miRNA-155的免疫調(diào)控功能及其在水產(chǎn)動物中的研究進展

譚旭愷， 姚 亞， 李玉琴， 付京花， 唐雪蓮， 徐民俊

(華南農(nóng)業(yè)大學 海洋學院， 廣州 510642)

miRNA-155的免疫調(diào)控功能及其在水產(chǎn)動物中的研究進展

譚旭愷， 姚 亞， 李玉琴， 付京花， 唐雪蓮， 徐民俊

(華南農(nóng)業(yè)大學 海洋學院， 廣州 510642)

microRNA(miRNA)是一類具有調(diào)控功能的非編碼RNA，通常靶向mRNA的3′非編碼區(qū)(3′-UTR)，形成誘導沉默復合體而發(fā)揮調(diào)節(jié)靶基因的作用。miR-155的功能與免疫調(diào)控密切相關(guān)，其對免疫細胞包括樹突狀細胞、巨噬細胞、B細胞與T細胞的分化及功能均有著不可替代的調(diào)控作用。在miRBase中收錄的miR-155物種有25種，從腔腸動物到人類等高等動物都有分布，其中水產(chǎn)動物就有6種，包括大西洋鮭、斑馬魚、斑點叉尾鮰、大宗鲇、錦鯉等。就miR-155免疫調(diào)控功能、靶基因研究及其在水產(chǎn)領域的研究進展進行綜述，以期為miR-155功能研究提供參考。

靶基因；miR-155；免疫調(diào)控; 水產(chǎn)動物

AbstractmicroRNA (miRNA) is a class of non-coding RNA, which usually regulates target genes by bonding with the 3′noncoding region (3′UTR) of mRNA and forms an induced silence complex. There is an intimate connection between miR-155 and immunity. Also, miR-155 plays irreplaceable role in differentiation and function of immune cells, including dendritic cells, macrophages, B cells and T cell. There are collected 25 kinds of miR-155 species in miRBase datebase, ranging from coelenterate to human being and other higher animals. Among them there are six kinds of aquatic animals, including the Atlantic salmon, zebrafish, spot fork tail madtoms, catfish, and brocade carp, etc. For providing references for the study of the function of miR-155, we reviewed the immune function of miR-155, the progress of its target genes and the researches in aquatic animals.

Keywordstarget genes; miR-155；immune regulation; aquatic animals

miRNA是一類種子區(qū)高度保守的非編碼核糖核酸，長度約為22～24個核苷酸，其作用方式是在轉(zhuǎn)錄后水平通過堿基互補配對來識別靶基因mRNA，并通過mRNA降解或者抑制其翻譯來調(diào)節(jié)靶基因的表達。miRNA是基因表達的重要因子，它們在動物、植物及病毒中大量存在，是基因表達、轉(zhuǎn)錄和翻譯的調(diào)節(jié)者，在細胞增殖、細胞分化、細胞凋亡及新陳代謝等過程中扮演著重要的角色，而宿主免疫反應調(diào)節(jié)是其中一項重要內(nèi)容[1]。根據(jù)miRBase數(shù)據(jù)庫研究表明，約30%的真核生物基因受到miRNA的調(diào)控，它們在組織器官發(fā)育、細胞分化凋亡及免疫功能調(diào)控等各種生命活動過程中發(fā)揮著重要作用[2]。miRNA形成起始于細胞核中，由RNA聚合酶II(poly II)的加工形成初級轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。接著初級轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物被核酸酶Drosha-DGCR8復合物剪切修飾成70～90 nt大小的前體miRNA(pre-miRNA)，然后在Exportin5的作用下從細胞核中轉(zhuǎn)運出來，接著在Dicer酶的進一步加工包裝后形成成熟miRNA，長度約為20～22 nt。成熟miRNA在形成RNA沉默復合體(RISC)之后，與目標mRNA堿基完全或不完全互補配對而發(fā)揮作用[3]。Lee等[4]在線蟲研究中遺傳發(fā)育第一次發(fā)現(xiàn)miRNA(lin-4)，此后，miRNA的功能研究逐漸成為熱點。

圖1模式生物斑馬魚miR-155前體的二級結(jié)構(gòu)

Fig 1 Secondary structure of miR-155 in model organism of zebrafish

1 miR-155的基本特征

人類的 miR-155一般處于B 細胞非編碼集合基因簇(B cell integration clustor，BIC)中，BIC 是一個不含開放讀碼框的基因，專門對非翻譯區(qū)RNA進行編碼。成熟的 miR-155 單鏈序列為5′-UUAAUGCUAAUCGUGAUAGGGG-3′，可以調(diào)節(jié)上百種潛在的靶基因(圖1)。鑒于其不可替代的重要性，miR-155在生物進化中極其保守，其序列在水產(chǎn)動物、兩棲動物和哺乳動物等序列基本沒有大的變化，種子區(qū)(2～8堿基)呈現(xiàn)非常一致的保守性，只在第12位出現(xiàn) C-U 顛換，及末尾處出現(xiàn)U堿基的添加或減少，而這些位置的變化并不影響 miRNA 的調(diào)控功能(表1)。同其它miRNA一樣，miR-155 也是通過作用于靶基因 mRNA 的3′非翻譯區(qū)降解靶基因或阻止其翻譯[5]。迄今為止，越來越多的證據(jù)揭示miR-155 涉及的大量生理和病理過程中，主要包括炎癥反應、抗原呈遞、T 細胞分化、細胞因子產(chǎn)生等免疫過程[6]。

表1 miR-155在不同物種中的遺傳變異比對分析

2 miR-155與免疫調(diào)控

2.1 miR-155與非特異性免疫

非特異性免疫可以對有害物質(zhì)的入侵立即產(chǎn)生反應，成為抵抗外來病原體感染的首次防御措施。非特異性免疫防線通過各種通路能及時激活并有效地消除威脅和修復組織損傷。模式識別受體(PPRs)控制的先天免疫反應具有準確、有效的特點。PPR激活后的轉(zhuǎn)錄開關(guān)受細胞外環(huán)境中輸入信號的觸發(fā)，一旦觸發(fā)，信號將被轉(zhuǎn)換成一組基因表達的變化，可將細胞充分調(diào)整為對待危險信號的特定“危險”狀態(tài)。除了這種免疫反應方式之外，miRNA結(jié)合靶基因調(diào)節(jié)方式也是一種重要的免疫反應[7]。

Li等[8]在研究唐氏綜合征中發(fā)現(xiàn)miR-155上調(diào)的時候，先天免疫調(diào)節(jié)蛋白補體因子(complementfactorH，Cfh)下調(diào)，而Cfh是先天免疫系統(tǒng)的一個重要抑制劑，抑制因子的下調(diào)意味著相關(guān)基因表達量的提高。在此研究中，21號染色體上編碼的miR-155顯著上調(diào)，這有可能歸因于21號染色體基因的劑量效應，而Cfh的表達明顯下調(diào)。因此，唐氏綜合征中miR-155的表達上調(diào)會降低機體的先天性免疫。Schulte等[9]研究發(fā)現(xiàn)人體巨噬細胞被(Lipopolysaccharides，LPS)刺激后, Toll樣受體4(TLR4)首先被激活，TLR4的激活導致激活核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)，再導致NF-κB靶向不同的炎癥調(diào)節(jié)因子，包括細胞因子，急性蛋白和誘導酶等。隨后發(fā)現(xiàn)miR-155靶向TLR4下游信號通路并和NF-κB共同加強固有免疫。Pareek等[10]在研究miR-155對日本腦炎病毒(JEV)的影響時發(fā)現(xiàn)，人類膠質(zhì)細胞的miR-155會負性調(diào)節(jié)JEV誘導的固有免疫基因表達，而且miR-155在抑制膠質(zhì)細胞JEV方面會起到有利的作用。綜合在此方面的研究可以看出，miR-155確實在非特異性免疫中以多種途徑發(fā)揮著重要作用。

2.2 miR-155與樹突狀細胞

miR-155與樹突狀細胞(DC)的分化、凋亡及代謝有著密切的聯(lián)系。在成熟的DC中，一旦受到抗原刺激，DC就開始了成熟過程且形成具有功能特色的細胞，比如產(chǎn)生細胞因子或者結(jié)合抗原并呈遞的能力上調(diào)[11]。其激活原理主要包括兩條途徑：第一條途徑是通過MyD88-IRAK-TRAF6通路導致IKK、JNK和p38MAPK等因子興奮。第二種途徑則涉及Toll樣受體1，主要包含誘導因子IFN-β(TRIF)和IRF3，這將導致干擾素IFN的表達和刺激分子的上調(diào)[12]。兩條通路都需要一定量的NF-κB刺激并涉及細胞因子如IL-12或IL-1β的產(chǎn)生。研究表明，miRNA在人類DCs調(diào)節(jié)IL-1信號通路過程中扮演著重要的角色，作為可以直接通過靶向TLR/IL-1信號的承接分子。這種現(xiàn)象與在人類單核細胞中所觀察的結(jié)果一樣[13]。Ceppi[14]在用LPS刺激人類原始DC，發(fā)現(xiàn)在LPS刺激后miR-155表達量上調(diào)。并且證明miR-155直接靶向調(diào)節(jié)Tab2的 mRNA，Tab2作為一個多功能信號分子，促進IL-1獨立和TRAF6等因子的泛素化，集合IL-1的信號及JNK，P38和NF-κB的激活。實驗結(jié)果闡明miR-155在人類DCs的炎癥微調(diào)反應中起重要作用。同樣，也有研究表明miR-155的過表達會引起人類DC的凋亡反應[15]。

2.3 miR-155與B淋巴細胞

在B細胞中，miR-155通過作用于不同靶基因(如Aid、Pu.1)的方式影響其分化及功能。在miR-155缺失的小鼠中淋巴母細胞和B細胞在數(shù)量上明顯減少，產(chǎn)生抗體的能力下降且記憶B細胞減少[16]。Pu.1是Ets(E26 transformation-specific)轉(zhuǎn)錄因子之一，miR-155通過靶向Pu.1的3′UTR區(qū)來抑制該基因表達，以防Pu.1作用于IgG1以致抗體數(shù)量減少。Aid是參與抗體類型轉(zhuǎn)換和高位突變的重要酶類之一，也是miR-155的靶基因之一，會導致B細胞產(chǎn)生多種類型抗體。同時，B細胞在AID作用下發(fā)生漸進式突變，產(chǎn)生編碼不同抗體的B細胞，從而完成抗體種類轉(zhuǎn)換重組過程，最后產(chǎn)生出不容易對自身產(chǎn)生免疫對抗但具有高親和力的B細胞[17]。

研究表明，在即將壞死的B細胞中miR-155和BIC中會累積過多，而miR-155過量表達會引發(fā)腫瘤。Ship1是miR-155的靶基因，且在B細胞活化中扮演著重要角色。Ship1缺陷會導致小鼠B細胞的數(shù)量大大地減少，以致抗體類型轉(zhuǎn)換和生發(fā)中心形成均受到影響。且研究者對白血病細胞(Chronic lymphocytic leukemia，CLL)進行miR-155過表達后，Ship1表達量下調(diào)，B細胞抗原受體(BCR)結(jié)合的反應性及敏感性則明顯增強[18]?？偠灾捎趍iR-155對B淋巴細胞的調(diào)控機制非常復雜，目前研究者們也在不斷努力闡明其作用方式。

2.4 miR-155與T淋巴細胞

T 細胞主要有輔助性 T 細胞(CD4+T細胞)和殺傷性 T 細胞(CD8+T細胞)之分。CD4+T 細胞主要可分化為 Th1 細胞與Th2細胞兩種，由 Th1 細胞分泌的大部分是炎癥因子，如 IFN-γ、IL-2、TNF-β 等因子。然而Th2細胞功能主要是對體液免疫反應進行輔助，且分泌 IL-4、IL-5和IL-10 等因子。有研究表明在敲除miR-155 的小鼠中，Th0 型淋巴細胞趨向于向 Th2 型分化，其原理可能是 IL-4 啟動子區(qū)可以被C-maf調(diào)控，而miR-155 調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子C-maf 的表達。因此 miR-155 可通過調(diào)控C-maf 進而達到調(diào)控 IL-4 的表達。miR-155 缺失導致 IL-4 增多從而導致 Th2 型細胞增多[19]。然而有研究者[20]通過實驗發(fā)現(xiàn) miR-155 在作用于靶基因Socs1后，進而激活JAK/STAT信號通路，且大大提高炎癥因子的釋放機會，最終導致 Th1 細胞型反應明顯增強。又有研究者稱，miR-155 可作用于CD4+T 細胞而引起對 IFN-γ的信號阻斷，使 Th0 細胞更多的分化為Th1細胞[21]。

調(diào)節(jié)性T 細胞(Treg)是 CD4+T 細胞的另一個亞群，它們的功能是維持免疫耐受能力。Kohlhaas 等[22]通過敲除基因的方法認為 miR-155 能促進 Treg 的增殖和分化，且對Treg 的免疫功能沒有影響。Foxp3作為一個轉(zhuǎn)錄因子，能夠與miR-155 的mRNA結(jié)合來調(diào)節(jié)Treg 的表達。另外，miR-155 還可以通過作用于Socs1來調(diào)控 Treg 的增殖和分化。當病原體刺激機體且結(jié)合TLR 信號通路后，體內(nèi)miR-155表達量迅速上升來調(diào)節(jié)炎癥反應并增強免疫反應。對 CD8+T 細胞而言，miR-155 的缺失會導致在小鼠受到病原體刺激時，CD8+T細胞迅速減少且抗病力減弱[23]。而且 miR-155 缺失會損害 CD8+T 細胞的各種調(diào)節(jié)功能。然而，miR-155 的過量表達又會累積 CD8+T 的細胞效應[24]。此外，通過miR-155 缺失實驗發(fā)現(xiàn)miR-155 可以通過對干擾素調(diào)節(jié)來影響體內(nèi)CD8+T 細胞積累效應。以上研究證明 miR-155 在T淋巴細胞中扮演著重要的作用。

3 miR-155與靶基因

miR-155靶基因數(shù)量和種類都非常豐富。在小鼠髓樣細胞中，許多基因包括Bach1,Sla,Cutl1,Csf1r,Jarid2,Cebpβ,Arntl,Hif1α和Picalm等均已經(jīng)被證明是miR-155的靶基因[25]。并且Cutl1和Cebpβ同時被證明在人類樹突狀細胞中也是miR-155的靶基因。在小鼠B淋巴細胞中，Pu.1和Aid被證明是miR-155的靶基因，對激活的B細胞進行基因表達分析，結(jié)果顯示miR-155調(diào)節(jié)著一系列不同功能的基因[26]。Dorsetty[27]等研究者實驗發(fā)現(xiàn)miR-155可以通過作用于靶基因AID作為一個腫瘤抑制因子來減少潛在的腫瘤異位。另外有研究表明, miR-155通過作用于靶基因C-maf來激活CD4+T細胞。如前文所述，C-maf是IL-4啟動子強有力的反式激活因子，并導致減弱Th2細胞體內(nèi)的反應[28]。

Socs1 已被實驗證實是 miR-155的靶基因。在 CD8+T 細胞中，miR-155的缺失會造成Socs1 的積累，并通過信號通路 STAT5 引起細胞因子的缺失。SOCS-1 作為 CD8+T 的一個關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子可以被用于加強調(diào)制免疫療法，以應對傳染性疾病和癌癥[29]。Yang[30]等研究者證實Esat-6 會通過靶向miR-155-Socs1 的一個交互作用來促進巨噬細胞的凋亡。另外有研究發(fā)現(xiàn)Ship-1基因在 MDSC(髓源性抑制細胞)中作為 miR-155 的一個靶基因，尤其在 MDSC 復制增多的時候更加明顯[31]。有趣的是，miR-155被報道有通過靶向一些特定基因(Ikkε,Myd88,Tab2,Traf6和Irak1)減弱NF-κB通路的活性，且這些基因基本被證實都是 miR-155 的靶基因[10]。總之，越來越多的基因被發(fā)現(xiàn)并被證實是 miR-155 的靶基因，且很多靶基因在免疫方面發(fā)揮著巨大作用。

4 miR-155與水產(chǎn)動物

4.1 miR-155在水產(chǎn)動物中的表達鑒定

在水產(chǎn)動物中對于 miR-155的功能研究總體還未太深入，相關(guān)報道較少。但關(guān)于miR-155在水產(chǎn)動物中表達鑒定等研究也是常見的，且報道的常見物種包括斑馬魚、對蝦、青鳉魚、大西洋庸鰈、鯉魚、鯰魚、牙鲆和石斑魚和羅非魚[32]。有研究對鯉魚脾臟中保守miRNA 預測靶基因的GO富集分析顯示，發(fā)現(xiàn)鯉魚中miR-155相對于其他動物高度保守，且在許多動物中已證實miR-155與免疫功能相關(guān)[33]。劉欣等[34]利用第二代測序技術(shù)對日本七鰓鰻(Lampetrajaponica)白細胞的小RNA進行了高通量測序，鑒定miR-155在水產(chǎn)動物物種間具有保守性且其表達豐度高于1000個拷貝數(shù)，推測miR-155在日本七鰓鰻免疫系統(tǒng)中起重要作用。Zhang等[35]用高通量測序技術(shù)分析在日本比目魚宿主和病毒中miRNA，發(fā)現(xiàn)miR-155在病毒感染14 d后明顯上調(diào)，且認為miR-155在比目魚的免疫方向，細胞凋亡中發(fā)揮作用。在對大黃魚的全基因組鑒定及miRNA與其靶基因認證時，miR-155 序列被認定在各物種及魚類中高度保守且具有系統(tǒng)發(fā)生性，并且認為miR-155與miR-223和miR-460家族在大黃魚生理功能方面有著相似的作用[36]。Zhou等[37]為探究雜交鯉的雜交優(yōu)勢對進行轉(zhuǎn)錄組測序，發(fā)現(xiàn)miR-155作為非疊加表達基因與雜家鯉免疫調(diào)節(jié)和生長息息相關(guān)。

4.2 miR-155在水產(chǎn)動物中的功能研究

Dang 等[38]發(fā)現(xiàn) miR-155 在魚類細胞系中能很好地協(xié)助細胞抑制真鯛虹彩病毒的復制，且通過抗病毒因子IFN 及相關(guān)通路來效誘導抗病毒反應。Huang 等[39]在研究 miRNA-155 對氟蟲腈作用下斑馬魚 ZF4 細胞存活的影響時，證實cyb561d2 是 miR-155 的一個靶基因。且 miR-155 參與由氟蟲腈產(chǎn)生的毒理學反應，其表達程度能夠檢測出ZF4死亡率，因此可能成為研究致癌物質(zhì)對生物體作用方式的新方法。同時，相似研究表明，在氟蟲腈的作用下 miR-155 表達上調(diào)，靶基因Uhrf1表達下調(diào)；UHRF1蛋白表達量隨miR-155 表達的增加而減少，miR-155 可能對Uhrf1 的表達有負調(diào)控作用。miR-155 對Uhrf1 的調(diào)控作用的研究對毒理學、生物醫(yī)學等領域具有重要意義[40]。

近年來，高通量測序被廣泛應用，Wang 等[32]對用感染乳鏈球菌尼羅羅非魚進行測序，發(fā)現(xiàn)羅非魚在感染 0～12 h 后脾臟中 miR-155 表達下調(diào)；而在48 h和72 h后，miR-155 在脾臟中又顯著上調(diào)。GO 分析顯示 miR-155 與信號轉(zhuǎn)導和免疫反應有著密切的聯(lián)系，且其靶基因如Tlr4、Tnf相關(guān)蛋白都被富集在免疫 GO 條目，與 miR-146及miR-125 等 miRNA 都參與到由細菌感染引起的機體免疫保護反應，和炎癥反應。Najib 等[41]用出血性病毒感染牙鲆，且對感染后不同時間段進行轉(zhuǎn)錄組測序。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與未感染病毒牙鲆相比，感染組 miR-155 在感染24 h后表達量上調(diào) 14.4 倍，在72 h后表達量上調(diào)36.1倍。而且預測miR-155在牙鲆中的靶基因有補體C9、Hsp90-α和Hsp90-β。由此可以得知，miR-55 在魚類有細菌及病毒引起的免疫反應中都能扮演重要的角色。

另外，研究者用聚肌胞苷酸刺激鮸魚并對其轉(zhuǎn)錄組進行測序分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)刺激后的鮸魚體內(nèi) miR-155 表達量顯著升高，其靶基因Nlrx1 表達量下降。然而，Nlrx1 是一條病毒免疫反應信號通路(RLR)上的抑制因子，所以 miR-155 間接激活了 RLR 信號通路[42]。Gan 等[43]用草魚幼魚口服苯乙烷 56 d后對其轉(zhuǎn)錄組進行測序分析，結(jié)果顯示在服用56 d苯乙烷后 miR-155 表達量顯著上調(diào)，并且有研究者證實魚類暴露于苯乙烷會引起氧化應激[44]。有趣的是，Tang 等[45]在鯽魚中也發(fā)現(xiàn) miR-155 由于氧化應激反應而顯著變化，而且在肝臟中 miR-155 上調(diào)導致羥基數(shù)量減少和過氧化氫酶活性升高。這些研究足以證實miR-155 在魚類免疫反應、氧化應激反應及監(jiān)測毒理反應中有著積極調(diào)節(jié)作用。然而，Jiang 等[46]在用 LPS 刺激團頭魴并對其測序研究免疫相關(guān) miRNA 時，發(fā)現(xiàn)有許多與免疫相關(guān)的miRNA 上調(diào)，例如miR-217, miR-181c, miR-138, miR-148, miR-125b和miR-152。但是miR-155在刺激組與對照組中并沒有顯著的變化，研究者認為還需對其深入研究?？傊?，miR-155 在水產(chǎn)動物研究雖然較少，但也有證據(jù)證明它與水產(chǎn)動物的免疫功能存在著緊密的聯(lián)系。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，miR-155 在免疫細胞的免疫應答等調(diào)控中扮演著重要角色，并且越來越多的靶基因被證明參與到由 miR-155 引導的免疫調(diào)控，而大量的靶基因與機體免疫功能密切相關(guān)。然而 miR-155 作為免疫應答反應的一個重要因子，其功能并未得到全面的詮釋，尤其是在免疫性調(diào)控的作用途徑及機制尚未完全清楚。隨著對人類和其他高等動物的 miR-155 功能研究的深入，水產(chǎn)動物 miRNA 研究必將成為研究熱點。因此，miR-155 在免疫研究方面有著巨大的發(fā)展空間，很可能為免疫領域的相關(guān)研究帶來巨大突破。

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The progress of miRNA-155 immune regulation function and its application in aquatic animals

TAN Xu-kai， YAO Ya， LI Yu-qin， FU Jing-hua， TANG Xue-lian， XU Min-jun

(College of Marine Sciences, South China Agricultural University, Guangzhou 510642, China)

Q52

A

2095-1736(2017)05-0083-06

2016-09-09；

2016-09-22

國家自然科學基金(31302213)；廣東省科技計劃項目(2015A020209103)

譚旭愷，碩士,研究方向為水產(chǎn)動物營養(yǎng)與飼料，E-mail：xukaitan@163.com

徐民俊，副教授，研究方向為水產(chǎn)動物功能基因組學，E-mail:xuminjun@scau.edu.cn

doi∶10.3969/j.issn.2095-1736.2017.05.083