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    吡唑酰胺類化合物的合成及殺菌活性研究

    2017-10-16 02:49:09郝澤生楊輝斌單忠剛陳宣明
    現(xiàn)代農(nóng)藥 2017年5期
    關(guān)鍵詞:吡唑酰胺乙酯

    王 剛,郝澤生,楊輝斌,單忠剛,陳宣明,呂 亮,李 斌

    (沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司,新農(nóng)藥創(chuàng)制與開發(fā)國家重點實驗室,沈陽 110021)

    ◆創(chuàng)制與生測◆

    吡唑酰胺類化合物的合成及殺菌活性研究

    王 剛,郝澤生,楊輝斌,單忠剛,陳宣明,呂 亮,李 斌*

    (沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司,新農(nóng)藥創(chuàng)制與開發(fā)國家重點實驗室,沈陽 110021)

    以二氟乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯為起始原料,經(jīng)7步反應(yīng)合成了9個吡唑酰胺類新化合物?;衔锝Y(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證。初步活性測試結(jié)果顯示,化合物TM-1、TM-5、TM-6在400 mg/L質(zhì)量濃度下,對小麥白粉?。˙lumeria graminis DC.Speer)有優(yōu)異的抑菌效果。

    吡唑酰胺;新化合物;抑菌;合成;構(gòu)效關(guān)系

    Abstract:Nine pyrazole-carboxamide compounds were synthesized in 7 steps by using ethyl difluoroacetate and triethyl orthoformate as starting materials.The preliminary bioassay showed that the compounds TM-1,TM-5,TM-6 exhibited excellent fungicidal activity against Blumeria graminis DC.Speer at 400 mg/L.

    Key words:pyrazole-carboxamide;new compound;fungicidal activity;synthesis;structure-activity relationship

    纈霉威(iprovalicarb)為拜耳公司于1998年開發(fā)的氨基甲酸酯類殺菌劑,1999年上市銷售。其具有獨特的仿生結(jié)構(gòu),因此作用機理有別于其他防治卵菌綱病害殺菌劑。纈霉威通過抑制磷脂生物合成和細胞壁的合成,從而影響游動孢子芽管、孢子囊、菌絲體的生長,孢子形成。其為內(nèi)吸性殺菌劑,對卵菌綱病害具有保護、治療和鏟除活性[1]。

    氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)是巴斯夫公司于2012年開發(fā)上市的琥珀酸脫氫酶抑制劑(SDHI)類殺菌劑。其作用于病原菌線粒體呼吸電子傳遞鏈上的復合體Ⅱ,抑制線粒體的功能,阻止能量產(chǎn)生,抑制病原菌生長,最終導致其死亡。氟唑菌酰胺具有優(yōu)異的內(nèi)吸傳導活性,對病菌兼具預防和治療作用。迄今,未見對此類殺菌劑抗性的報道[2-3]。

    以iprovalicarb和fluxapyroxad為先導化合物,利用亞結(jié)構(gòu)拼接原理,設(shè)計、合成一系列新型吡唑酰胺類化合物,通過對其結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)取代基(R部分)進行結(jié)構(gòu)修飾,以期發(fā)現(xiàn)具有優(yōu)良活性的化合物(見圖1)。同時考察和研究目標化合物TM的結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系,希望對新化合物的進一步設(shè)計提供一定的指導和借鑒作用。

    圖1 設(shè)計思路

    本文以二氟乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯為起始原料,經(jīng)縮合反應(yīng)后,與甲基肼環(huán)合制備1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(M-2);M-2再經(jīng)水解、酰氯化后與L-纈氨酸制得(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-L-纈氨酸(M-5);M-5與氯甲酸異丙酯制得酸酐,最后與取代苯乙胺反應(yīng)得到目標化合物吡唑酰胺類新化合物[4]。反應(yīng)共7步,合成路線如圖2所示。

    圖2 目標化合物的合成路線

    1 實驗部分

    1.1 儀器與試劑

    主要試劑:所用試劑為市售化學純或分析純。

    主要儀器:Mercury 300(Varian)核磁共振儀(溶劑為DMSO和CDCl3,TMS為內(nèi)標);天津分析儀器廠生產(chǎn)的RY-1型熔點儀;Agilent 1100系列高效液相色譜儀。

    1.2 關(guān)鍵中間體的合成步驟

    1.2.1 4,4-二氟-2-(甲氧基亞甲基)-3-氧代丁酸乙酯(M-1)的合成

    將二氟乙酰乙酸乙酯16.60 g(100 mmol)、原甲酸三乙酯17.77 g(120 mmol)、乙酸酐30.6 g(300 mmol)加入到500 mL反應(yīng)瓶中,升溫回流反應(yīng)4 h。反應(yīng)液冷卻至室溫,減壓條件下,蒸除低沸物,至無液滴滴下(水浴溫度60℃),得淡黃色液體(M-1)19.97 g,收率96%。

    1.2.2 1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(M-2)的合成

    19.97g(96mmol)中間體M-1溶于乙醇(20mL),將其滴加到16.59 g(144 mmol)40%甲基肼水溶液與乙醇(30 mL)混合液中,室溫下攪拌,0.5 h后反應(yīng)完畢。蒸除大部分溶劑后,加入水和乙酸乙酯萃取,有機相用飽和食鹽水(100 mL)洗滌,無水硫酸鎂干燥,減壓脫溶,殘余物經(jīng)柱色譜提純(淋洗液為體積比5∶1的石油醚+乙酸乙酯),得淡黃色固體(M-2)17.05 g(83.5 mmol),收率87%。

    1.2.3 1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(M-3)的合成

    將17.05 g(83.5 mmol)M-2、66.8 g 10%氫氧化鈉水溶液加入500 mL反應(yīng)瓶,在室溫下攪拌2 h。停止反應(yīng),將反應(yīng)液傾入200 mL水中,并加入50 mL乙酸乙酯萃取2次,分液,水相用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值≤2,有大量白色固體析出,過濾,水洗,干燥得白色固體(M-3)14.41 g(83.5 mmol),收率98%。

    1.2.4 1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯(M-4)的合成

    將2.00 g(11.4 mmol)M-3和10 mL乙腈加入100 mL反應(yīng)瓶中,滴入氯化亞砜5.40 g(45.4 mmol),滴畢加熱回流2 h。減壓蒸除殘余的氯化亞砜和溶劑后得酰氯(M-4)粗品,將其溶于甲基叔丁基醚中備用,收率按100%計算。

    1.2.5 (3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-L-纈氨酸(M-5)的合成

    反應(yīng)瓶中加入L-纈氨酸1.33 g(11.4 mmol)、45%氫氧化鈉水溶液5 mL,室溫下攪拌1 h,形成透明溶液。室溫攪拌下滴加含2.21 g(11.4 mmol)中間體M-4的甲基叔丁基醚溶液(10 mL)。10 min內(nèi)滴加完畢,室溫下反應(yīng)。1 h后用濃鹽酸將反應(yīng)液pH值調(diào)至7左右。反應(yīng)液中加入甲基叔丁基醚50 mL,萃取,分液,有機相用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,減壓蒸除溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜提純(淋洗液為體積比1∶5的丙酮+石油醚),得1.25 g淡黃色油狀液體(M-5),收率40%。

    1.2.6 (S)-2-(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-3-甲基丁酸-(異丙基碳酸)酐(M-6)的合成

    反應(yīng)瓶中加入0.96 g(3.48 mmol)中間體M-5、0.46 g(4.52 mmol)三乙胺和15 mL甲苯,室溫攪拌下滴加氯甲酸異丙酯0.55 g(4.52 mmol)。滴畢,室溫反應(yīng)3 h。將反應(yīng)液倒入20 mL水中,分液萃取,取有機層。有機層用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,減壓蒸除溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜提純(淋洗液為體積比1∶5的丙酮+石油醚),得0.36 g白色固體(M-6),收率29%。

    1.3 目標化合物(TM)的合成通法

    反應(yīng)瓶中加入0.36 g(1.0 mmol)中間體M-6、15 mL甲苯,室溫攪拌下滴加取代苯乙胺(1.2 mmol),滴畢,室溫下反應(yīng)2 h。將反應(yīng)液倒入50 mL水中,有白色固體析出。抽濾,水洗,干燥,得化合物TM。

    1.4 目標化合物結(jié)構(gòu)表征

    目標化合物參照上述方法合成,化合物結(jié)構(gòu)見表1。

    表1 目標化合物TM的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)

    化合物的核磁數(shù)據(jù)[1HNMR(300 MHz)]δ如下。

    化合物TM-1(DMSO)δ:8.55(s,1H),8.49(s,1H),8.01 (1H,m),7.09-7.46 (m,6H),4.25-4.29 (m,3H),3.92(s,3H),2.03-2.07(m,1H),0.88-0.91(m,6H)。

    化合物TM-2(CDCl3)δ:7.93(s,1H),7.21-7.36(m,1H),6.99-7.13(m,3H),6.97(br s,1H),6.90(t,1H),6.66(br s,1H),4.48-4.52 (m,2H),4.41-4.46 (m,1H),3.91 (s,3H),2.22-2.28(m,1H),0.92-1.01(m,6H)。

    化合物TM-3(CDCl3)δ:7.89(s,1H),7.20-7.25(m,2H),6.96-7.05(m,2H),6.97(br s,1H),6.88(t,1H),6.57(br s,1H),4.42-4.46 (m,2H),4.42-4.46 (m,1H),3.93 (s,3H),2.22-2.36(m,1H),0.97(d,6H)。

    化合物TM-4(CDCl3)δ:7.88(s,1H),7.20-7.24(m,2H),6.95-7.01(m,2H),6.97(br s,1H),6.87(t,1H),6.60(br s,1H),4.39-4.46 (m,2H),4.39-4.46 (m,1H),3.92 (s,3H),2.25-2.32(m,1H),0.95-0.99(m,6H)。

    化合物TM-5(CDCl3)δ:7.84(s,1H),7.14-7.17(m,2H),6.97(br s,1H),6.92(t,1H),6.79-6.82(m,2H),4.26-4.49(m,3H),3.83(s,3H),3.75(s,3H),2.18-2.20(m,1H),0.93-0.96(m,6H)。

    化合物TM-6(CDCl3)δ:7.89(s,1H),7.08-7.15(m,4H),6.97(br s,1H),6.90(t,1H),6.45-6.55(br s,1H),4.37-4.46(m,1H),4.37-4.46(m,2H),3.90(s,3H),2.32(s,3H),2.24-2.27(m,1H),0.95-0.99(m,6H)。

    化合物TM-7(CDCl3)δ:8.04(s,1H),7.56-7.59(m,2H),7.45(br s,1H),7.11(br s,1H),7.37-7.40(m,2H),6.93(t,1H),4.48-4.50 (m,1H),4.48-4.50 (m,2H),3.93 (s,3H),2.30-2.35(m,1H),0.97(d,6H)。

    化合物TM-8(CDCl3)δ:7.92(s,1H),7.31-7.34(m,1H),7.16-7.20(m,2H),7.02-7.10(m,1H),6.94(t,1H),4.44-4.56(m,3H),3.87(s,3H),2.15-2.20(m,1H),0.92(d,6H)。

    化合物TM-9(CDCl3)δ:7.84(s,1H),7.23(s,1H),7.15-7.18(m,2H),6.90-6.99(m,2H),6.88(t,1H),4.44-4.49(m,1H),4.37-4.41 (m,2H),3.90 (s,3H),2.20-2.27 (m,1H),0.94-0.97(m,6H)。

    2 抑菌活性測定

    采用活體盆栽測定方法。將目標化合物樣品用少量溶劑溶解,溶劑的種類有丙酮、甲醇、DMF等,依據(jù)溶劑對樣品的溶解能力來選擇,溶劑量與噴液量的體積比等于或小于0.05。再用含有0.1%吐溫80的水稀釋,配制成所需濃度待測液。將目標化合物按照設(shè)計濃度進行葉面噴霧處理,另設(shè)噴清水的空白對照,每處理3次重復,處理后第2天進行病害接種。接種后,將植株放在人工氣候室中保濕培養(yǎng)(溫度:晝25℃、夜20℃;相對濕度:95%~99%)。試驗材料培養(yǎng)24 h后,移至溫室培養(yǎng),將不需要保濕培養(yǎng)的植物直接在溫室內(nèi)接種并培養(yǎng)。待對照充分發(fā)病后(通常為1周時間)進行化合物抑菌效果評估。結(jié)果調(diào)查參照美國植物病理學會編寫的《A Manual of Assessment Keys for Plant Diseases》,用0~100級來表示發(fā)病程度,以100級代表無病,0級代表最嚴重的發(fā)病程度。

    新化合物對小麥白粉病的抑菌效果見表2。

    表2 目標化合物對小麥白粉病的抑菌效果

    結(jié)果顯示,新化合物TM-1、TM-5、TM-6在質(zhì)量濃度為400 mg/L時,對小麥白粉病具有抑制作用,抑菌效果為100%。

    3 結(jié)果與討論

    以二氟乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯為起始原料,經(jīng)過縮合,與甲基肼制備吡唑環(huán),酯水解,再與氯化亞砜反應(yīng)制備酰氯,酰氯與L-纈氨酸制備酰胺,酸與氯甲酸異丙酯制備酸酐,最終酸酐與取代苯乙胺進行胺解等7步反應(yīng)合成目標化合物?;衔锝Y(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證。初步活性測試結(jié)果顯示,化合物TM-1、TM-5、TM-6在400 mg/L時,對小麥白粉病具有優(yōu)異的抑菌效果。構(gòu)效關(guān)系表明:R取代基為4位給電子基團時,化合物活性優(yōu)于氫,優(yōu)于吸電子基團。

    [1]Tomlin C D S.The e-Pesticide Manual[DB/CD].16th ed.Brighton:British Crop Production Council,2012:510.

    [2]仇是勝,柏亞羅.琥珀酸脫氫酶抑制劑類殺菌劑的研發(fā)進展(Ⅱ)[J].現(xiàn)代農(nóng)藥,2015,14(1):1-7;20.

    [3]Phillips McDougall AgriService.Products Section—2015 Market[R].Phillips McDougall—AgriService,2015.

    [4]呂亮,王剛,單中剛,等.一種吡唑酰胺類化合物及用途:ZL,201310606349.5[P].2015-05-27.

    (責任編輯:顧林玲)

    Study on Synthesis and Fungicidal Activity of Pyrazole-carboxamide Analog Compounds

    WANG Gang,HAO Ze-sheng,YANG Hui-bin,SHAN Zhong-gang,CHEN Xuan-ming,LV Liang,LI Bin*
    (State Key Laboratory of the Discovery and Development of Novel Pesticide,Shenyang Sinochem Agrochemicals Research and Development Co.,Ltd.,Shenyang 110021,China)

    TQ 450.1+1

    A

    10.3969/j.issn.1671-5284.2017.05.002

    2017-08-07

    “十三·五”國家重點研發(fā)計劃項目(2016YFD0300708)

    王剛(1984—),男,沈陽市人,碩士,工程師,主要從事新農(nóng)藥創(chuàng)制研究工作。E-mail:wanggang8@sinochem.com

    李斌(1964—),教授級高工,碩士生導師,主要從事新農(nóng)藥創(chuàng)制研究工作。E-mail:libin1@sinochem.com

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