DCE-MRI在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)前分級(jí)中的應(yīng)用

趙娓娓， 任靜， 印弘， 宦怡

·國(guó)家自然科學(xué)基金專(zhuān)欄·

DCE-MRI在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)前分級(jí)中的應(yīng)用

趙娓娓， 任靜， 印弘， 宦怡

目的初步探討動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(DCE-MRI)在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(pNETs)術(shù)前分級(jí)中的應(yīng)用價(jià)值。方法搜集2014年5月～2016年4月經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的pNETs患者20例(25個(gè)病灶)，其中G1期病灶14個(gè)，G2期10個(gè)，G3期1個(gè)，將G1期病灶歸為G1 pNETs組，G2期病灶歸為G2 pNETs組，由于G3期病灶僅1例暫未做入組分析。所有患者禁食禁水4 h后行DCE-MRI掃描。數(shù)據(jù)被傳輸?shù)絉esearch-DCEMRI Tool診斷分析工作站，測(cè)定各定量灌注參數(shù)-轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(Ktrans)、速率常數(shù)(Kep)、細(xì)胞外血管外間隙百分比(Ve)及血漿容量百分比(Vp)。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析不同級(jí)別pNETs定量灌注參數(shù)的差異，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制定量參數(shù)的受試者工作特征曲線(ROC曲線)，計(jì)算其在pNETs分級(jí)中的診斷效能。結(jié)果不同分級(jí)pNETs的Ktrans值和Kep值分別比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014和P=0.025)；不同分級(jí)pNETs的Ve值和Vp值分別比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.786和P=0.522)。Ktrans、Kep值的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.782和0.771，Ktrans取界值為0.714時(shí)其敏感度、特異度分別為70.00%、85.71%，Kep取界值為1.721時(shí)其敏感度、特異度分別為60.00%、92.86%。結(jié)論DCE-MRI的Ktrans、Kep值可初步用于定量、無(wú)創(chuàng)評(píng)估pNETs分級(jí)，尤其Ktrans值在分級(jí)診斷中效能較高。

胰腺； 神經(jīng)內(nèi)分泌瘤； 磁共振成像； 腫瘤分級(jí)

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNETs)是一類(lèi)起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，發(fā)病率逐年升高，達(dá)1.0～10萬(wàn)分之3.0[1，2]。2006年及2010年，歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)(ENETS)和世界衛(wèi)生組織(WHO)根據(jù)核分裂像計(jì)數(shù)和Ki-67指數(shù)將pNETs分為G1、G2、G3[3，4]，以預(yù)測(cè)腫瘤的“惡性程度”。臨床上良性pNETs可經(jīng)腹腔鏡手術(shù)，有惡性可能者應(yīng)選擇開(kāi)放性手術(shù)，并建議淋巴結(jié)清掃[5]。所以術(shù)前準(zhǔn)確分期分級(jí)尤為重要。傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查方法不足以滿足該需求，而穿刺活檢對(duì)于位置較深的胰腺有一定難度且具有創(chuàng)傷性。近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)可通過(guò)所獲得的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)創(chuàng)、定量評(píng)價(jià)組織的血流灌注情況，有望鑒別腫瘤的良、惡性及臨床分期、分級(jí)[6-10]。本研究旨在通過(guò)比較不同級(jí)別pNETs定量灌注參數(shù)的差異，初步探討DCE-MRI定量參數(shù)在pNETs術(shù)前分級(jí)中的價(jià)值。

材料與方法

1.受試者

該研究得到了倫理委員會(huì)的同意，簽訂了知情同意書(shū)。從2014年5月-2016年4月搜集pNETs患者20例，均經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)。其中男9例，女11例，年齡范圍24～68歲，平均年齡49.1歲。其中18例患者為單發(fā)病灶，2例患者為多發(fā)病灶，病灶數(shù)共25個(gè)，最大徑范圍為0.8～5.4 cm。其中胰頭病灶12個(gè)，胰頸4個(gè)，胰體5個(gè)，胰尾4個(gè)；G1期病灶14個(gè)，G2期10個(gè)，G3期1個(gè)。將G1期病灶歸為G1 pNETs組，G2期病灶歸為G2 pNETs組，由于G3期病灶僅1例暫未做入組分析。所有患者于DCE-MRI檢查前未行任何治療，不合并影響胰腺的其他疾患?；颊邟呙枨敖? h，掃描前10 min肌注山莨菪堿10 mg(654-2，杭州民生藥業(yè)有限公司，中國(guó))。

2.MRI掃描設(shè)備及參數(shù)

胰腺M(fèi)RI掃描采用本院全身3.0T MR掃描儀(Discovery MR750，GE，美國(guó))，八通道相控陣體部線圈。首先行3D梯度回波序列的T1掃描，用可變的反轉(zhuǎn)角方法計(jì)算T1mapping，參數(shù)如下：TR 3.2 ms,TE 1.5 ms，翻轉(zhuǎn)角3°、6°、9°、12°，層數(shù)60，層厚4 mm，矩陣260×160，視野360 mm×360 mm。然后，用3D快速梯度回波序列行DCE-MRI掃描，參數(shù)如下：TR 3.2 ms，TE 1.5 ms，翻轉(zhuǎn)角12°，視野360 ×360 mm，矩陣260×160，層厚4 mm，層數(shù)60，帶寬83.33 Hz/pixel，掃描時(shí)間8 s/期，共掃描40期，總用時(shí)320 s。掃描3期后以濃度0.1 mmol/kg、流率2 mL/s團(tuán)注對(duì)比劑Gd-DTPA-BMA(歐乃影，GE藥業(yè)，中國(guó))，之后立即用20 mL生理鹽水沖管。

3.數(shù)據(jù)分析

將DCE-MRI圖像傳輸?shù)焦ぷ髡荆捎肦esearch-DCEMRI Tool(Omni Kinetics，Version 2.00，GE藥業(yè)，中國(guó)上海)軟件分5步完成數(shù)據(jù)分析：①配準(zhǔn)圖像，以減少運(yùn)動(dòng)呼吸偽影；②將反轉(zhuǎn)角圖像載入，然后將配準(zhǔn)的圖像載入；③在腹主動(dòng)脈上畫(huà)取感興趣區(qū)(regions of interest，ROI)并計(jì)算動(dòng)脈輸入函數(shù)(arterial input function，AIF)；④在相應(yīng)病灶區(qū)域多層面多點(diǎn)手動(dòng)畫(huà)取ROI，將所得的數(shù)值求平均值作為各參數(shù)的最終結(jié)果，根據(jù)腫瘤的形態(tài)不同，ROI為圓形、橢圓形或不規(guī)則形，畫(huà)取ROI時(shí)避開(kāi)血管、壞死囊變區(qū)，避免緊貼病灶或胰腺組織邊緣；⑤選擇Extended Tofts Linear模型計(jì)算定量參數(shù)(轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)-Ktrans，流率常數(shù)-Kep，細(xì)胞外血管外間隙百分比-Ve，血漿容量百分比-Vp)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

用SPSS 19.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)評(píng)估不同級(jí)別pNETs灌注的差異。結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用MedCalc (v12.3.0.0英文版)軟件繪制定量參數(shù)值的受試者工作特征(receiver operator characteristics，ROC)曲線，計(jì)算其在pNETs分級(jí)中的診斷效能。

結(jié) 果

1.不同病理分級(jí)pNETs的DCE-MRI圖像特征

G1和G2期pNETs均表現(xiàn)為富血供、高滲透性占位，G2期pNETs較G1期病灶異質(zhì)性更高(圖1、2)。

2.不同病理分級(jí)pNETs的DCE-MRI定量參數(shù)比較

G1和G2期pNETs組間比較發(fā)現(xiàn)，Ktrans、Kep差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Ve、Vp差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 G1和G2期pNETs的DCE-MRI定量參數(shù)比較

3.DCE-MRI定量參數(shù)在pNETs分級(jí)中的診斷效能

采用ROC曲線評(píng)價(jià)Ktrans和Kep在pNETs分級(jí)的診斷效能，曲線下面積(area under the curce，AUC)分別為0.782和0.771(圖3)。當(dāng)Ktrans取閾值為0.714時(shí)，約登指數(shù)最大(0.4935)，此時(shí)敏感度為70.00%、特異度為85.71%。當(dāng)Kep取閾值為1.721時(shí)，約登指數(shù)最大(0.5286)，此時(shí)敏感度為60.00%、特異度為92.86%。

討 論

pNETs是源于胰腺多能神經(jīng)內(nèi)分泌干細(xì)胞的一類(lèi)腫瘤，過(guò)去認(rèn)為是罕見(jiàn)病的pNETs發(fā)病率逐年升高，已達(dá)10萬(wàn)分之1.0～3.0，成為一類(lèi)嚴(yán)重影響人類(lèi)健康的疾病[1,2,11]。pNETs惡性程度相對(duì)較低，腫瘤生長(zhǎng)緩慢，手術(shù)切除是目前公認(rèn)的最有效的治療方法[12，13]。然而不同惡性程度腫瘤手術(shù)方式不同，良性者僅需單純腫瘤摘除術(shù)[14]，惡性潛能及惡性者需節(jié)段胰腺切除術(shù)，甚至部分聯(lián)合臟器切除術(shù)，并建議淋巴結(jié)清掃[5，15]。為此術(shù)前準(zhǔn)確分期分級(jí)是制定精準(zhǔn)處理方案的前提。隨著影像技術(shù)的進(jìn)步及診斷水平的提高，常規(guī)影像(如超聲內(nèi)鏡、CT、MRI等形態(tài)學(xué)成像模式)

圖1 女，68歲，G1期pNETs。a) 增強(qiáng)圖像示胰尾部明顯強(qiáng)化結(jié)節(jié)(箭)； b) Ktrans圖(Ktrans=0.599)示胰尾部強(qiáng)化結(jié)節(jié)呈高滲透性(箭)； c) Kep圖(Kep=1.441)示胰尾部強(qiáng)化結(jié)節(jié)呈高滲透性(箭)； d) Ve圖(Ve=0.416)示胰尾部異常結(jié)節(jié)細(xì)胞外血管外間隙百分比呈中等程度(箭)； e) Vp圖(Vp=0.463)示胰尾部病灶血管豐富(箭)。

圖2 女，54歲，G2期pNETs。a) 增強(qiáng)圖像示胰頭部?jī)蓚€(gè)明顯強(qiáng)化包塊(箭)； b) Ktrans圖(Ktrans=0.722，0.734)示胰頭部強(qiáng)化包塊呈高滲透性(箭)；c) Kep圖(Kep=1.783，1.771)示胰頭部強(qiáng)化包塊呈高滲透性(箭)； d) Ve圖(Ve=0.406，0.413)示胰頭部異常包塊細(xì)胞外血管外間隙百分比呈中等程度(箭)；e) Vp圖(Vp=0.438，0.453)示胰頭部病灶血管豐富。

圖3 Ktrans和Kep對(duì)pNETs分級(jí)診斷效能的ROC曲線。

診斷pNETs的敏感度、特異度逐年提高，然在分級(jí)診斷方面仍處于探索階段。因此，探尋可用來(lái)評(píng)價(jià)pNETs病理分級(jí)的無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)進(jìn)行的影像學(xué)方法，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值和優(yōu)勢(shì)。

近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的DCE-MRI是一種根據(jù)病變中異常的血管來(lái)評(píng)估病變組織生理特性的功能磁共振成像技術(shù)，通過(guò)一定的藥代動(dòng)力學(xué)模型可獲得一系列定量、半定量參數(shù)，來(lái)評(píng)估腫瘤組織血管密度、完整性、滲透性以及相關(guān)的生理學(xué)信息，不僅可提供病變形態(tài)學(xué)的信息，還可以反映出病變微循環(huán)等功能方面的改變[16，17]。其在腫瘤病理分級(jí)中的應(yīng)用日益受到關(guān)注，已被用于腦膠質(zhì)瘤、乳腺癌、宮頸癌、前列腺癌等腫瘤的研究[7-10]，但在pNETs分級(jí)中的應(yīng)用鮮見(jiàn)報(bào)道。根據(jù)核分裂像計(jì)數(shù)和Ki-67指數(shù)的高低可將pNETs分為G1、G2和G3 3級(jí)[3，4]，不同分級(jí)的腫瘤具有不同的生物學(xué)特性，且對(duì)比劑在不同病理組織中的藥代動(dòng)力學(xué)亦不同，故DCE-MRI有望反映不同組織分級(jí)pNETs的本質(zhì)差異。為此，本研究旨在應(yīng)用DCE-MRI功能成像技術(shù)評(píng)價(jià)不同病理分級(jí)pNETs定量灌注參數(shù)的差異，并探討該定量灌注參數(shù)在pNETs術(shù)前分級(jí)中的診斷效能。

腫瘤對(duì)小分子對(duì)比劑(Gd-DTPA)的吸收和滯留主要取決于血流量、血管壁通透性和血管外細(xì)胞外間隙的大小[18]。Ktrans代表對(duì)比劑從血管內(nèi)擴(kuò)散到血管外細(xì)胞外間隙(Extravascular extracellular space，EES)的速率，Kep代表對(duì)比劑從EES回流到血管內(nèi)的速率，這兩者都與毛細(xì)血管通透性有關(guān)，而Ktrans還受組織內(nèi)血流灌注量和毛細(xì)血管表面積的影響。本研究發(fā)現(xiàn)，G2期pNETs的Ktrans值高于G1期病灶，同時(shí)G2期pNETs的Kep值也高于G1期pNETs，提示隨著pNETs級(jí)別增加，其微循環(huán)灌注更豐富、新生腫瘤血管更多、滲透性更強(qiáng)。這一結(jié)果與其它腫瘤研究結(jié)果一致。朱海濱等[9]研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌的Ktrans與其Gleason評(píng)分呈正相關(guān)，即前列腺癌分化越差則其Ktrans值越大。Koo等[8]發(fā)現(xiàn)與低級(jí)別乳腺癌相比，高級(jí)別乳腺癌的Ktrans和Kep值均較高。孫勝杰等[7]發(fā)現(xiàn)隨著膠質(zhì)瘤的級(jí)別增高，其Ktrans值相應(yīng)增加導(dǎo)致Ktrans和Kep值隨腫瘤惡性程度增高而增加的原因可能是腫瘤細(xì)胞增殖越旺盛，其誘導(dǎo)微血管生成的能力越強(qiáng)，新生血管的異型性也越大，導(dǎo)致其微循環(huán)灌注及滲透水平均增高。另一方面微循環(huán)灌注及滲透水平增高又為腫瘤迅速生長(zhǎng)提供了更多的物質(zhì)營(yíng)養(yǎng)，反過(guò)來(lái)又促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步增殖活躍，形成惡性循環(huán)。

Ve代表EES容積百分比，約等于Ktrans和Kep的比值。以往研究表明隨腫瘤惡性程度增高，Ve值可增加[6]或降低[7]。本研究發(fā)現(xiàn)中-高級(jí)別pNETs的Ve值略低于低級(jí)別pNETs，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與不同腫瘤的組織結(jié)構(gòu)、病理特征不同有關(guān)。Vp代表血漿容積百分比。本研究發(fā)現(xiàn)中-高級(jí)別pNETs的Vp值略高于低級(jí)別pNETs，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)合不同級(jí)別pNETs的Ktrans值的差異，進(jìn)一步表明隨著pNETs核分裂像增加和Ki-67增殖指數(shù)的升高，其腫瘤局部新生血管的異型性也越大，血管滲透性越高。

本研究中Ktrans在pNETs分級(jí)診斷中的ROC曲線下面積為0.782，且取界值0.714時(shí)其敏感度、特異度分別為 70.00%、85.71%，提示其相較其他3個(gè)參數(shù)在pNETs分級(jí)診斷中效能最高。

本研究也有一些不足之處。首先，由于pNETs發(fā)病率相對(duì)較低，該研究的病例數(shù)相對(duì)較少，特別是 G3期僅1例患者，故未對(duì)G3期患者行入組分析，隨著病例的進(jìn)一步搜集，我們將細(xì)分為G1、G2、G3組進(jìn)一步分析。另外，在不同體系和不同掃描方案下，DCE-MRI結(jié)果的穩(wěn)定可重復(fù)性也受到一定限制，相信隨著DCE-MRI軟硬件平臺(tái)的提高會(huì)克服這一難點(diǎn)，屆時(shí)DCE-MRI將有望成為疾病診斷、鑒別診斷和療效監(jiān)測(cè)更有價(jià)值的研究工具。

總之，DCE-MRI定量灌注參數(shù)在鑒別pNETs分級(jí)方面有一定的價(jià)值，可輔助臨床更精準(zhǔn)治療方案的制定。

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Valueofdynamiccontrast-enhancedMRI(DCE-MRI)inthegradingofpancreaticneuroendocrinetumors

ZHAO Wei-wei，REN Jing，YIN Hong，et al.

Department of Radiology，Xijing Hospital Air Force Military Medical University，Xi'an 710032，China

Objective:To explore the value of dynamic contrast-enhanced MRI (DCE-MRI) in the grading of pancreatic neuroendocrine tumors (pNETs) before operation.Methods20 pNETs patients (25 lesions) confirmed by pathology were recruited for the study from May 2014 to April 2015.From all of them,14 lesions were evaluated as G1 (grade 1)，10 lesions as G2 and 1 lesion as G3.They were divided into two groups:G1 pNETs group and G2 pNETs group.All patients underwent pancreas DCE-MRI examination.Images were transmitted to research-DCE-MRI tool workstation to calculate the quantitative parameters (Ktrans，Kep，Veand Vp).Independent samplettest was used to evaluate the differences of pancreatic quantitative parameters between different groups.P<0.05 indicated the difference was statistically significant.The receiver operating characteristic curve was also performed for evaluating the diagnostic efficacy of parameters in pNETs grading.ResultsThere were significant difference in Ktransand Kepbetween G1 and G2 pNETs group (P=0.014 andP=0.025).There was no significant difference in Veand Vpbetween different groups (P=0.786 andP=0.522).When the Ktransvalue was 0.714，the AUC was the largest (0.782) in pNETs grading,and meanwhile the sensitivity and specificity were 70.00%，85.71% respectively.When the Kepvalue was 1.721，the AUC was the largest (0.771),and meanwhile the sensitivity and specificity were 60.00%,92.86% respectively.ConclusionKtrans，Kepof DCE-MRI can be applied to assess pNETs grading quantitatively and noninvasively.In particular,the diagnostic efficacy of Ktransvalue is higher.

Pancreas； Neuroendocrine tumors; Magnetic resonance imaging; Neoplasm grading

R322.491; R730.264; R445.2

A

1000-0313(2017)10-1003-05

2016-12-13

2017-04-20)

710032 西安，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院放射科

趙娓娓(1984-)，女，河南洛陽(yáng)人，博士，主治醫(yī)師，主要從事腹部磁共振成像及診斷工作。

宦怡，E-mail：huanyi3000@163.com

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81220108011)

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.10.002