靜電紡絲技術(shù)在創(chuàng)傷敷料方面的研究進(jìn)展*

趙月， 何婷，李茹冰

(1.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州 510010；2.廣東藥科大學(xué)藥科學(xué)院，廣東 廣州 510006；3.廣州市眾為生物技術(shù)有限公司，廣東 廣州 510604)

1 引 言

創(chuàng)傷敷料是一類用于覆蓋在傷口表面，對受損的皮膚起暫時性保護(hù)作用的醫(yī)用材料，可控制或避免傷口感染，提供有利于傷口快速愈合的環(huán)境[1]。歷史上，亞麻、蜂蜜、動物脂肪等都曾經(jīng)被用作創(chuàng)傷敷料，這些常規(guī)的創(chuàng)傷敷料比較容易干燥，對傷口只是起機(jī)械性保護(hù)作用，不能為傷口快速愈合提供濕潤的環(huán)境。理想的創(chuàng)傷敷料應(yīng)具備加速傷口愈合、防止感染、恢復(fù)皮膚結(jié)構(gòu)和性能的特點(diǎn)[2]。靜電紡絲技術(shù)是一種利用靜電力將聚合物溶液或熔體進(jìn)行噴射拉伸，從而獲得納米級纖維膜的方法，是制備納米纖維膜最簡單、高效的方法之一，其制造的纖維膜具有較高的比表面積，可調(diào)控的孔徑和良好的延展性，從而可制成各種尺度和形狀；另外靜電紡絲膜的原料也是可調(diào)控的，不同的原料可滿足不同的功能需求。在生物技術(shù)領(lǐng)域，具有上述優(yōu)異特性的靜電紡絲纖維膜在一定程度上還具有仿生細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能，為細(xì)胞的粘附，增殖和分化提供理想的微環(huán)境[3]。本文簡述了靜電紡絲原理及技術(shù)發(fā)展、材料和溶劑、創(chuàng)傷敷料的特點(diǎn)、應(yīng)用前景，旨在為靜電紡絲技術(shù)在創(chuàng)傷敷料方面的應(yīng)用提供依據(jù)。

2 靜電紡絲原理及技術(shù)發(fā)展

2.1 靜電紡絲原理及儀器介紹

典型的靜電紡設(shè)備(見圖1)包括帶有毛細(xì)針頭的聚合物注射泵、高壓電源和接收裝置。其原理為：將聚合物溶液或熔體置于注射器中，并將注射器置于電場，陽極插在注射器的針頭末端，陽極從高壓靜電場發(fā)生器導(dǎo)出。開啟電壓，在外界其他條件一定的情況下，當(dāng)電壓超過某一臨界值時，由于重力作用在針頭末端形成的懸垂液珠開始變得不穩(wěn)定而逐漸形成液錐( 通常稱“泰勒錐，Taylor錐”)，當(dāng)其表面的電荷斥力超過表面張力后，在針頭口頂端的泰勒錐表面噴射出聚合物射流，這些射流經(jīng)過電場力的高速拉伸、溶劑揮發(fā)與固化，最終沉積在接受裝置上，形成聚合物纖維[4]。

圖1 靜電紡絲裝置基本結(jié)構(gòu)示意圖

2.2 靜電紡絲技術(shù)發(fā)展歷程

20世紀(jì)30年代，F(xiàn)ormhals[5]發(fā)明了一種用靜電斥力制備聚合物纖維的實(shí)驗(yàn)裝置，并就此發(fā)明申請了一系列專利，這項(xiàng)發(fā)明被譽(yù)為靜電紡絲技術(shù)制備納米纖維的里程碑。

20世紀(jì)60年代，英國的Taylor[6]研究發(fā)現(xiàn)針頭尖端的懸垂液滴在外加電場力作用下由半球狀變成了圓錐形(即泰勒錐)，通過大量的實(shí)驗(yàn)計算出了這個錐形的半角為49.3°。

20世紀(jì)80年代，麥吉爾大學(xué)的Larrondo等[7]利用聚合物熔體進(jìn)行靜電紡絲，成功制備出聚乙烯 (PE)和聚丙烯(PP)纖維。這一發(fā)現(xiàn)，標(biāo)志著熔融靜電紡絲技術(shù)的里程碑。

20世紀(jì)90年代，美國阿克隆大學(xué)瑞內(nèi)克(Reneker)[8]等對靜電紡絲技術(shù)進(jìn)行了較為深入和廣泛的研究，制備出了直徑在0.05～5 μm之間具有不同形態(tài)的聚環(huán)氧乙烷纖維。

迄今為止，靜電紡絲技術(shù)的研究已涉及生物醫(yī)學(xué)、過濾及個體防護(hù)、傳感器、能源與光電磁能源等領(lǐng)域，在某些領(lǐng)域甚至已實(shí)現(xiàn)工業(yè)化應(yīng)用。隨著靜電紡絲技術(shù)的專利申請大幅度增加，也表明人們對此技術(shù)研究的不斷加深，尤其美國的專利申請數(shù)最為突出，其中數(shù)量最多的是在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的開發(fā)應(yīng)用以及設(shè)備和工藝條件的優(yōu)化。近年來專利申請最為活躍的單位有美國Akron大學(xué)、Virginia Commonwealth大學(xué)和Poly Med公司等。

中國最早開始涉及靜電紡絲技術(shù)是在工業(yè)紡織方面，近幾年來隨著研究的不斷深入，其技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的藥物傳輸、組織工程、創(chuàng)傷敷料等應(yīng)用成為熱點(diǎn)，國內(nèi)的許多科研單位例如東華大學(xué)、北京化工大學(xué)、蘇州大學(xué)、浙江大學(xué)和國家納米科學(xué)中心等對靜電紡絲技術(shù)的研究最為深入。目前，關(guān)于靜紡纖維的生物醫(yī)用敷料產(chǎn)品層出不窮，已上市產(chǎn)品例如殼聚糖止血敷料、海藻酸-可吸收止血敷料、幾丁聚糖功能性護(hù)創(chuàng)敷料等。

3 靜電紡絲技術(shù)在創(chuàng)傷敷料制備中的應(yīng)用現(xiàn)狀

目前，靜紡纖維膜創(chuàng)傷敷料的原材料研究多著眼于應(yīng)用生物活性材料。生物活性材料廣義上是指能夠增進(jìn)細(xì)胞活性或新組織再生的材料[9]，傳統(tǒng)的可生物降解聚酯類，如聚己內(nèi)酯(polycaprolactone,PCL)、聚乳酸(poly lactic acid,PLA)、聚乙醇酸(poly glycolic acid,PGA)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(poly lactic-co-glycolic acid,PLGA)和聚乳酸-聚己內(nèi)酯共聚物(poly lactic acid-co-caprolactone,PLCL)等由于其具有良好的生物降解和生物相容性，都是首選的靜紡材料。天然聚合物類，如殼聚糖、海藻酸和絲素蛋白等具有良好的生物相容性、生物活性、抗菌等特性。表1列出了部分用靜電紡絲技術(shù)制備的創(chuàng)傷敷料的實(shí)例。

4 靜電紡絲技術(shù)制備的創(chuàng)傷敷料的特點(diǎn)

理想的創(chuàng)傷敷料應(yīng)該滿足促進(jìn)傷口愈合的基本要求[16]：(1)保持傷口的濕潤性；(2)吸收傷口的分泌物；(3)允許氣體和液體的自由交換；(4)保溫，保護(hù)創(chuàng)面和防止細(xì)菌浸潤；(5)無毒性，無過敏性。靜紡纖維膜的幾個內(nèi)在的屬性，這使其作為傷口愈合的敷料有著獨(dú)特的優(yōu)勢。

表1 靜紡纖維膜創(chuàng)傷敷料制備工藝條件

圖2傳統(tǒng)的敷料圖片(A)，靜電紡絲設(shè)備圖片(B)，靜電紡絲纖維膜(C)，靜電紡絲纖維膜電鏡圖(D)

Fig2Traditionaldressingimages(A),Electrostaticspinningequipment(B),Electrostaticspinningfibermembrane(C),Electrostaticspinningfibermembraneelectronmicroscope(D))

靜紡纖維膜作為傷口敷料具有以下幾個屬性優(yōu)勢:

(1)納米孔徑：靜紡纖維膜具有較細(xì)的納米纖維孔徑，具有一定的止血作用，并能阻止外部環(huán)境微生物的滲透和細(xì)胞組織向內(nèi)生長[17-18]。

(2)較高孔隙率：靜紡纖維膜的高互連性的空隙率能夠允許細(xì)胞自由呼吸和氣體交換，并且能夠保持傷口的濕潤環(huán)境。Barnes等[19]通過靜電紡絲技術(shù)制備的血紅蛋白/肌紅蛋白纖維膜作為創(chuàng)傷敷料，可直接運(yùn)輸氧氣及幫助修復(fù)受傷組織。

(3)較高比表面積：靜紡纖維膜具有較高的比表面積，能有效地提高傷口的止血速度，尤其是使用纖維蛋白原為原料的超細(xì)纖維膜對傷口的止血性更為優(yōu)異。中國人民解放軍總醫(yī)院(301醫(yī)院)在醫(yī)用納米纖維止血技術(shù)取得重大突破，利用一種氣流輔助原位靜電紡絲裝置，將醫(yī)用膠原電紡成微納米纖維，可快速實(shí)現(xiàn)內(nèi)臟大面積創(chuàng)口止血，并在國際上首次將該技術(shù)用于活體動物豬肝切除止血實(shí)驗(yàn)[20]。

(4)功能化：靜紡纖維膜能夠模仿細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)和生物功能，從而促進(jìn)上皮細(xì)胞的增殖和新組織的生成，在傷口愈合的過程中，為細(xì)胞提供一個附著、增殖、遷移和分化的環(huán)境。

(5)環(huán)保：利用可降解的聚合物溶液或熔體進(jìn)行靜電紡絲制得的敷料，其廢棄物易于處理，不僅可以節(jié)省大量的棉紗資源，而且可以降低對環(huán)境的污染。

(6)良好的生物相容性：Duan等[21]通過在靜電紡絲溶液中添加鋯化銦納米顆粒，制備了聚己內(nèi)酯復(fù)合納米纖維，該纖維對細(xì)菌具有很強(qiáng)的殺滅能力。同時，通過對纖維的生物相容性研究發(fā)現(xiàn)，纖維母細(xì)胞可在纖維膜上很好地生長，并可持續(xù)增殖，這表明靜紡纖維膜可用于創(chuàng)傷敷料。臺灣大學(xué)的Chen等[22]利用靜電紡絲技術(shù)制備出膠原蛋白/殼聚糖/聚環(huán)氧乙烷復(fù)合納米纖維膜，并進(jìn)行了體外生物相容性研究，發(fā)現(xiàn)該纖維膜對纖維母細(xì)胞的生長沒有任何毒性，且愈合速率遠(yuǎn)高于紗布及市場上現(xiàn)有的膠原蛋白海綿創(chuàng)傷敷料。

5 靜電紡絲技術(shù)在創(chuàng)傷敷料制備應(yīng)用的前景展望

從生物體結(jié)構(gòu)的角度來看，人體幾乎所有的組織都是由幾十到幾百納米的相互交織的蛋白纖維組成[23]。靜電紡絲技術(shù)制備的納米纖維纏結(jié)結(jié)構(gòu)具有類似的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，且其具有較高的比表面積，可調(diào)控孔徑和良好延展性，也能將其制成各種尺寸和形狀；而且靜紡纖維膜的成分具有可控性，也可根據(jù)醫(yī)學(xué)需要結(jié)合不同的生物活性物質(zhì)(酶、DNA和生長因子等)，更好的促進(jìn)創(chuàng)面愈合的細(xì)胞轉(zhuǎn)移及增殖，獲得不同特性和功能的創(chuàng)傷敷料。

5.1用于體外創(chuàng)傷護(hù)理的敷料：靜紡纖維膜柔軟輕薄而且布滿了納米孔隙，可以和傷口充分彌合，一方面減輕外部環(huán)境對傷口的刺激，保護(hù)創(chuàng)面體液不至于過快地蒸發(fā)變干，同時保證創(chuàng)面能夠接觸到外界新鮮的氧氣，而利于細(xì)胞的修復(fù)生長；另一方面，靜紡纖維膜可以濾去空氣中絕大部分的細(xì)菌和微塵，避免傷口受到感染，有實(shí)驗(yàn)表明經(jīng)過靜紡纖維膜敷料處理的創(chuàng)口，往往愈合良好，疤痕形成減少[24]。Uyanga等[25]將通過靜電紡絲技術(shù)制備出直徑在350～500 nm的玉米醇溶蛋白納米纖維。此外，為避免常見臨床感染發(fā)生，研究人員還將20 nm左右的納米銀顆?；烊腱o電紡絲溶液中。該研究發(fā)現(xiàn)玉米醇溶蛋白 /銀復(fù)合納米纖維具有良好的抗菌效果、生物活性，有助于細(xì)胞的生長、增殖及粘附。

5.2用于皮膚再生的創(chuàng)傷敷料：近年來發(fā)展起來的通過靜電紡絲技術(shù)制備的納米纖維支架，經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)不但可以模擬細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)，還可負(fù)載并緩釋多種分子及生物活性物質(zhì)，因而靜紡纖維膜也是理想的真皮替代物支架。Zhang等[26]利用同軸靜電紡絲技術(shù)制備涂有膠原的聚己內(nèi)酯納米纖維，研究納米纖維涂層對細(xì)胞增殖行為的影響，研究顯示聚己丙酰胺上的膠原涂層有利于人表皮成纖維細(xì)胞的增殖，并能促進(jìn)細(xì)胞在支架內(nèi)部的遷移。

5.3具有控制藥物釋放曲線的創(chuàng)傷敷料: 將靜紡纖維膜作為載體，把不同藥物(抗菌藥、抗癌藥物)、蛋白質(zhì)、DNA和RNA等加入到靜電紡絲溶液中，便可得到復(fù)合某些藥物或生物成分的納米纖維，通過改變纖維膜的形狀、孔隙率和組成成分來控制藥物的釋放曲線，降低細(xì)胞毒性，提高藥物療效。與其他載體系統(tǒng)相比，靜紡纖維膜在材料選擇和藥物傳遞應(yīng)用中有很大的靈活性，因?yàn)槠涓叱休d力、高包封率、多種療法可同時配送、操作簡便以及成本效益可觀等性能，在抗菌傷口敷料和局部腫瘤治療方面有著很好的應(yīng)用前景。Thakur等[27]將聚乳酸(PLLA)作為靜紡纖維材料，運(yùn)用雙噴頭裝置將親水性的藥物鹽酸利多卡因和疏水性藥物莫匹羅星混入靜紡纖維膜中。研究發(fā)現(xiàn)兩種藥物出現(xiàn)了不同的釋藥特性，其中鹽酸利多卡因1 h內(nèi)釋放80%以上，而莫匹羅星在1 h內(nèi)僅釋放5%，緩釋效果較好，而在72 h內(nèi)這兩種藥物均有抑菌作用。具有麻醉作用的利多卡因迅速釋放有利于緩解傷口疼痛，而具有抗菌作用的莫匹羅星緩慢釋放可延長抑菌時間，將其作為創(chuàng)傷敷料使用具有較大優(yōu)勢。

6 結(jié)語

隨著中國逐漸步入人口老齡化，與老年人密切相關(guān)的褥瘡、糖尿病及靜脈曲張引起的潰瘍患者數(shù)量日漸增長，在傷口處理上長期使用抗生素導(dǎo)致病菌的抗藥性越來越強(qiáng)，因此對于靜電紡絲技術(shù)制備的納米纖維膜作為新型創(chuàng)傷敷料有著重要的研究價值，將其應(yīng)用于創(chuàng)傷敷料方面有著廣闊的市場前景。