NT-pro-BNP與2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系仍未見報道，因而本研究擬對我院收治的2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者作為研究對象，分析SFRP5、TRPV1、NT-pro-BNP在2型糖尿病周圍神經(jīng)病變中的表達(dá)及相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）符合2型糖尿病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）意識清醒，且精神正常可配合本研究；（3）臨床癥狀和體征符合《糖尿病周圍神經(jīng)病變的診治》[8]中的DPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)：雙下肢或者四肢存在周圍神經(jīng)病變癥狀，臨床癥狀表現(xiàn)為跟腱反應(yīng)減弱、膝腱反應(yīng)減弱，存在觸壓式灼燒感、疼痛感等，肌電圖顯示神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯減緩；（4）新功能和肝腎功能正常；（5）入組前一個月內(nèi)未使用神經(jīng)營養(yǎng)藥物治療；（6）對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）1型糖尿?。唬?）存糖尿病足或糖尿病血管并發(fā)癥；（3）妊娠期糖尿病；（4）存感染性疾病、缺氧性腦損傷、腦血管疾??；（5）其他因素誘發(fā)的神經(jīng)損傷；（6）臨床資料缺失或主動申請退出本研究。

1.3 一般資料 經(jīng)我院倫理委員會審議批準(zhǔn)，將我院2018年1月至2019年12月間收治的99例單純糖尿病患者作為糖尿病足，97例糖尿病周圍神經(jīng)病變作為神經(jīng)病變組研究對象，同期選擇100例健康者作為對照組，糖尿病組患者男53例、女46例，年齡（62.39±7.11）歲，體質(zhì)量指數(shù)（24.83±2.19）kg/m2，合并心血管疾病高血壓22例、冠心病9例、心律失常2例，TG（2.63±0.28）mmol/L，HDLC（1.51±0.84）mmol/L，LDL-C（2.49±0.47）mmol/L，神經(jīng)病變組患者男52例、女45例，年齡（62.54±7.34）歲，體質(zhì)量指數(shù)（24.91±2.23）kg/m2，合并心血管疾病高血壓21例、冠心病10例、心律失常3例，TG （2.71±0.33）mmol/L，HDL-C （1.52±0.77）mmol/L，LDL-C（2.51±0.49）mmol/L，對照組患者男28例、女23例，年齡（63.02±8.84）歲，體質(zhì)量指數(shù)（24.91±2.22）kg/m2，合并心血管疾病高血壓12例、冠心病4例、心律失常2例，TG（2.54±0.51）mmol/L，HDL-C（1.49±0.77）mmol/L，LDL-C（2.36±0.51）mmol/L，三組患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.4 方法 本組研究中所有受試者在入組后采集空腹靜脈血5 ml，使用真空分離膠促凝管離心收集血清，離心半徑9.6 cm，離心轉(zhuǎn)速3000轉(zhuǎn)/min，每次離心20 min，分離血清后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中SFRP5、TRPV1、NT-pro-BNP水平，所用試劑盒均購買自上海酶聯(lián)生物科技有限公司（貨號分別為ml160295，ml261905，ml193248），并嚴(yán)格遵照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0行統(tǒng)計學(xué)分析，利用百分率和均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示計數(shù)和計量資料，后利用卡方檢驗和LSD-t檢驗分析組間數(shù)據(jù)資料差異，采用方差檢驗分析多組間計量資料差異，采用Pearson相關(guān)性檢驗分析SFRP5、TRPV1、NT-pro-BNP與糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系，采用logistics回歸模型分析影響糖尿病周圍神經(jīng)病變的危險因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受試者血中各指標(biāo)檢測結(jié)果 本組研究結(jié)果顯示，糖尿病組、神經(jīng)病變組、對照組三組受試者血中SFRP5、TRPV1、NT-pro-BNP水平存明顯差異，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中神經(jīng)病變組患者血中SFRP5和TRPV1水平最低，NT-pro-BNP水平最高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 受試者血中各指標(biāo)檢測結(jié)果

2.2 SFRP5、TRPV1、NT-pro-BNP與糖尿病周圍神經(jīng)病變相關(guān)性 本組研究結(jié)果顯示，SFRP5、TRPV1與糖尿病周圍神經(jīng)病變呈明顯負(fù)相關(guān)，NT-pro-BNP與糖尿病周圍神經(jīng)病變呈明顯正相關(guān)，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 SFRP5、TRPV1、NT-pro-BNP與糖尿病周圍神經(jīng)病變相關(guān)性

2.3 影響糖尿病患者神經(jīng)病變的影響因素 本組研究結(jié)果顯示，患者血中高SFRP5和高TRPV1水平是糖尿病周圍神經(jīng)病變的獨立性保護(hù)因素，高NT-pro-BNP是影響糖尿病周圍神經(jīng)病變的獨立性威脅因素，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 影響糖尿病患者神經(jīng)病變的影響因素

3 討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病常見并發(fā)癥，目前臨床中針對糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷和評估仍存在一定爭議[9]。有學(xué)者指出，糖尿病患者會伴隨出現(xiàn)彌漫性神經(jīng)病變，并可能導(dǎo)致出現(xiàn)單神經(jīng)病變，其中50%左右患者則會伴隨出現(xiàn)多發(fā)性周圍神經(jīng)病變[10]。有統(tǒng)計學(xué)研究結(jié)果顯示，30%以上糖尿病周圍神經(jīng)病變患者存在明顯的感覺異常，伴隨出現(xiàn)針刺感、灼燒感、點擊感等，患者疾病感覺多自足趾發(fā)病后向近心端逐漸蔓延，患者多存在典型的手套樣或足襪樣感覺，且患者在深夜熟睡時臨床癥狀和感受更為強(qiáng)烈，對患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重不良影響[11]。一般情況下，糖尿病患者在出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變后會伴隨出現(xiàn)明顯的電生理異常，表現(xiàn)為感覺神經(jīng)傳導(dǎo)敏感度明顯高于運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度，可有效反映糖尿病周圍神經(jīng)病變患者病理改變趨勢，但電生理檢測在臨床應(yīng)用率有效，尋找其他有效鑒別、診斷和評估患者病情的指標(biāo)具有十分重要的意義。

SFRP5是近年來逐漸受到人們廣泛注意的新型抗炎脂肪因子，可有效通過機(jī)體內(nèi)的抗炎機(jī)制實現(xiàn)胰島素曾敏下過，并與2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)IL-6和hs-CRP水平與機(jī)體內(nèi)SFRP5水平呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系，且血中FINS和HOMA-IR是影響血中SFRP5水平的獨立性影響因素[13]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者體質(zhì)量指數(shù)、病程也是影響SFRP5水平的重要因素，由于糖尿病患者長期處于低炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)SFRP5等表達(dá)異常[14]?？诜苯匪乜捎行Ы档透闻K和脂肪組織的炎癥反應(yīng)，還可有效增強(qiáng)體內(nèi)的脂肪氧化活性，顯著抑制肥胖和葡萄糖耐受不良的發(fā)展，有效降低體內(nèi)的胰島素抵抗水平。此外，辣椒素還可有效抑制鈣離子內(nèi)流，顯著抑制脂肪產(chǎn)生，且當(dāng)翹楚小鼠體內(nèi)TRPV1基因后，辣椒素并無法起到抑制肥胖的效果，結(jié)果表明在辣椒素發(fā)揮生物學(xué)活性過程中TRPV1起到十分重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，采用TRPV1激動劑干預(yù)后可有效增加能量消耗，抑制食欲，降低體內(nèi)脂肪堆積，且TRPV1還可調(diào)節(jié)體內(nèi)脂肪生成，在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展過程中扮演重要角色[15]。近年來大量研究結(jié)果顯示，NT-pro-BNP可有效通過調(diào)控和抑制炎癥反應(yīng)實現(xiàn)對內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的功能進(jìn)行調(diào)控，影響細(xì)胞的遷移和增值，并參與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展[16]。在T2DM合并腎功能異常、動脈粥樣硬化、視網(wǎng)膜病變等多種疾病患者體內(nèi)NT-pro-BNP均可作為穩(wěn)定的生物標(biāo)志物，具有較高的應(yīng)用價值。

本組研究結(jié)果顯示，糖尿病組、神經(jīng)病變組、對照組三組受試者血中SFRP5、TRPV1、NT-pro-BNP水平存明顯差異，其中神經(jīng)病變組患者血中SFRP5和TRPV1水平最低，NT-pro-BNP水平最高，結(jié)果提示隨著糖尿病患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變后患者體內(nèi)可見明顯的SFRP5、TRPV1和NTpro-BNP水平異常。相關(guān)性檢驗和多因素回歸分析結(jié)果顯示，SFRP5、TRPV1與糖尿病周圍神經(jīng)病變呈明顯負(fù)相關(guān)，NT-pro-BNP與糖尿病周圍神經(jīng)病變呈明顯正相關(guān)，患者血中高SFRP5和高TRPV1水平是糖尿病周圍神經(jīng)病變的獨立性保護(hù)因素，高NT-pro-BNP是影響糖尿病周圍神經(jīng)病變的獨立性威脅因素。分析認(rèn)為，SFRP5、TRPV1和NTpro-BNP會參與糖尿病患者體內(nèi)多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，有效調(diào)控血管和神經(jīng)功能，且SFRP5、TRPV1水平降低及NT-pro-BNP水平升高還可通過調(diào)控炎癥反應(yīng)刺激微血管基膜增厚和血管內(nèi)皮因子釋放，導(dǎo)致患者周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)和神經(jīng)元受損，降低神經(jīng)組織周圍神經(jīng)傳導(dǎo)，并可能發(fā)展成為神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，導(dǎo)致患者病情加重。

綜上所述，糖尿病周圍神經(jīng)病變患者血中SFRP5和TRPV1處于低表達(dá)狀態(tài)，NT-pro-BNP處于高表達(dá)狀態(tài)，且高SFRP5、高TRPV1水平是糖尿病周圍神經(jīng)病變的保護(hù)因素，而高NT-pro-BNP是糖尿病周圍神經(jīng)病變危險因素。