左乙拉西坦用于預防兒童熱性驚厥的隨訪研究

曹勤水，梅朝霞，徐愛華

左乙拉西坦用于預防兒童熱性驚厥的隨訪研究

曹勤水，梅朝霞，徐愛華

（江西省九江市湖口縣人民醫(yī)院兒科，江西 九江 332500）

目的 研究左乙拉西坦用于預防兒童熱性驚厥的效果。方法 將近1年本院診治或上級醫(yī)院診治的FS患兒60例左右納入研究，根據(jù)患兒家長愿望，將患兒分兩組，對照組僅體溫在38.5℃以上時給予退熱治療；LEV組應用LEV(比利時UCB公司生產(chǎn)，500 mg/片）治療，采用間斷給藥法，體溫超過37.5℃時開始口服LEV15 mg/(kg·次），每天2次，連續(xù)口服7 d后，開始減量，第8～12天予以10 mg/(kg·次），第13～15天予以5 mg/(kg·次），在治療的16天停藥，每天服用2次，若體溫在38.5℃以上則給予退熱藥物口服。隨訪1年，對患者驚厥復發(fā)情況、發(fā)熱次數(shù)、藥物副作用、用藥情況等進行觀察。癲癇的診斷標準為：連續(xù)出現(xiàn)超過2次無熱驚厥，或者出現(xiàn)1次且伴隨EEG癇樣放電。比較兩組FS復發(fā)率、兩組發(fā)生癲癇率和兩組不良反應。結果 隨訪期間LEV組的FS復發(fā)次數(shù)明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05）。兩組轉化為癲癇的例數(shù)差異無統(tǒng)計學意義。LEV組僅2例出現(xiàn)輕度嗜睡癥狀，停藥后癥消失，兩組不良反應差異無統(tǒng)計學意義。結論 左乙拉西坦用于預防兒童熱性驚厥的效果確切，預防小兒熱性驚厥和降低轉化癲癇概率效果明顯，而且無明顯不良反應，且服用方便，適合基層醫(yī)院兒科推廣。

左乙拉西坦；兒童熱性驚厥；臨床效果

兒童熱性驚厥(FS）是兒科常見多發(fā)病，其在6歲以內(nèi)的兒童中具有較高的發(fā)病率。FS占驚厥發(fā)病的30%左右，首次發(fā)病后復發(fā)率高，且反復多次發(fā)作可帶來腦損傷，并導致記憶力缺陷、癲癇、記憶力障礙等神經(jīng)癥狀。目前預防FS復發(fā)的方案有兩種：間斷應用地西泮(diazepam，DZP）和長期口服丙戊酸鈉(sodium valproate，VPA）或苯巴比妥(phenobarbi-tal，PB），療效確切，但上述藥物不良反應明顯，尤其是鎮(zhèn)靜作用明顯有可能掩蓋原發(fā)病的診斷，甚至延誤治療。所以，急需尋找更安全、更有效預防FS的治療方法。研究顯示左乙拉西坦(levetiracetam，LEV）在預防動物FS方面有明顯效果，我省易招師等作者將LEV用于預防小兒FS復發(fā)，取得較好效果[1]。本研究旨在對本院診治的FS患兒應用LEV進行長達1～2年的隨訪觀察，以了解LEV安全性和有效性，為尋找減少FS患兒的復發(fā)頻率，提高患兒的長期生活質(zhì)量的方法提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將近1年本院診治或上級醫(yī)院診治的FS患兒60例左右納入研究。根據(jù)患兒家長愿望，將患兒分兩組。入選符合下列條件：①符合FS診斷標準；②FS發(fā)作≥2次(非一次病程）；③無預防FS復發(fā)治療史；④無全身性代謝紊亂或頭顱影像學異常；⑤簽署知情同意書。

LEV組患兒男18例，女12例；年齡5～78個月，平均年齡（33.34±4.13）個月。對照組患兒男17例，女13例；年齡5～78個月，平均年齡（33.16±4.27）個月。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 方法 對照組僅體溫在38.5℃以上時給予退熱治療；LEV組應用LEV(比利時UCB公司生產(chǎn)，500 mg/片）治療，采用間斷給藥法，體溫超過37.5℃時開始口服LEV15 mg/(kg·次），每天2次，連續(xù)口服7 d后，開始減量，第8～12天予以10 mg/(kg·次），第13～15天予以5 mg/(kg·次），于第16天停藥，均為每天2次，同時體溫超過38.5℃時口服退熱藥。

1.3 觀察指標 兩組均隨訪1年隨訪內(nèi)容包括發(fā)熱次數(shù)、驚厥復發(fā)次數(shù)、用藥情況及藥物不良反應。若患兒出現(xiàn)2次以上無熱驚厥，或出現(xiàn)1次無熱驚厥伴發(fā)作間期EEG癇樣放電，診斷為癲癇。比較兩組FS復發(fā)率、兩組發(fā)生癲癇率和兩組不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法 本研究數(shù)據(jù)均用SPSS22.0統(tǒng)計軟件處理，計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計數(shù)資料組間率（%）的比較采用c2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒FS復發(fā)次數(shù)相比較 隨訪期間LEV組的FS復發(fā)次數(shù)（2.51±1.41）明顯低于對照組（4.31±2.71），差異有統(tǒng)計學意義(t=8.823，P＜0.05）。

2.2 兩組患兒轉化為癲癇的例數(shù)、不良反應相比較 兩組轉化為癲癇的例數(shù)差異無統(tǒng)計學意義。LEV組僅2例出現(xiàn)輕度嗜睡癥狀，停藥后癥消失，兩組不良反應差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 兩組患兒轉化為癲癇的例數(shù)、不良反應相比較（n）

3 討論

FS是體溫升高所出現(xiàn)的特殊類型癲癇綜合征，其發(fā)病和年齡之間有一定的關系，在3歲以內(nèi)，6個月以上的兒童中發(fā)病率高。目前，臨床關于FS的發(fā)病機制尚未完全清晰，有研究認為其可能和免疫、遺傳、腦內(nèi)生化物質(zhì)變化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)未完全發(fā)育相關。

目前主要間斷應用DZP和長期口服VPA或PB預防FS復發(fā)。兩種方法雖療效確切，但不良反應明顯，其中DZP可帶來昏睡、乏力和共濟失調(diào)等并發(fā)癥，VPA還可帶來肥胖、激素水平失調(diào)和肝功能異常等并發(fā)癥，部分年齡小的患兒甚至可出現(xiàn)致死性肝壞死；PB可帶來過敏，甚至剝脫性皮炎，長期服用還可對認知功能造成不良影響。這就從一定程度上限制了兩者在臨床中的應用[3-4]。

LEV是一種新型抗癲癇藥物，其跟傳統(tǒng)抗癲癇藥物的作用機制有所不同，具有更好的藥代動力學特性，可將特異性高電壓活化N型鈣離子通道抑制，通過解除鋅離子和β-咔啉的方式對谷氨酸門控通道以及CABA進行間接抑制。在小鼠試驗中發(fā)現(xiàn)，LEV可有效調(diào)節(jié)小鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元α氨基-3羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體，縮短突觸后放電時間[5-6]。

相關研究中LEV用于預防FS復發(fā)，隨訪觀察1年，結果發(fā)現(xiàn)與空白對照組比較，應用LEV的預防組的復發(fā)率明顯降低，而且不良反應少，說明左乙拉西坦用于預防兒童熱性驚厥的效果確切，預防小兒熱性驚厥和降低轉化癲癇概率效果明顯，而且無明顯不良反應，且服用方便，適合基層醫(yī)院兒科推廣[7-8]。LEV對預防小兒熱性驚厥復發(fā)的顯著效果可能跟以下幾點相關：①LEV經(jīng)口服后，患兒吸收快，且藥物作用時間短，在短時間內(nèi)可透過血腦屏障在海馬部位、前腦皮質(zhì)細胞外液中迅速分布，抑制癲癇放電作用；②從動物相關試驗中可知道LEV可對血腦屏障超微結構進行主動保護，減少發(fā)熱所誘導的驚厥發(fā)生率；③腦脊液中，LEV半衰期長于血清中的半衰期，因而每天服用2次即可有效發(fā)揮持續(xù)作用[9-10]。

但由于此項研究樣本量較小（只有63例），隨訪時間短（只有12個月），所以對應用左乙拉西坦預防兒童熱性驚厥的臨床評估還應進一步擴大本樣數(shù)，延長隨訪時間。

通過本課題的研究，有助于進一步明確LEV在預防FS的價值，為LEV在基層醫(yī)院兒科的推廣應用積累經(jīng)驗，降低小兒熱性驚厥的復發(fā)率和轉化為癲癇的概率，提高有小兒熱性驚厥病史患兒的生活質(zhì)量，保障他們的健康成長。

[1] 易招師，鐘建民，虞雄鷹，等.左乙拉西坦預防小兒熱性驚厥復發(fā)的療效和安全性[J].中華實用兒科臨床雜志，2014，29(23）：1828-1830.

[2] 李學超，王建忠，張冬艷，等.左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉或地西泮預防小兒熱性驚厥反復發(fā)作的臨床觀察[J].中國藥房，2016，27(29）：4106-4109.

[3] 程敏，黃志，李思秀，等.左乙拉西坦、丙戊酸鈉、苯巴比妥預防大鼠反復熱性驚厥療效觀察[J].中國當代兒科雜志，2010，12(7）：573-575.

[4] 孟慧琴.小兒熱性驚厥用左乙拉西坦治療后的復發(fā)情況及血清學指標變化研究[J].海南醫(yī)學院學報，2016，22(9）：906-909.

[5] 余璐，何娜，劉曉蓉，等.熱性驚厥相關癲癇患者抗癲癇藥物治療療效及與電壓依賴性鈉通道α1亞基基因突變的關系[J].中華神經(jīng)科雜志，2014，47(8）：516-522.

[6] 李學超，孫春陽，王建忠，等.左乙拉西坦對熱性驚厥患兒的臨床療效及對血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶的影響[J].廣州醫(yī)科大學學報，2016，44(3）：25-28，36.

[7] 徐曉楠，代珊珊，宋攀，等.左乙拉西坦預防小兒熱性驚厥復發(fā)療效的Meta分析[J].臨床薈萃，2016，31(7）：774-778.

[8] 萬志堅.左乙拉西坦預防復雜性熱性驚厥的療效及不良反應的臨床研究[J].泰山醫(yī)學院學報，2016，37(8）：913-914.

[9] 陳曉蘭，韓蘊麗.左乙拉西坦治療小兒驚厥研究進展[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2013，32(22）：124.

[10]蔣友信.左乙拉西坦預防小兒復雜性熱性驚厥復發(fā)的療效分

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.29.027

江西省衛(wèi)生計生委科技計劃（20177127）