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    TACE聯(lián)合RFA與單純RFA治療肝細(xì)胞癌療效與安全性比較的Meta分析

    2017-10-23 10:16:12呂天石關(guān)海濤佟小強(qiáng)
    關(guān)鍵詞:異質(zhì)性肝癌文獻(xiàn)

    尹 建,呂天石,關(guān)海濤,宋 莉,王 健,佟小強(qiáng)

    (北京大學(xué)第一醫(yī)院介入血管外科,北京 100034)

    TACE聯(lián)合RFA與單純RFA治療肝細(xì)胞癌療效與安全性比較的Meta分析

    尹 建,呂天石,關(guān)海濤,宋 莉,王 健,佟小強(qiáng)*

    (北京大學(xué)第一醫(yī)院介入血管外科,北京 100034)

    目的采用Meta分析評(píng)價(jià)TACE聯(lián)合射頻消融(RFA)與單純RFA治療肝細(xì)胞癌(HCC)的療效及安全性。方法檢索2000年1月—2016年11月關(guān)于TACE聯(lián)合RFA與單純RFA治療HCC的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)的中英文文獻(xiàn),提取納入研究的信息并行Meta分析。結(jié)果共12篇文獻(xiàn)入選本研究。Meta分析結(jié)果顯示,TACE聯(lián)合RFA組1年、3年總體生存率及1年、3年無(wú)瘤生存率均優(yōu)于單純RFA治療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05);兩組間5年總體生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.07)。對(duì)于腫瘤最大徑<3 cm的HCC,TACE聯(lián)合RFA組與單純RFA組1年、3年總體生存率及1年、3年無(wú)瘤生存率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。兩組間嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.82)。結(jié)論TACE聯(lián)合RFA治療HCC的近、中期療效優(yōu)于單純RFA治療,遠(yuǎn)期療效無(wú)明顯差異。

    肝腫瘤;導(dǎo)管消融;經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞;Meta分析

    原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)于惡性腫瘤病死率中居第3位[1-2]。多數(shù)患者確診時(shí)已屬中晚期,僅約30%的患者適合根治性手術(shù)治療[3]。射頻消融治療(radiofrequency ablation, RFA)及TACE已成為中晚期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法,但2種方法均有局限性。近年來(lái),有研究[4-5]報(bào)道將兩者聯(lián)合運(yùn)用于肝癌治療可使患者受益更大,但也有研究[6-7]發(fā)現(xiàn)單純RFA治療與TACE聯(lián)合RFA治療HCC患者的遠(yuǎn)期生存率并無(wú)顯著差異。既往有學(xué)者對(duì)此爭(zhēng)論并已進(jìn)行Meta分析[8-9],但由于納入文獻(xiàn)數(shù)量相對(duì)較少或部分納入文獻(xiàn)[10]已被撤稿等原因,致其結(jié)論可信度受到影響。因此,本研究檢索了國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,對(duì)TACE聯(lián)合RFA與單純RFA治療HCC患者的療效與安全性進(jìn)行Meta分析,旨在獲得更可靠的結(jié)論。

    1 資料與方法

    1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)為萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、EMBASE、Pubmed、Cochrane library,文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2000年1月—2016年11月。中文檢索詞為“肝癌”、“介入治療”、“化療栓塞”、“ 射頻消融”、“ 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”;英文檢索詞為“TACE”、“RFA”、“ablation”、“randomized controlled trials”。

    1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①隨機(jī)對(duì)照研究;②HCC患者年齡>18歲;③試驗(yàn)組及對(duì)照組包含“TACE+RFA組”及“單純RFA組”;④研究結(jié)果中至少包含1年及以上“總體生存率(overall survival rates, OS)”或“無(wú)瘤生存率(recurrence-free survival rates, RS)”。

    1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①總樣本量小于30;②入組患者有肝功能衰竭、嚴(yán)重凝血功能障礙、心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥;③入組患者無(wú)明確HCC的臨床或病理診斷;④入組患者含門靜脈癌栓、大量腹腔積液及肝外轉(zhuǎn)移;⑤失訪數(shù)超過(guò)研究總樣本數(shù)的10%。

    1.4 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane使用手冊(cè)中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表[11]對(duì)入選文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。由3名研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取,并交叉核對(duì),有分歧時(shí)通過(guò)討論解決或請(qǐng)第4名研究者仲裁。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Review Manager 5.0軟件進(jìn)行Meta分析,先做各試驗(yàn)結(jié)果異質(zhì)性χ2檢驗(yàn),若檢驗(yàn)結(jié)果I2<50%,P>0.1,提示納入研究的各試驗(yàn)同質(zhì)性較好,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若I2>50%,P<0.1,提示納入研究的各試驗(yàn)異質(zhì)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。P<0.05為差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及基本特征 初步檢索獲得文獻(xiàn)542篇,最終12篇[12-23]文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn),其中2篇文獻(xiàn)為同一項(xiàng)研究(共11項(xiàng)研究)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。最終納入12篇文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

    圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

    2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 12篇[12-23]文獻(xiàn)根據(jù)Cochrane使用手冊(cè)中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表[11]進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),結(jié)果顯示所入選研究不存在較大偏倚風(fēng)險(xiǎn)(圖2)。

    圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

    2.3 Meta分析結(jié)果

    2.3.1 OS 11項(xiàng)納入研究中有10項(xiàng)研究(905例患者)報(bào)道了TACE聯(lián)合RFA與單獨(dú)RFA相比較的肝癌患者1、3、5年OS數(shù)據(jù)。1項(xiàng)研究[16]報(bào)道了2年OS及RS數(shù)據(jù),故未入統(tǒng)計(jì)。其中有9項(xiàng)研究(829例患者)報(bào)道了1年OS數(shù)據(jù),8項(xiàng)研究(793例患者)報(bào)道了3年OS數(shù)據(jù),3項(xiàng)研究(270例患者)報(bào)道了5年OS數(shù)據(jù)(表2)。TACE聯(lián)合RFA組的1、3、5年OS分別為80.29%(338/421)、71.28%(283/397)、54.81%(74/135);單純RFA組1、3、5年OS分別為80.29%(348/408)、57.58%(228/396)、43.70%(59/135)。根據(jù)1、2、3、5年OS異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果,I2=0,P均>0.1,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示TACE聯(lián)合RFA組的1年OS優(yōu)于單獨(dú)RFA組,OR=2.31,95%可信區(qū)間(confidence interval, CI)為(1.44,3.68),P=0.0005;3年OS亦優(yōu)于單獨(dú)RFA組,OR=1.90,95% CI為(1.40,2.57),P<0.0001;但2組5年OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,OR=1.57,95% CI為(0.97,2.56),P=0.07(表2、圖3)。

    表1 12篇納入文獻(xiàn)的基本特征

    注:—:未提及;*:中位年齡

    表2 納入文獻(xiàn)報(bào)道OS及RS結(jié)果

    注:—:未提及;納入的12篇文獻(xiàn)中1篇(第一作者:王永中[16])未報(bào)道患者1、3、5年OS及RS數(shù)據(jù)(僅報(bào)道2年OS及RS數(shù)據(jù)),未入統(tǒng)計(jì)

    圖3 TACE聯(lián)合RFA與單純RFA治療患者OS的Meta分析 A.1年OS結(jié)果; B.3年OS結(jié)果; C.5年OS結(jié)果 (First author/Published time:第一作者/發(fā)表時(shí)間; Experimental:實(shí)驗(yàn)組,即TACE+RFA組;Control:對(duì)照組,即RFA組; Odds Ratio:比值比; Events:存活數(shù); Total:總數(shù); Weight:權(quán)重; M-H:M-H法; Fixed:固定效應(yīng)模型; 95%CI:95%可信區(qū)間; Heterogeneity:異質(zhì)性檢驗(yàn))

    圖4 TACE聯(lián)合RFA與單純RFA治療患者RS的Meta分析 A.1年RS結(jié)果; B.3年RS結(jié)果 (First author/Published time:第一作者/發(fā)表時(shí)間; Experimental:實(shí)驗(yàn)組,即TACE+RFA組;Control:對(duì)照組,即RFA組; Odds Ratio:比值比; Events:存活數(shù); Total:總數(shù); Weight:權(quán)重; M-H:M-H法; Fixed:固定效應(yīng)模型; 95%CI:95%可信區(qū)間; Heterogeneity:異質(zhì)性檢驗(yàn))

    2.3.2 RS 11項(xiàng)研究中有7項(xiàng)研究(767例患者)報(bào)道了RS數(shù)據(jù)。其中7項(xiàng)研究(767例患者)均報(bào)道了1年RS數(shù)據(jù),6項(xiàng)研究(712例患者)報(bào)道了3年RS數(shù)據(jù),僅有2項(xiàng)研究報(bào)道了5年RS數(shù)據(jù)(因研究數(shù)過(guò)少,未做Meta分析;見(jiàn)表2。TACE聯(lián)合RFA組1年及3年RS分別為78.50%(303/386)及54.06%(193/357),單純RFA組1年及3年RS分別為68.24%(260/381)及40.28%(143/355)。根據(jù)1年、3年RS的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果,I2=0,P均>0.1,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示TACE聯(lián)合RFA組1年RS優(yōu)于單純RFA組,OR=1.71,95%CI為(1.23,2.37),P=0.001;3年RS亦優(yōu)于單純RFA組,OR=1.80,95% CI為(1.32,2.44),P=0.0002(表2、圖4)。

    2.3.3 嚴(yán)重并發(fā)癥 11項(xiàng)研究中共有9項(xiàng)研究(869例患者)報(bào)道了嚴(yán)重并發(fā)癥情況,17例患者于術(shù)后發(fā)生了嚴(yán)重并發(fā)癥,包括肝節(jié)段性壞死、膽道梗阻、消化道出血、中或大量腹腔積液、腹腔感染、小腸梗阻、持續(xù)性黃疸及肝功能衰竭。TACE聯(lián)合RFA組及單純RFA組嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率分別為2.07%(9/435)及1.84%(8/434),根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果,I2=0,P均>0.1,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示2組嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,OR=1.12,95% CI(0.42,2.59),P=0.82(圖5)。

    圖5 TACE聯(lián)合RFA與單純RFA治療患者嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率Meta分析結(jié)果 (First author/Published time:第一作者/發(fā)表時(shí)間; Experimental:實(shí)驗(yàn)組,即TACE+RFA組;Control:對(duì)照組,即RFA組; Odds Ratio:比值比; Events:存活數(shù); Total:總數(shù); Weight:權(quán)重; M-H:M-H法; Fixed:固定效應(yīng)模型; 95%CI:95%可信區(qū)間; Heterogeneity:異質(zhì)性檢驗(yàn))

    圖6 腫瘤最大徑<3 cm時(shí)的OS及RS的Meta分析結(jié)果 A.1年OS結(jié)果; B.3年OS結(jié)果; C.1年RS結(jié)果; D.3年RS結(jié)果 (First author/Published time:第一作者/發(fā)表時(shí)間; Experimental:實(shí)驗(yàn)組,即TACE+RFA組;Control:對(duì)照組,即RFA組; Odds Ratio:比值比; Events:存活數(shù); Total:總數(shù); Weight:權(quán)重; M-H:M-H法; Fixed:固定效應(yīng)模型; 95%CI:95%可信區(qū)間; Heterogeneity:異質(zhì)性檢驗(yàn))

    2.3.4 腫瘤最大徑<3 cm時(shí)的OS與RS比較 11項(xiàng)研究中有3項(xiàng)研究(267例患者)報(bào)道腫瘤最大徑<3 cm患者的1年、3年的OS及RS數(shù)據(jù)。TACE聯(lián)合RFA組1年、3年OS分別為97.06%(132/136)、77.21%(105/136),1年、3年RS分別為85.29%(116/136)、54.41%(74/136);單純RFA組1年、3年OS分別為93.13%(122/131)、71.76%(94/131),1年、3年RS分別為86.26%(113/131)、45.80%(60/131)。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果,1年OS及3年RS檢驗(yàn)結(jié)果3項(xiàng)研究存在較大異質(zhì)性(I2>50%,P均<0.1),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析;3年OS及1年RS檢驗(yàn)結(jié)果同質(zhì)性較好(I2=0%,P均>0.1),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示,2組1年、3年OS及RS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,圖6)。

    2.4 發(fā)表偏倚 以1年OS的Meta分析為例,漏斗圖表明此Meta分析不存在明顯的發(fā)表偏倚(圖7)。

    3 討論

    肝癌已成為致死率第3位的原發(fā)性惡性腫瘤[1-2],我國(guó)HCC新發(fā)病例與死亡人數(shù)均約占全球的50%[24]。RFA具有適應(yīng)性廣、創(chuàng)傷性小、安全性高及可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn),特別是對(duì)于最大徑<3 cm的小肝癌患者,術(shù)后腫瘤完全壞死率可高達(dá)90%,其療效可與手術(shù)切除相媲美[25];但有研究顯示對(duì)于最大徑3~5 cm的病灶,術(shù)后壞死率為60%;而腫瘤最大徑>5 cm時(shí),腫瘤完全壞死率僅為24%[26]。主要原因可能為豐富的血供導(dǎo)致熱沉效應(yīng)和腫瘤較大或位置特殊時(shí)RFA范圍難以完全覆蓋腫瘤的安全邊緣等。為獲得更好的療效,近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者提倡RFA或微波消融聯(lián)合TACE的治療方法。

    圖7 HCC患者1年OS結(jié)果Meta分析漏斗圖

    目前TACE已成為巴塞羅那分期(BCLC)B期肝癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段[27-28]。而TACE與RFA 2種方法聯(lián)合運(yùn)用可起到協(xié)同效果,其原因主要為TACE可通過(guò)栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}及釋放化療藥物對(duì)腫瘤進(jìn)行滅活,同時(shí)可因有效減少了腫瘤血供致RFA時(shí)腫瘤的熱沉效應(yīng)降低,從而提高射頻療效。另TACE術(shù)后碘油的沉積可很好地勾勒出腫瘤邊緣甚至顯示出周圍的衛(wèi)星灶,有利于對(duì)腫瘤進(jìn)行充分消融[29]。但TACE聯(lián)合RFA療法患者的預(yù)后是否較單獨(dú)RFA治療肝癌更好仍存爭(zhēng)議[22,30-32]。

    本研究對(duì)近年最新試驗(yàn)結(jié)果在內(nèi)的國(guó)內(nèi)外12篇文獻(xiàn),共11項(xiàng)RCT研究行Meta分析,結(jié)果表明TACE聯(lián)合RFA組患者的3年OS和RS明顯優(yōu)于單純RFA組,而2組的5年OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這可能由于肝癌疾病本身的惡性生物學(xué)行為所致不良的預(yù)后及無(wú)論TACE或RFA自身對(duì)于肝癌療效的局限性等多重因素造成。此外,當(dāng)腫瘤最大徑<3 cm時(shí),2組的1年、3年總OS及RS差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其原因可能為腫瘤較小時(shí),射頻范圍較易對(duì)腫瘤及其安全邊緣進(jìn)行覆蓋,從而行單純RFA即可致腫瘤徹底滅活。

    本研究進(jìn)行Meta分析的不足:①入組標(biāo)準(zhǔn)不完善,入選研究存在潛在差異,如入組肝癌的病因、發(fā)病時(shí)間及既往史等,可增加Meta分析時(shí)組間的異質(zhì)性;②僅部分研究報(bào)道了嚴(yán)重并發(fā)癥的情況;③5年生存率及最大徑<3 cm的腫瘤療效的Meta分析數(shù)據(jù)不充足。

    綜上所述,TACE聯(lián)合RFA治療HCC患者的近、中期療效優(yōu)于單純RFA治療,而2種治療方法的遠(yuǎn)期療效無(wú)顯著差異,今后還需更多高質(zhì)量RCT結(jié)果及長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

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    文章題名要求

    ▲題名應(yīng)以簡(jiǎn)明、確切的詞語(yǔ)反映文章中最重要的特定內(nèi)容,要符合編制題錄、索引和檢索的有關(guān)原則,并有助于選定主題詞。

    ▲中文題名一般不宜超過(guò)20個(gè)字,必要時(shí)可加副題名。

    ▲英文題名應(yīng)與中文題名含義一致。

    ▲題名應(yīng)避免使用非公知公用的縮寫詞、字符、代號(hào),盡量不出現(xiàn)數(shù)學(xué)公式和化學(xué)式。

    EfficacyandsafetyofradiofrequencyablationcombinedwithorwithoutTACEforhepatocellularcarcinomasMeta-analysis

    YINJian,LYUTianshi,GUANHaitao,SONGLi,WANGJian,TONGXiaoqiang*

    (DepartmentofInterventionalRadiologyandVascularSurgery,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China)

    ObjectiveTo investigate the effectiveness and safety of TACE combined with radiofrequency ablation (RFA) and simple RFA in the treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) with Meta-analysis.MethodsThe randomized controlled trials comparing of TACE combined with RFA and simple RFA in the treatment of HCC from January 2000 to November 2016 in Chinese and English literatures were included.ResultsA total of 12 articles were enrolled in this study. Meta-analyses showed that the 1-year, 3-year overall survival rate and 1-year, 3-year recurrence-free survival rate of TACE combined with RFA group were better than those of simple RFA group (allP<0.05). And there was no significant difference between TACE combined with RFA group and simple RFA group in 5-year overall survival rate (P=0.07). There was no significant difference of the 1-year, 3-year overall survival and 1-year and 3-year recurrence-free survival rate between TACE combined with RFA group and simple RFA group for tumor with maximum diameter <3 cm in HCC (allP>0.05). There was no significant difference in the incidence of serious complication in both two groups (P=0.82).ConclusionThe short-term and mid-term efficacy in the treatment of HCC using TACE combined with RFA is better than those using simple RFA, while the long-term efficacy of two kinds of therapy have no significant differences.

    Liver neoplasms; Catheter ablation; Transcatheter arterial chemoembolization; Meta-analysis

    R735.7

    A

    1672-8475(2017)10-0606-07

    尹建(1987—),男,北京人,在讀碩士,醫(yī)師。研究方向:介入放射學(xué)。E-mail: 18600262726@163.com

    佟小強(qiáng),北京大學(xué)第一醫(yī)院介入血管外科,100034。E-mail: txq_1125@163.com

    2017-02-17

    2017-08-15

    10.13929/j.1672-8475.201702019

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