丁苯酞軟膠囊治療一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病的臨床觀察

趙書鶴 李偉榮

丁苯酞軟膠囊治療一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病的臨床觀察

趙書鶴 李偉榮

目的探討丁苯酞軟膠囊治療一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病患者的臨床療效。方法將64例一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病患者隨機(jī)將其分成對照組和丁苯酞治療組，每組各32例。對照組給予常規(guī)藥物聯(lián)合高壓氧治療，丁苯酞治療組在常規(guī)藥物聯(lián)合高壓氧治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合丁苯酞軟膠囊治療。治療后3個月觀察兩組患者的簡易精神智能量表(MMSE)評分、日常生活活動能力(ADL)量表的Barthel指數(shù)(BI)和腦電圖(EGG)異常率的變化，并對患者總體療效進(jìn)行評價。結(jié)果MMSE評分比較：丁苯酞治療組患者經(jīng)治療后其MMSE評分在>26分、20～26分的比例高于對照組(P<0.05)。治療后兩組患者的日常生活能力均明顯得到改善，且丁苯酞治療組治療后BI指數(shù)高于對照組(t=7.6617，P<0.01)，EGG異常率較對照組低(59.3%比87.5%；χ2=4.267，P>0.05)，總有效率明顯高于對照組(96.9%比78.1%，P<0.05)。結(jié)論在一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合丁苯酞軟膠囊治療能夠有效改善患者的認(rèn)知功能及生活質(zhì)量，減少EGG的異常，提高療效。

一氧化碳中毒；遲發(fā)腦?。欢”教浤z囊；療效

一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病(delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP)是急性一氧化碳中毒最嚴(yán)重的并發(fā)癥，表現(xiàn)為以急性癡呆為主的全腦型損害，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。既往臨床上主要采用常規(guī)藥物聯(lián)合高壓氧進(jìn)行治療，其療效并不十分確切，而近年來丁苯酞軟膠囊藥物已應(yīng)用于DEACMP的臨床治療。本研究采用丁苯酞軟膠囊治療32例DEACMP患者，旨在觀察其在治療DEACMP中的療效。

1 對象和方法

1.1對象選取作者醫(yī)院2013-03—2016-03收治的DEACMP患者64例，將患者按擲硬幣法隨機(jī)分成丁苯酞軟膠囊治療組(以下簡稱治療組)和對照組，每組各32例。(1)治療組：男24例，女8例；年齡21～79歲，平均(52.4±19.4)歲。(2)對照組：男23例，女9例；年齡24～80歲，平均(55.10±21.7)歲。按照文獻(xiàn)[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇病例：(1)有明確的一氧化碳中毒史，意識障礙恢復(fù)后經(jīng)過2～60 d“假愈期”，出現(xiàn)下列臨床表現(xiàn)之一：1)精神意識障礙：癡呆木僵、譫妄狀態(tài)或去皮質(zhì)狀態(tài)；2)錐體外系神經(jīng)障礙：四肢肌張力高、靜止性震顫等；3)錐體系神經(jīng)損害：如偏癱、病理反射陽性；4)大腦皮質(zhì)功能障礙：如失語、癲癇發(fā)作等；5)腦神經(jīng)或周圍神經(jīng)損害：如視神經(jīng)萎縮、周圍神經(jīng)病變等。(2)頭顱MRI檢查均顯示腦白質(zhì)稀疏，雙側(cè)蒼白球、基底節(jié)出現(xiàn)對稱性低密度軟化灶，提示缺血壞死；額葉兩側(cè)白質(zhì)、半卵圓中心呈對稱性稍長 T1 長 T2 信號大片狀病灶，提示脫髓鞘改變。排除合并大面積腦梗死、重度炎性反應(yīng)性疾病繼發(fā)感染、伴有其他主要器官功能衰竭等患者。兩組患者間年齡、性別構(gòu)成以及病情嚴(yán)重程度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療措施：(1)對照組：采用常規(guī)藥物聯(lián)合高壓氧治療，高壓氧艙壓力0.2 MPa，加壓20 min，戴面罩吸純氧1 h，中間休息10 min，減壓30 min，共2 h，1次/d，10 d為1個療程，依據(jù)病情一般給予4～5個療程；給予保護(hù)腦細(xì)胞、營養(yǎng)神經(jīng)、糾正水電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療，盡早給予高壓氧治療，并做好呼吸道感染預(yù)防。(2)治療組：在給予常規(guī)藥物治療與高壓氧治療的同時聯(lián)合使用丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，0.1 g/粒，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20050299)治療，口服丁苯酞軟膠囊2粒/次，3次/d，連續(xù)服用3個月。

1.2.2觀察指標(biāo)：治療前及治療3個月后詳細(xì)記錄患者的臨床表現(xiàn)變化，包括簡易精神智能量表(MMSE)評分、日常生活活動能力(ADL)量表的Barthel指數(shù)(BI)和EGG異常率的變化，同時進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能檢查。

1.2.3療效判定：EGG的診斷報告參照《臨床腦電圖學(xué)》[3]中關(guān)于EEG的標(biāo)準(zhǔn)，將患者EEG分為界限性、輕度異常、中度異常、重度異常。重度異常，表現(xiàn)為未見明顯α節(jié)律，各導(dǎo)聯(lián)大量低至中波幅θ波和δ波，睜閉眼試驗無改變；中度異常，表現(xiàn)為后部導(dǎo)聯(lián)α節(jié)律明顯減慢，主要為7～8 Hz的慢α波，或α節(jié)律明顯減少或消失，各導(dǎo)聯(lián)混有大量θ波和較多δ波，某些患者表現(xiàn)為慢波左右明顯不對稱；輕度異常，表現(xiàn)為后部導(dǎo)聯(lián)以α節(jié)律為主或α波頻率輕度減慢，較多θ波以額部或額顳部導(dǎo)聯(lián)為著。整體療效判定：(1)顯效：臨床癥狀基本消失，MMSE評分≥27分，患者智力正常，可與人進(jìn)行正常交流，BI>60分，日常生活基本自理，EGG檢查正?；蚪缦扌裕?2)有效：臨床癥狀不同程度改善；10分≤MMSE評分≤26分，患者智力顯著提升，與人交流無明顯障礙，40分

1.3統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析處理，計數(shù)資料以率表示，采用Pearson卡方檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1治療前后MMSE評分分布情況比較(1)組內(nèi)治療前后比較：治療組及對照組治療后MMSE評分≤9分、9～20分的患者比例明顯下降，而MMSE評分20～26分和>26分患者分布比例均顯著上升(均P<0.05)；(2)組間比較：治療后治療組在MMSE >26分、20～26分的患者比例高于對照組(P<0.05)。結(jié)果見表1。

表1 各組治療前后的MMSE評分分布情況比較〔n=32，n(%)〕

注：MMSE：簡易精神智能量表評分；與組內(nèi)治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

2.2BI指數(shù)比較治療組和對照組治療后BI指數(shù)均較治療前提高(均P<0.01)。治療組和對照組治療前BI指數(shù)比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，經(jīng)治療后治療組BI指數(shù)較對照組升高(P<0.01)。結(jié)果見表2。

表2 各組治療前后BI指數(shù)比較(x±s，n=32)

注：BI：Barthel指數(shù)

2.3EGG異常率比較治療前兩組患者EGG均異常，表現(xiàn)為不同程度的慢波增加，以額區(qū)或額顳區(qū)為著，出現(xiàn)彌漫性的δ波，混有數(shù)量不等的θ波，兩側(cè)大腦波形可能不對稱，兩側(cè)調(diào)節(jié)、調(diào)幅可能存在差異。α波所占比例明顯減少直至消失，甚至出現(xiàn)腦電平坦波。治療后復(fù)查EGG，兩組均表現(xiàn)α波增多，慢波減少。治療前兩組患者EGG異常率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.042，P>0.05)，而治療后治療組EGG異常率較對照組降低(χ2=4.267，P<0.05)。具體結(jié)果見表3。

表3 各組治療前后EGG異常率比較(n=32，例)

注：EGG：腦電圖；與對照組治療后比較，aP<0.05；( )內(nèi)為百分比

2.4總體療效評價治療組總有效率高于對照組(P<0.05)。結(jié)果見表4。

表4 各組治療效果對比〔n=32，n(%)〕

注：與對照組比較，aχ2=5.143，P<0.05

2.5不良反應(yīng)兩組患者經(jīng)治療未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能檢查均未見明顯異常改變。

3 討論

一氧化碳進(jìn)入機(jī)體后，可快速結(jié)合血紅蛋白而產(chǎn)生碳氧血紅蛋白(carbon oxygen hemoglobin，HbCO)，導(dǎo)致血紅蛋白運(yùn)輸氧的能力降低而引起組織缺氧，其中腦組織最早、最易受累。腦組織缺氧可引起腦細(xì)胞級腦血管變性、神經(jīng)脫髓鞘改變，其中以大腦白質(zhì)、蒼白球、基底節(jié)區(qū)損害更明顯，出現(xiàn)彌漫性神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧性改變，繼而產(chǎn)生DEACMP。其發(fā)病機(jī)制包括缺血缺氧和微血栓學(xué)說[4]、再灌注損傷和自由基學(xué)說[5]、細(xì)胞凋亡學(xué)說及興奮性氨基酸的形成學(xué)說[6-8]等。Miro等研究發(fā)現(xiàn)，急性一氧化碳中毒患者體內(nèi)存在線粒體呼吸鏈抑制物，認(rèn)為線粒體呼吸功能異常與DEACMP發(fā)生有關(guān)[9]。也有研究發(fā)現(xiàn)，一氧化氮/一氧化氮合酶系統(tǒng)，特別是腦缺血狀態(tài)下誘導(dǎo)型一氧化氮合酶大量表達(dá)參與遲發(fā)性神經(jīng)毒性作用，在DEACMP發(fā)病機(jī)制發(fā)揮重要作用[10]。針對以上多種可能的發(fā)病機(jī)制，一般采取常規(guī)藥物聯(lián)合高壓氧治療。高壓氧治療能迅速提高血液物理溶解氧量，促進(jìn)HbCO迅速解離，可快速糾正低氧血癥，盡早期應(yīng)用高壓氧并聯(lián)合常規(guī)藥物治療，可減輕腦細(xì)胞水腫、營養(yǎng)神經(jīng)，降低DEACMP的發(fā)生。但如已經(jīng)發(fā)生DEACMP，則常規(guī)治療的療效并不十分理想。

丁苯酞軟膠囊是從芹菜籽中提取制備的一種脂溶性藥物，其活性成分是dl-3-正丁基苯肽。眾多研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞可通過血-腦脊液屏障，改變腦細(xì)胞缺血時線粒體膜的流動性，顯著改善腦缺血再灌注損傷所致的線粒體腫脹，從而改善線粒體功能和腦細(xì)胞能量代謝[11]；增加缺血區(qū)腦血流量和改善微循環(huán)、抑制炎性反應(yīng)、抑制鈣內(nèi)流及拮抗腦缺血后的細(xì)胞凋亡[12-13]；促進(jìn)大腦局部血流量提升，改善缺血半暗帶瀕危的神經(jīng)細(xì)胞以及有記憶功能分布的神經(jīng)細(xì)胞功能，有效逆轉(zhuǎn)腦缺血引起的記憶功能障礙[14]；丁苯酞可選擇性抑制花生四烯酸及其產(chǎn)物等多種途徑[15]，提高腦血管內(nèi)皮一氧化氮(NO)水平，促進(jìn)大腦皮層細(xì)胞前列環(huán)素(PGI2)合成，同時抑制血栓素A2(TXA2)合成，使PGI2/TXA2下降，微血栓形成減少[16]；同時還可抑制機(jī)體釋放谷氨酸，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣元素的濃度明顯降低，抗氧化酶活性顯著增強(qiáng)，緩解患者的認(rèn)知功能障礙[17]。上述研究結(jié)果顯示丁苯酞針對DEACMP的多種發(fā)病機(jī)制均有治療作用。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)用丁苯酞軟膠囊進(jìn)行治療的患者其MMSE評分在>26分、20～26分者比例明顯高于對照組，且治療后治療組BI指數(shù)以及總有效率均優(yōu)于對照組。

EGG可反映大腦半球生物電活動的變化，由于腦細(xì)胞代謝對缺血缺氧非常明感，EGG可應(yīng)用于缺血缺氧狀況下腦功能改變的監(jiān)測。DEACMP時EGG檢查可見大腦各區(qū)α波節(jié)律的減慢，尤其主要集中在額區(qū)、額顳區(qū)θ波、δ波的增多，α波、β波的減少。其機(jī)制可能為一氧化碳中毒后繼發(fā)腦細(xì)胞缺血缺氧、水腫而產(chǎn)生低幅彌漫性活動，同時脫髓鞘病變導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度失衡和頻率紊亂，干擾了腦電活動的同步化，導(dǎo)致α、β波減弱、消失，δ、θ波廣泛出現(xiàn)。EGG背景活動α節(jié)律的減慢是腦功能減退的早期敏感指標(biāo)，彌漫性δ、θ活動增多提示DEACMP存在廣泛性腦損害。EGG異常且額顳區(qū)顯著，可能為額區(qū)、額顳區(qū)部分纖維與基底節(jié)區(qū)有密切聯(lián)系，此處由脈絡(luò)膜動脈和腦膜中動脈深穿支供血，是比較薄弱的供血區(qū)，所以對缺血缺氧較敏感，是中毒的好發(fā)區(qū)。本研究結(jié)果顯示，兩組患者經(jīng)治療，隨病情好轉(zhuǎn)，EEG顯示慢波逐漸減少，直至正常的α波，且應(yīng)用丁苯酞治療的患者EGG異常率明顯低于對照組，提示丁苯酞對促進(jìn)DEACMP的EGG恢復(fù)優(yōu)于對照組。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，在常規(guī)DEACMP治療基礎(chǔ)上使用丁苯酞軟膠囊，能改善患者的神經(jīng)功能缺損及認(rèn)知功能和生活質(zhì)量，減少腦電圖異常率，提升治療效果，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

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ClinicalobservationofButylphthalideSoftCapsulesinthetreatmentofdelayedencephalopathyofcarbonmonoxidepoisoning

ZHAOShuhe,LIWeirong*.

*DepartmentofNeurologyofTaiyuanCenterHospital，TaiyuanShanxi030009,China

LI Weirong, Email：weironglee@163.com

ObjectiveTo investigate the treatment of Butylphthalide Soft Capsules in patients with delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning (DEACMP).MethodsSixty-four patients with DEACMP were randomly divided into two groups: patients in the control group (n=32) were treated with routine drugs combined with hyperbaric oxygen therapy; patients in observation group (n=32) were treated with Butylphthalide Soft Capsules in addition to the same methods as the control group . We compared MMSE score distribution, the changes of Barthel index (BI) of activities of daily living (ADL) scale, abnormal rate of electroencephalogram (EGG) in the two groups before treatment and at the third month after treatment.ResultsMMSE score distribution: after treatment, the observation group had more patients in the 27-30 and 21-26 score ranges than the control group (P<0.05). After treatment, the activities of daily living of the two groups were significantly improved, and the BI index of the observation group was significantly higher than that of the control group (t=7.6617,P<0.01). The abnormal rate of EGG in the observation group was lower than that in the control group (59.3%vs. 87.5%,χ2=4.267,P<0.05). The total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group (96.9%vs. 78.1%,P<0.05).ConclusionsButylphthalide Soft Capsules combined with conventional DEACMP treatments can effectively improve the patient’s cognitive function and quality of life, reduce EGG abnormities, and improve the therapeutic effect.

carbon monoxide poisoning; delayed encephalopathy; Butylphthalide Soft Capsules; therapeutic effect

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.05.009

山西省自然基金項目資助(項目編號2013011052-5)；山西省衛(wèi)生廳科技攻關(guān)計劃項目資助(項目編號201202047)

030009太原市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

李偉榮，Email：weironglee@163.com

R741.05

A

1006-2963(2017)05-0349-04

2016-7-13)

(本文編輯：時秋寬)