口服固體制劑連續(xù)化生產(chǎn)

文/ 戚鑒銘

口服固體制劑連續(xù)化生產(chǎn)

文/ 戚鑒銘

隨著信息科技的發(fā)展，工業(yè)正在逐步走向智能化時代——正在對過剩產(chǎn)能以及有限的選擇提出解決方案，目前藥品生產(chǎn)大量過剩，但真正能夠針對個體特點進行有效治療的藥物不多，本文通過對口服固體制劑連續(xù)化生產(chǎn)工藝優(yōu)勢的闡述以及工藝設(shè)備的實現(xiàn)，來為藥品生產(chǎn)向智能化方向發(fā)展提出一個可行方案，以推進藥品生產(chǎn)更高效、更經(jīng)濟、更靈活，為最終惠及患者（藥價更低、單個藥物或復方藥物更有針對性，療效更好）做出一點努力。目

前呈現(xiàn)在我們面前的是非常明顯的智能化時代的到來，大數(shù)據(jù)的興起正在推進工業(yè)向4.0時代前進，互聯(lián)網(wǎng)的不斷地發(fā)展也為此次工業(yè)革命做好了充分的準備，工業(yè)革命走向智能化將是一個不可逆轉(zhuǎn)的大趨勢，作為制藥行業(yè)生產(chǎn)，只有順應(yīng)時代趨勢才能更好地發(fā)展。

圖1 微笑曲線

工業(yè)4.0在解決什么問題

讓我們先看兩個例子：第一個是在2015年總共生產(chǎn)了299億件衣服，但只正常賣出了90億件，209件億件乏人問津，剩下低價出口，最后還是有60億件庫存賣不掉；第二個是蘋果手機只有2種顏色，但我們有上億消費者，只能在有限的顏色中挑選相對滿意的顏色。因為沒有查到藥品的具體數(shù)據(jù)，所以無法列出具體的藥品過剩到底有多少。但我們可以思考一下，現(xiàn)在藥品的庫存是多少？真正對癥的藥物有多少？ 對癥的復方藥有多少？那么，是什么原因造成了現(xiàn)在的工業(yè)制造出現(xiàn)巨大的產(chǎn)能過剩和有限的選擇？可以從產(chǎn)業(yè)鏈來進行分析。目前我們使用的工業(yè)2.0和3.0的制造業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈為“6+1”，即產(chǎn)品設(shè)計、原料采購、倉儲運輸、訂單處理、批發(fā)經(jīng)營、終端零售加上制造，也是我們非常熟悉的微笑曲線如圖1所示，可以看到，產(chǎn)品設(shè)計離終端客戶非常遠，設(shè)計出的產(chǎn)品符合客戶要求就比較難。同時，在整個“6+1”產(chǎn)業(yè)鏈中，制造處于最低端，它的利潤是整個鏈里最低的，平均大約為4%。最近，中國企業(yè)正在向上兼并，例如，中國的富士康以35億美元收購日本夏普；海爾以54億美元收購了通用電氣旗下的白色家電；美的以4.7億美元收購了東芝的白色家電部門，這樣，富士康在兼并夏普后成為提供原料 （面板屏幕）的供應(yīng)商，利潤為34%。通用電氣不但賣掉了白色家電部門，同時將盈利更高的金融部門也賣掉了。問題是，他們?yōu)槭裁捶艞壚麧櫮?？回溯一下通用電氣?012年11月26日發(fā)表的白皮書（工業(yè)互聯(lián)網(wǎng)），到2030年，工業(yè)互聯(lián)網(wǎng)將產(chǎn)生15萬億美元的產(chǎn)值。原來這些跨國企業(yè)看清了趨勢，在搶先占領(lǐng)商業(yè)藍海。

那么，我們來看一下，工業(yè)4.0是怎么一回事，以下舉例說明。

第一步，在大數(shù)據(jù)下的訂單處理。根據(jù)2012年2月16日《紐約時報》報道，美國一家公司叫Target，它寄了優(yōu)惠券給一個女孩，因為判斷她懷孕了，她父親非常生氣，因為他女兒還沒有結(jié)婚，一個月后發(fā)現(xiàn)這是個事實，Target利用大數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)懷孕的婦女都會有不同的購買習慣。比如，懷孕3個月后，她一定購買無香料的洗發(fā)水和面霜；5個或6個月之后會購買補品，包括鋅、鎂、鈣等。他們透過類似的搜索找到二十幾種相關(guān)產(chǎn)品可以判斷這個女人是否懷孕，一旦發(fā)現(xiàn)懷孕，馬上會寄優(yōu)惠券給她，因為是個新客戶，她需要新的產(chǎn)品，更厲害的是，還發(fā)現(xiàn)這個女孩喜歡紅色的，因為她經(jīng)常買紅色的衣服，而且買了很多Hello Kitty的玩具。

第二步,大數(shù)據(jù)將直接指導藥品的研發(fā)、產(chǎn)品設(shè)計和制造。Target公司拿到上面這個數(shù)據(jù)后就可以下訂單，到第二步，產(chǎn)品設(shè)計和制造，以德國巴斯夫為例，它是個化工工廠，目前已經(jīng)完成了工業(yè)4.0的設(shè)備組裝。Target公司的訂單是，只要一瓶紅色瓶子裝的洗發(fā)水，沒有香料的，而且外包裝必須有Hello Kitty的標志，同時希望打上女孩子的地址，同時打上她的照片。以前2.0和3.0流水線，只能生產(chǎn)一種產(chǎn)品。巴斯夫4.0的生產(chǎn)線和以前不一樣，一個空的紅色瓶子出來，上面有射頻識別標簽，指揮原料不要放香料，只要放肥皂，然后沿著生產(chǎn)線走，蓋上紅色蓋子，然后包裝成Hello Kitty的外包裝，打印好名字和照片，這就是產(chǎn)品設(shè)計與制造捆綁在一起了。

圖2 大數(shù)據(jù)推動下的工業(yè)4.0

第三步，預測原料價格和庫存情況；第四步，預測可能性生產(chǎn)。然后，利用大數(shù)據(jù)預測香料和肥皂的價格走勢，同時預測庫存情況，然后做出最優(yōu)解決方案，最低成本進貨。最后，進入終端零售，經(jīng)過大數(shù)據(jù)分析出客戶需求之后，沒有廣告問題和費用，同時可以計算出購買的可能性，達到70%的購買可能性時，就會進行生產(chǎn)，而且產(chǎn)品是最適合客戶的產(chǎn)品。

在大數(shù)據(jù)推動下的工業(yè)4.0，最終實現(xiàn)了對產(chǎn)業(yè)鏈的優(yōu)化，對比“6+1”產(chǎn)業(yè)鏈，提高利潤60%，直接降低成本50%如圖2所示。這為現(xiàn)在的藥品生產(chǎn)指明了發(fā)展方向。

互聯(lián)網(wǎng)發(fā)展帶來的趨勢成為必然

在凱文?凱利的新著作——《必然》中，對現(xiàn)在由互聯(lián)網(wǎng)的發(fā)展而引發(fā)的12個必然趨勢做了闡述，簡要介紹如下。

第一個趨勢是形成／成為（Becoming）。從層級化結(jié)構(gòu)到網(wǎng)絡(luò)化結(jié)構(gòu)，這是一個變化趨勢。正因為網(wǎng)絡(luò)的存在，我們在溝通方面創(chuàng)造了更多的可能。這個結(jié)構(gòu)非常有效，執(zhí)行會非常迅速。在未來10到20年，這將改變公司的角色，如果公司還保留之前的層級結(jié)構(gòu)，就無法適應(yīng)時代的要求，不能在市場中存活。所有的產(chǎn)業(yè)都在向分散式結(jié)構(gòu)靠攏，未來這個趨勢會持續(xù)發(fā)展。

第二個趨勢是認知（Cognitive）。未來，人工智能的時代即將來臨，這個趨勢也可以說是認知的趨勢。人工智能將取代我們的工作，同時也為我們創(chuàng)造新的工作機會。對于任何需要生產(chǎn)力的工作，都會進行人工智能化。人工智能發(fā)揮的作用非常大，因為機器人的工作效率非常高，它們被設(shè)計出來就是為了完成高效率的工作。人工智能將可以被出售，像輸電一樣進行輸送。

第三個趨勢是互動（Interacting）。我們創(chuàng)造的物質(zhì)將會和我們進行互動。其一，虛擬現(xiàn)實（Virtual Reality，簡稱VR），是利用電腦模擬產(chǎn)生一個三維空間的虛擬世界，向使用者提供關(guān)于視覺、聽覺、觸覺等感官的模擬，讓使用者如同身臨其境一般，可以及時、沒有限制地觀察三度空間內(nèi)的事物)。其二，增強現(xiàn)實（Augmented Reality，簡稱AR），運用電腦技術(shù)，將虛擬的信息應(yīng)用到真實世界，真實的環(huán)境和虛擬的物體實時地疊加到了同一個畫面或空間同時存在，可以實現(xiàn)在一個空間里面見到虛擬的物品，甚至能見到一個虛擬的人，這些東西都能切切實實見到。其三，混合現(xiàn)實（Mix reality，簡稱MR），即包括增強現(xiàn)實和增強虛擬，指的是合并現(xiàn)實和虛擬世界而產(chǎn)生的新的可視化環(huán)境。

圖3 傳統(tǒng)的口服固體制劑生產(chǎn)模式

第四個趨勢是使用（Accessing）。“使用”這個趨勢過去就已經(jīng)存在了，但未來會變得越來越重要。擁有物品的性質(zhì)將轉(zhuǎn)變?yōu)椋翰皇菗碛?，而是使用這個物品。這些公司自己售賣產(chǎn)品，它們并不擁有自己售賣的產(chǎn)品。產(chǎn)品從客戶來，消費者扮演生產(chǎn)者。這造成一個結(jié)果就是：使用權(quán)比所有權(quán)更加重要。

第五個趨勢是分享（Sharing）。任何可以被分享的東西一定會被分享。合作，協(xié)作，集體主義，需要分享，通過分享它才變得更有價值。分享的趨勢是硬件軟件化。通過人工智能的加入，它可以與你交流，知道你的日程表，知道你什么時候會到家，然后它會提前開啟空調(diào)。當你到家的時候，溫度就非常適宜。在做不同事情的時候，它也能幫我們做預測，進而給我們提供幫助。

第六個趨勢是屏讀（Screening）。屏讀，即不用再看屏幕。在過去，我們通常通過屏幕來讀取信息。但屏幕的問題在于：它們是一個固化的、精確的形式，不會變化。從過去固化、精確、權(quán)威的屏幕，朝著一種更加流動的形勢變化。用身體與人工智能（AI）交流是一個趨勢。比如，你做個手勢，就可以和手表進行交流，屏幕會觀察你的情緒，看你是迷惑、興奮、憤怒還是沮喪，你的情緒都能被軟件檢測到，它會根據(jù)你的情緒做出相應(yīng)的改變。

第七個趨勢是流動（Flowing）。它概括了以上所有的趨勢。物體會從本身固有的狀態(tài)變成流動的狀態(tài)，甚至變成流動的數(shù)據(jù)。不管你處于什么行業(yè)，都和數(shù)據(jù)相關(guān)?？蛻舻男畔⑹欠浅氋F的，現(xiàn)在的商業(yè)就是要通過數(shù)據(jù)分析，讓商業(yè)做得更好。數(shù)據(jù)需要關(guān)聯(lián)起來，需要流動起來，否則它就是無效的。

第八個趨勢是重混（Remixing）。我們把這些東西重新解開，再混合起來。我們可以看到，在過去創(chuàng)造的大部分財富，有一部分得益于將有價值的東西重組，把不同的新想法混合重組起來。創(chuàng)新更多的是重混。

第九個趨勢是跟蹤（Tracking）。跟蹤一個關(guān)鍵要素形成的數(shù)據(jù)。跟蹤我們自己的各種行為，記錄每天的事情和思想，這些技術(shù)變得越來越便宜，任何可以被跟蹤的事物都一定會被跟蹤，“雙向監(jiān)督”會優(yōu)化“跟蹤”這項科技。

第十個趨勢是過濾（Filtering）。當今我們擁有很多資源的時候，什么比較罕見呢？那就是人，人每天只有24個小時，同時我們的注意力是有限的，我們要怎么分配我們的注意力呢？當我看到新的經(jīng)濟誕生、新的零售業(yè)正在發(fā)展的時候，我發(fā)現(xiàn)不管注意力如何改變，金錢都會相伴跟隨。為關(guān)注而付費，這是一個新的趨勢。

第十一個趨勢是提問（Questioning）?！按鸢浮笔敲赓M的，而“問題”更有價值，我們現(xiàn)在的世界使“回答”變成一種商品。比方說，現(xiàn)在有兩個公司，其中一個公司在中國，它用人工智能等技術(shù)，能夠給我們非常準確的回答。在這種情況下，答案其實會變成免費的，而有價值的是我們的提問。機器人會給我們答案，但是它卻不會提問。

第十二個趨勢是開始（Beginning）。它是一個過程。我們現(xiàn)在所創(chuàng)造新的東西，實質(zhì)上只是處于開始的階段。很多在過去看來不可能發(fā)生的事情，在未來或許可行。我們需要去相信那些不可能的事情。人工智能會激發(fā)創(chuàng)造更多不可能的事情。

依據(jù)以上大趨勢，可以判斷未來制藥設(shè)備系統(tǒng)的發(fā)展方向：第一，大數(shù)據(jù)的開放連接系統(tǒng)。第二，產(chǎn)業(yè)鏈的管理系統(tǒng)——能給出執(zhí)行方案的系統(tǒng)，上端接入大數(shù)據(jù)庫，提取有用信息，分析數(shù)據(jù)產(chǎn)生訂單；下端接入追蹤系統(tǒng)，跟蹤到每個病人的用藥效果；中間，預測原輔料價格，優(yōu)化庫存給出方案。第三，人員將通過屏讀操作設(shè)備，操作人員與設(shè)備徹底隔離。第四，設(shè)備的高級智能化，會學習的設(shè)備，會將經(jīng)驗共享的設(shè)備，可以向其他設(shè)備學習，也可以被其他設(shè)備學習。第五，高度靈活的設(shè)備——可以根據(jù)生產(chǎn)工藝靈活重組（重混）。第六，PAT技術(shù)的高度發(fā)展——在線微生物測試，在線藥品成分測試。第七，虛擬制藥公司的出現(xiàn)——沒有生產(chǎn)設(shè)備廠房的藥品生產(chǎn)公司。順應(yīng)這些趨勢的企業(yè)將發(fā)展壯大，而背離這些趨勢的企業(yè)最終將被淘汰。

傳統(tǒng)的口服固體制劑生產(chǎn)模式

目前，傳統(tǒng)的口服固體制劑生產(chǎn)模式為批次模式，在每道工序中間都會停頓做中間檢測，合格后發(fā)行才能進行下一步工序如圖3所示。

事實上，真正用于在線生產(chǎn)的時間加上放行的時間再加上保準時間，平均實時用時為大約2天，但從總的流程我們可以看到，需要30～60天。傳統(tǒng)的批模式生產(chǎn)時間長，高庫存，大量的庫存在于中間品，直接造成交貨期長，斷續(xù)生產(chǎn)，換批時間長，生產(chǎn)損失高。由于批生產(chǎn)的特點，為了減少中間檢驗次數(shù)，批量變的越來越大，造成廠房面積越造越大，廠房利用效率低、不靈活、投資大并且不可持續(xù)。批生產(chǎn)需要大量的周轉(zhuǎn)料桶，以及笨重大型的生產(chǎn)設(shè)備，對于整個建廠投資費用較大，資本運作效率較低。

在線監(jiān)測連續(xù)生產(chǎn)示例

圖4 制劑部分的連續(xù)化生產(chǎn)

表1 批生產(chǎn)和連續(xù)化生產(chǎn)的對比

連續(xù)化生產(chǎn)

連續(xù)化生產(chǎn)是指上道工序生產(chǎn)出一單位的中間品即向下轉(zhuǎn)移的生產(chǎn)方式，被稱為連續(xù)生產(chǎn)，在制造業(yè)中稱其為流水作業(yè)，而在化工生產(chǎn)中稱其為連續(xù)生產(chǎn)。

圖5 連續(xù)化生產(chǎn)下的6 sigma提高

口服固體制劑如何連續(xù)化生產(chǎn)，從什么工段可以開始做連續(xù)化，站在全供應(yīng)鏈的視角來看，口服固體制劑的連續(xù)化生產(chǎn)的可能性，這個連續(xù)化理想中可以從原料一直連續(xù)到醫(yī)生手上。

首先，原料的連續(xù)化生產(chǎn)目前是比較容易實現(xiàn)的，畢竟原料在精烘包前段是精細化工作業(yè)。在原料連續(xù)化上，硬件和軟件已經(jīng)具備條件。但如何將原料生產(chǎn)連續(xù)化到制劑,這需要有一定的技術(shù)要求，主要是原料生產(chǎn)與制劑生產(chǎn)通常是在不同的地方和不同的公司，這方面的連續(xù)化還有待探討。反過來從末端看，從醫(yī)生配藥到病人取藥，目前很多醫(yī)院已經(jīng)建有自動配藥系統(tǒng)，這方面的連續(xù)化已經(jīng)完成。從制劑生產(chǎn)直接連接倉儲，根據(jù)要求定量及時配送目前好像還有待于發(fā)展。目前更多的是在制劑部分的連續(xù)化生產(chǎn)如圖4所示，批生產(chǎn)和連續(xù)化生產(chǎn)的對比如表1所示。

連續(xù)化生產(chǎn)的亮點是：首先是比較小，是全密閉生產(chǎn)線；其次，高程度自動化；最后，降低人工干預。

需要重點強調(diào)使用過程自動化技術(shù)（PAT）原理來了解生產(chǎn)過程：識別和解釋變化的來源并持續(xù)增進這種了解；使用了解的信息結(jié)合實時的測量結(jié)果通過生產(chǎn)過程來管理可變性；確保預測結(jié)果和原料，生產(chǎn)過程與環(huán)境條件的要求范圍相符合。同時，需要數(shù)學化精確控制系統(tǒng)，使用模型和多變量控制算法，如反饋和前饋的生產(chǎn)過程了解以及使用先進的傳感器技術(shù)。

法規(guī)對連續(xù)化生產(chǎn)的推進

美國FDA在2004年9月29日正式發(fā)布的《PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance》的第5頁有對連續(xù)化生產(chǎn)有著明確規(guī)定，用以推進連續(xù)化工藝來促進效率和管理的變革。

連續(xù)化生產(chǎn)的成功要素

在對連續(xù)化生產(chǎn)進行設(shè)計時，需要注意以下幾點：第一，QbD (Quality by Design)，科學的設(shè)計理念。第二，PAT (Process automation technology)， 實時狀態(tài)展示，仔細考慮我們確實需要它嗎？如果我有最終質(zhì)量檢查時未滿該如何設(shè)計，引入反饋和前饋系統(tǒng)。第三，商業(yè)化考慮，這樣的連續(xù)化是科學綁定嗎？是制造綁定嗎？是生產(chǎn)過程整合？第四，使用風險評估，使用HACCP、FMEA、RiskMAPP來對整個連續(xù)化生產(chǎn)的每個質(zhì)量環(huán)節(jié)進行分析。

制劑連續(xù)化生產(chǎn)的設(shè)計

對于制劑連續(xù)化生產(chǎn)的設(shè)計，首先需要對連續(xù)化生產(chǎn)的流程進行優(yōu)化設(shè)計，連續(xù)化的工藝流程圖的設(shè)計比批生產(chǎn)的設(shè)計要復雜很多，主要是工藝流程上的在線的質(zhì)量控制點的設(shè)計，這些設(shè)計確定這這條線的產(chǎn)品質(zhì)量的保證程度。

其次，是設(shè)計的專業(yè)重點的偏移，在批生產(chǎn)廠房設(shè)計中，工藝在設(shè)計好工藝流程圖之后，通常是暖通和建筑專業(yè)的跟進，但在連續(xù)化生產(chǎn)的廠房設(shè)計中，工藝專業(yè)必須與自控專業(yè)系統(tǒng)合作，因為在連續(xù)化生產(chǎn)流程中的質(zhì)量保證來自于在線PAT，其控制系統(tǒng)的架構(gòu)和設(shè)計將顯得非常重要。

結(jié)語

隨著大趨勢的不斷明確，工廠制造者只有順應(yīng)趨勢才能得以生存，大趨勢向我們展示出無限的變革和商機，制藥生產(chǎn)也將不可避免的迎接新的挑戰(zhàn)，連續(xù)化在提高質(zhì)量、更好更靈活地滿足患者要求上有著明顯的優(yōu)勢，這是一個可以創(chuàng)造新的財富的機會。

本文作者系醫(yī)藥企業(yè)高級工藝經(jīng)理。