在全球最骯臟的地方尋找抗生素

Sally

在一個(gè)透著絲絲涼意的秋日清晨，倫敦西北部的尤斯頓火車(chē)站外邊，亞當(dāng)·羅伯特在下樓梯時(shí)停住了腳步。他環(huán)顧四周警察的身影，努力不引起別人的懷疑。然后他從口袋里掏出一個(gè)塑料包，打開(kāi)，抽出細(xì)長(zhǎng)試管和一根大號(hào)棉簽，再次確認(rèn)沒(méi)人注意他后，他一邊走下樓梯一邊拿棉簽滑過(guò)扶手，結(jié)束后利索地把棉簽塞回試管，迅速把試管放回口袋，溜走。

細(xì)菌的抗藥性

羅伯特的實(shí)驗(yàn)室在倫敦大學(xué)學(xué)院內(nèi)。倒不是為了什么不可告人的勾當(dāng)，只是近來(lái)倫敦對(duì)恐怖襲擊保持高度警惕還有無(wú)處不在的攝像頭，讓羅伯特?fù)?dān)心會(huì)引來(lái)不必要的麻煩。而他剛剛的行為，其實(shí)由他和其他合作者重復(fù)了無(wú)數(shù)次，為的是重啟一項(xiàng)早在40年前就已被遺棄的實(shí)驗(yàn)方法。他通過(guò)采集環(huán)境樣本，希望在最臟亂、充斥最多細(xì)菌的地方，找到當(dāng)今最緊迫問(wèn)題——抗藥性——的解決方案。

自1940年代，首例抗生素被生產(chǎn)以來(lái)，抗藥性——即細(xì)菌保護(hù)自己不被人類(lèi)研發(fā)的藥物殺死的能力——影響了所有的抗生素效用。據(jù)保守估計(jì)，全球每年至少有70萬(wàn)人死于抗生素失效的細(xì)菌感染。如果我們無(wú)法減緩抗藥性的蔓延速度或找到新的藥物，那么到2050年因此死亡的人數(shù)將超過(guò)1000萬(wàn)；常規(guī)手術(shù)或者輕微創(chuàng)傷也可能將威脅到生命。

然而人類(lèi)似乎仍未意識(shí)到采取措施阻止這場(chǎng)災(zāi)難發(fā)生的必要性。我們依然在濫用抗生素，給家畜投喂大量抗生素。而制藥公司盡管十分驚訝于細(xì)菌在短短時(shí)間內(nèi)就對(duì)花費(fèi)十多年以及幾十億美元開(kāi)發(fā)的藥物產(chǎn)生抗性，卻也不急于彌補(bǔ)這一鴻溝。

因此，43歲的微生物學(xué)家羅伯特決定改變這種現(xiàn)狀?！白匀晃⑸锝缬幸徽孜覀兩胁磺宄幕瘜W(xué)組成，”他說(shuō)道，“并且，無(wú)需前往海洋底部或者極端環(huán)境，我們也能獲得這些微生物?！?h3>來(lái)自大自然的抗生素

曾經(jīng)有一度，我們的所有抗生素皆來(lái)自大自然。1928年，亞歷山大·弗萊明爵士據(jù)說(shuō)沒(méi)有關(guān)好實(shí)驗(yàn)室的窗戶(hù)，等幾周后回來(lái)發(fā)現(xiàn)微風(fēng)吹進(jìn)來(lái)的青霉菌斑中產(chǎn)生的一種化學(xué)物質(zhì)可以殺死葡萄球菌，這種化學(xué)物質(zhì)后來(lái)成為了人類(lèi)首個(gè)抗生素——青霉素，從而開(kāi)啟了抗生素時(shí)代。接著，氯霉素、金霉素等等相繼被發(fā)現(xiàn)。

這些都是抗生素時(shí)代的基本藥物，它們的出現(xiàn)讓細(xì)菌感染的高死亡率成為歷史。它們殺死病毒細(xì)菌的能力并非偶然，而制造出這些抗生素的生物似乎更喜歡潮濕骯臟的環(huán)境。

這些早期抗生素的成功和帶來(lái)的巨大利益促使制藥商開(kāi)始在全球范圍內(nèi)尋覓替代抗生素。此番尋覓的結(jié)果至今尤為重要：比如菲律賓的紅霉素、婆羅洲叢林地的萬(wàn)古霉素以及亞拉拉特山腳的達(dá)特霉素等等。但鑒別和分離出有用物質(zhì)的過(guò)程極其緩慢。塞爾曼·瓦克斯曼處理了1萬(wàn)多份樣本才鑒別出鏈霉素。

土壤中雖然含有大量微生物，但其中只有少數(shù)微生物生產(chǎn)的物質(zhì)被證明為可用作抗生素，而在這少數(shù)微生物中，又僅有極少部分可在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)。因此，到1960年代末，制藥公司逐漸放棄從土壤中尋找微生物的做法，開(kāi)始在實(shí)驗(yàn)室人工合成化合物。與此同時(shí)，新抗生素的發(fā)現(xiàn)率也開(kāi)始大幅下降。這就意味著，幾乎后來(lái)所有新生產(chǎn)的抗生素大多是已有抗生素的變種，而細(xì)菌早已對(duì)這些抗生素產(chǎn)生抗性。

沒(méi)有新的抗生素遏制其蔓延，病毒性細(xì)菌卷土重來(lái)，比如1990年代中期的MRSA（抗甲氧西林金黃色葡萄球菌）、2000年代初的VRE（耐萬(wàn)古霉素腸球菌）等等。多重抗藥性的增長(zhǎng)趨勢(shì)甚至引起了聯(lián)合國(guó)的關(guān)注。去年，聯(lián)合國(guó)在其大會(huì)期間罕見(jiàn)地召開(kāi)了特別首腦會(huì)議，號(hào)召全球政府打擊國(guó)內(nèi)抗生素濫用行為，大力支持研究發(fā)現(xiàn)新抗生素。

羅伯特在他的實(shí)驗(yàn)室里忙碌著，一邊閱讀樣本的采集地。大多數(shù)時(shí)候，他不必親自采集這些樣本。它們由他成立的關(guān)系網(wǎng)絡(luò)提供——眾籌活動(dòng)和社交媒體“臉譜”頁(yè)面——旨在從廣泛的地理區(qū)域采集樣本。

2002年羅伯特在倫敦大學(xué)學(xué)院獲得博士學(xué)位，他花了十多年時(shí)間研究細(xì)菌獲得抗生素抗性的主要方式之一：通過(guò)交易DNA片段來(lái)回傳遞基因。這種方式被稱(chēng)為傳遞性抗藥性，由兩位日本研究人員在1960年代提出。

一直以來(lái)，傳遞性抗藥性始終是微生物學(xué)家的噩夢(mèng)。它可以讓抗藥性變異不僅通過(guò)遺傳傳遞，即從母細(xì)胞遺傳到子細(xì)胞，還能通過(guò)質(zhì)粒交換在不相關(guān)的細(xì)菌之間進(jìn)行傳遞。質(zhì)粒是獨(dú)立染色體之外的DNA小片段，可以同時(shí)攜帶多個(gè)基因，因此它們可以讓多種藥物的抗性集中在一種細(xì)菌上。

羅伯特對(duì)此現(xiàn)象十分著迷，但多年研究下來(lái)，他決定換個(gè)方向?！芭c其尋找新的基因，為什么不尋找新的藥物呢？”于是，他決定從幾十年前制藥化學(xué)暫停的地方開(kāi)始研究：從細(xì)菌為生存而競(jìng)爭(zhēng)的骯臟環(huán)境開(kāi)始。2015年2月，他發(fā)起了自己的活動(dòng)：棉簽和寄送（Swaband Send）。支付5英鎊后，參與者將得到一個(gè)樣本試管、郵寄信封以及關(guān)于要找什么東西的解釋。他告訴他們運(yùn)用想象力尋找取樣點(diǎn)，越是骯臟不衛(wèi)生的地方越好。

“我們身邊到處都有細(xì)菌大量繁殖的環(huán)境，”他說(shuō)，“每個(gè)地方都是一個(gè)寶地，細(xì)菌在這里進(jìn)化變異。土壤也許是個(gè)好選擇，但跟海洋環(huán)境、泥濘環(huán)境或者污染池里的水完全不一樣。所有不同的地方都有可能包含不同的化學(xué)物質(zhì)。”

特殊的取樣征集

羅伯特的活動(dòng)點(diǎn)燃人們的熱情：兩個(gè)月內(nèi)，他收到了1000多英鎊資金，以及上百份棉簽。陸陸續(xù)續(xù)地一直有郵件從不同地方寄來(lái)。

“曼徹斯特足球場(chǎng)三層的廁所，”羅伯特讀道，“來(lái)自發(fā)霉生菜的臭水……”我們坐在他的實(shí)驗(yàn)室里。羅伯特正在打開(kāi)放了一整夜的培養(yǎng)皿，將其中的細(xì)菌樣本分別轉(zhuǎn)移到96個(gè)微小的平板培養(yǎng)基上。他正在重復(fù)1940年代的科學(xué)家曾經(jīng)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)細(xì)菌，觀察它們的功能。

第一步是在培養(yǎng)基上擦拭棉簽，然后讓細(xì)菌生長(zhǎng)。第二步分離所有細(xì)菌，然后把它們放在干凈的培養(yǎng)基格子里，讓它們不受干擾地繁殖。第三步，羅伯特會(huì)把這些樣本一一提取到另一個(gè)包含其他微生物的培養(yǎng)皿內(nèi)，觀察它們的互相作用。他希望看到有“抑制區(qū)”出現(xiàn)：即細(xì)菌周?chē)囊粭l清晰環(huán)帶，表示其生成了可以殺死其他細(xì)菌的物質(zhì)。這種細(xì)菌接下來(lái)還要接受更高挑戰(zhàn)，然后其分泌物才能被認(rèn)為有進(jìn)一步檢測(cè)價(jià)值。跟1940年代不同，羅伯特現(xiàn)在可以用分析工具來(lái)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌是否已經(jīng)存在。endprint

自從“棉簽和寄送”項(xiàng)目開(kāi)始后，羅伯特和他的研究生已經(jīng)處理了數(shù)千份細(xì)菌樣本。其中，有數(shù)百種細(xì)菌分泌出可以殺死至少一種測(cè)試細(xì)菌的物質(zhì)，有的還可以殺死真菌——這是非常有價(jià)值的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)榭拐婢幬锉绕鹂股馗酉∪?。迄今為止，他已?jīng)發(fā)現(xiàn)了18種比較有價(jià)值的細(xì)菌，可以殺死多重耐藥性的大腸桿菌。但是相比細(xì)菌的進(jìn)化速度，羅伯特的進(jìn)程依然十分緩慢。

羅伯特的研究的緩慢進(jìn)程也暗示了尋找新抗生素的艱巨挑戰(zhàn)。

抗真菌藥物研發(fā)公司F2G的首席醫(yī)務(wù)官約翰·雷克斯說(shuō)：“最困難的不是尋找能殺死細(xì)菌的東西，蒸汽、火、漂白劑等等都可以殺死細(xì)菌。最困難的地方在于找到一種藥物，既要能殺死細(xì)菌同時(shí)又不傷害到使用該藥物的人?！?/p>

人造抗生素的優(yōu)點(diǎn)在于它們可以根據(jù)這些挑戰(zhàn)，以及任何藥物開(kāi)發(fā)人員認(rèn)為必要的臨床需求來(lái)開(kāi)發(fā)。但是隨著抗生素日漸遭到抗藥性的猛烈攻擊，開(kāi)發(fā)商又重新開(kāi)始在自然資源中尋找新藥物。

尋找開(kāi)發(fā)新的抗生素

近來(lái)，越來(lái)越多研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始從自然界尋找新的抗生素，而羅伯特的實(shí)驗(yàn)室只是其中之一。美國(guó)東北大學(xué)的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)明了一種名為iChip的設(shè)備，可以讓在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下無(wú)法繁殖的細(xì)菌在土壤中生長(zhǎng)；威斯康辛大學(xué)教授喬·漢德?tīng)査孤?012年成立了一個(gè)名為“微觀世界行動(dòng)”的項(xiàng)目，該項(xiàng)目與羅伯特的活動(dòng)十分相似，不過(guò)更加側(cè)重教育。

但是即便這些努力能有回報(bào)，新的抗生素如何進(jìn)入市場(chǎng)仍是個(gè)問(wèn)題。藥物開(kāi)發(fā)的后期階段——在數(shù)千名患者身上進(jìn)行的多期臨床測(cè)試以驗(yàn)證新抗生素的安全性和有效性——所需的資金只有大型制藥公司才有能力提供，然而這些公司無(wú)意參與此事。如何說(shuō)服這些公司回歸到抗生素開(kāi)發(fā)，是美國(guó)與歐洲的熱門(mén)政治話題。

羅伯特的實(shí)驗(yàn)室也面臨著資金問(wèn)題，沒(méi)有資金即意味著缺少資源和設(shè)備。但是隨著此次采訪結(jié)束，當(dāng)我回到美國(guó)之后再次致電羅伯特時(shí)，他的情緒十分高昂。他說(shuō)，他將搬去利物浦熱帶醫(yī)學(xué)院，在一個(gè)價(jià)值2500萬(wàn)英鎊的機(jī)構(gòu)中展開(kāi)研究工作。在這里，不同科學(xué)學(xué)科的團(tuán)隊(duì)將聚集在一起研發(fā)新的抗生素。羅伯特的“棉簽和寄送”項(xiàng)目也在其中，并且將擁有自己的預(yù)算、新實(shí)驗(yàn)室和新設(shè)備。

當(dāng)我問(wèn)他，這些資源將如何幫助他加快尋找新藥物的進(jìn)度時(shí)，他糾正我說(shuō)：“我們不僅需要一種新藥物，或者五種。如果我們只找到少數(shù)新的抗生素，仍然無(wú)法解決長(zhǎng)期問(wèn)題。事實(shí)上，我們需要上千種新藥物，這樣，臨床醫(yī)師就可以打開(kāi)藥劑柜，然后說(shuō)，‘好吧，這十年，我們將使用這200種抗生素，剩下的800多種留著等前面200種失效時(shí)再用。”

“我相信這可以實(shí)現(xiàn)，”他說(shuō)，“但也必定需要進(jìn)行大量的工作。

（羅達(dá)仁薦自《看世界》）

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