微膠囊釋放機制概述

馬 濤，孫 哲，張小軍*

（1.中農(nóng)立華生物科技股份有限公司，北京 100052；2.濱州市農(nóng)業(yè)局，山東濱州 256600）

◆專論與綜述◆

微膠囊釋放機制概述

馬 濤1，孫 哲2，張小軍1*

（1.中農(nóng)立華生物科技股份有限公司，北京 100052；2.濱州市農(nóng)業(yè)局，山東濱州 256600）

控制釋放在保護藥物免受內(nèi)在或外界條件的影響，提高藥物有效利用率，延長持效期等方面起了重要作用。微囊化是控制釋放的一種有效途徑，微囊化技術(shù)多種多樣，微囊化所用壁材也不盡相同，伴隨的微膠囊釋放機制亦各不相同。文中對幾種微膠囊控釋機制進行了詳細論述，以期對探索高功效、智能化微囊化技術(shù)提供參考依據(jù)。

微囊化；控制釋放；釋放機制；綜述

Abstract:The controlled release played a critical role in protecting the drug from being damaged by internal or external factors,improving effective availability and prolonging lasting period.The microcapsulation is an effective way to control release.The microcapsulation technology is varied,and the wall materials are also different,so the release mechanisms must be different.In this paper,several kinds of controlled release mechanism of microcapsules were discussed in detail.It had a great significance on exploring high efficiency,intelligence and release-controlled microcapsulation technology.

Key words:microcapsulation;controlled release;release mechanism;review

控制釋放系統(tǒng)的設(shè)計目的主要包括：1）保護敏感有效成分，減少外界環(huán)境因素對其的影響[1]；2）延緩芯材釋放，延長持效期[2]；3）降低對作物、環(huán)境等的毒害[3]；4）減少用藥次數(shù)，提高藥物有效利用率等。因此，藥物釋放在藥物傳導(dǎo)系統(tǒng)設(shè)計過程中是一個不可忽略的關(guān)鍵點。微囊化在藥物釋放領(lǐng)域是一個比較新穎的概念。通過近些年來科學(xué)家的不斷探索和實踐，微囊化技術(shù)已逐漸發(fā)展成熟。眾所周知，微囊化技術(shù)一般是指利用一種較薄的、不同特性的材料將固體或液體微小顆粒包覆起來，以達到控制釋放的技術(shù)[4]。目前微囊化技術(shù)在化工、食品、醫(yī)藥、精油等領(lǐng)域得到廣泛的開發(fā)與應(yīng)用，但在農(nóng)藥領(lǐng)域的應(yīng)用還不夠廣泛。由于生產(chǎn)條件的局限性和使用環(huán)境的復(fù)雜性，農(nóng)藥微囊化技術(shù)大部分還只是在實驗室中進行，而且微膠囊工業(yè)化放大技術(shù)目前掌握的人數(shù)較少，并沒有在行業(yè)中普及。隨著微囊化技術(shù)的進步，近幾年來已不斷有農(nóng)藥微膠囊商品化，如吡蟲啉、毒死蜱、高效氯氰菊酯等[5]。然而我國對農(nóng)藥微膠囊的研究尚處于制備過程，對最為關(guān)鍵的釋放過程未進行系統(tǒng)的研究，而且隨著國家肥藥雙減政策深入實施，重點著眼于制備過程已不能滿足人們對省力化、智能化、高功效劑型的需求。

本文就近年來國內(nèi)外微膠囊化不同的釋放機制進行了詳細綜述，探討了不同釋放機制的特性。此外，根據(jù)研究人員多年從事微囊化技術(shù)研究的實踐經(jīng)驗，先對微囊化的技術(shù)方法進行簡短概述，然后結(jié)合目前農(nóng)藥微膠囊的登記現(xiàn)狀，探討了國內(nèi)農(nóng)藥微膠囊有待解決的問題，旨在促進農(nóng)藥微囊化技術(shù)的發(fā)展。

1 微膠囊制備方法

目前，農(nóng)藥微膠囊（如圖1）常用的制備方法有原位聚合法[6]和界面聚合法[7]，另外還有噴霧干燥法[8]、包結(jié)絡(luò)合法[9]、超臨界流體法[10]、溶劑揮發(fā)法[11]、相分離法[12]、銳孔-凝固浴法[13]等，近年來也有學(xué)者探索提出了微流體技術(shù)[14]和配位聚合技術(shù)[15]等微囊化新技術(shù)。常用的壁材主要有脲醛樹脂、密胺樹脂、聚脲、聚氨酯等。由于所需囊壁材料和藥物類型不同，釋放機理也各式各樣。

圖1 微膠囊結(jié)構(gòu)簡圖

2 微膠囊釋放機制

藥物微囊化后，一般要求藥物能定時定量從微膠囊中釋放，以達到防治的目的[16]。由于微膠囊材料和藥物類型的不同，藥物的釋放動態(tài)主要取決于藥物本身在介質(zhì)中的溶解性、溶劑的擴散能力、聚合物的溶脹、囊壁材料的降解以及外界因素，如觸碰、光、pH等[17]。微膠囊釋放機制主要包括以下4種：擴散-控制釋放、溶解-控制釋放、降解-控制釋放和刺激-控制釋放。

2.1 擴散釋放

這是一種常見的釋放方式，一般采用界面聚合法和原位聚合法制備的微膠囊的釋放機制主要為擴散控制釋放。微膠囊被當(dāng)做一種存儲的容器，當(dāng)與均一溶液接觸時，溶劑分子通過微膠囊上的孔隙或通道進入囊內(nèi)將藥物溶解，然后通過溶劑分子的不斷運動將藥物從囊內(nèi)搬運到囊外，從而達到擴散釋放的目的[18]。這種釋放根據(jù)所包裹藥物的溶解度不同分為連續(xù)和不連續(xù)釋放。囊內(nèi)藥物溶解較快，這種釋放系統(tǒng)屬于不連續(xù)釋放系統(tǒng)（如圖2）。此種釋放，遵循一級釋放動力學(xué)模型[19-20]。當(dāng)藥物從囊內(nèi)擴散后，囊內(nèi)藥物濃度降低，從而使得擴散速率隨著時間呈指數(shù)性降低。如果囊內(nèi)藥物具有較低的溶解度，則開始只有一部分?jǐn)U散出來，后面會緩慢釋放直到囊內(nèi)藥物完全溶解，此釋放系統(tǒng)為連續(xù)釋放（如圖3）。該釋放符合零級釋放動力學(xué)模型[19-20]。總之，擴散釋放機制主要取決于以下因素：溶劑對藥物的溶解速率和溶劑滲透進入囊壁的速率、藥物溶液逃離微膠囊的速率。

圖2 微膠囊不連續(xù)釋放系統(tǒng)

圖3 微膠囊連續(xù)釋放系統(tǒng)

在零級釋放模型中，藥物釋放動態(tài)還需考慮初始載藥量。受微膠囊初始載藥量與微膠囊囊壁厚度的影響，釋放系統(tǒng)的初始釋放狀態(tài)可能會存在2種情況[19]。一是初始釋放呈現(xiàn)一種“突釋”現(xiàn)象。大量的藥物在貯存期間可能已擴散到囊壁材料中，當(dāng)該釋放系統(tǒng)暴露于釋放介質(zhì)中時，就會有個較高的釋放速率，即“突釋”。二是初始釋放呈現(xiàn)低釋放速率現(xiàn)象。該現(xiàn)象與“突釋”相反，藥物被包裹后幾乎不會滲透進入壁材，因此，最初的濃度一般會低于穩(wěn)定狀態(tài)的濃度，即產(chǎn)生低速釋放現(xiàn)象。

2.2 溶解釋放

溶解釋放過程屬于物理化學(xué)過程[21]。在此釋放機制中，當(dāng)聚合物囊壁在釋放介質(zhì)中可溶時，藥物的釋放速率由聚合物囊壁的溶解速率決定[22]。囊壁厚度越大，囊壁在釋放介質(zhì)中的溶解度越小，藥物釋放越慢。

2.3 囊壁侵蝕和降解控制釋放機制

目前最常見的可降解微膠囊壁材主要為聚乳酸或乳酸與羥基乙酸聚合物。易侵蝕系統(tǒng)最重要的特點是釋放機制和侵蝕動態(tài)。侵蝕產(chǎn)物必須無毒且可回收。侵蝕釋放方式有2種：本體溶蝕和表面侵蝕。

單體系聚合物的侵蝕發(fā)生在釋放介質(zhì)中，特別是水，極易攻擊聚合物的共價鍵。對于水解不穩(wěn)定的化學(xué)鍵，水的存在是侵蝕速率的重要決定因素。鍵的水解也可以由酸或堿催化，這種情況下侵蝕速率將取決于本地質(zhì)子供體和受體的濃度。

當(dāng)水侵入聚合物時水解反應(yīng)迅速發(fā)生。在這種情況下，水存在于微膠囊體系周圍，鏈斷裂過程能夠發(fā)生在囊體任何地方。開始時水解作用可能會很慢，尤其是聚合鏈過長，最初的鏈斷裂反而使得聚合鏈具有足夠的流動性和遷移性，并形成晶體，不利于水解反應(yīng)的繼續(xù)，然而水解反應(yīng)達一定程度后，整個過程將加速。本體溶蝕釋放特點如圖4所示。第1階段（a）藥物鏈接到微膠囊釋放體系的表面；第2階段（b）為潛在釋放階段，小部分聚合物開始降解，但藥物依然被包覆；第3階段（c）聚合物分解，藥物得到迅速釋放。

圖4 本體溶蝕致藥物釋放示意圖

當(dāng)微膠囊與水接觸時，表面侵蝕反應(yīng)發(fā)生。表面侵蝕較緩慢，水解反應(yīng)則較快。例如聚酐類聚合物是一種具有一定疏水性的材料，為防止發(fā)生水解反應(yīng)，不穩(wěn)定的化學(xué)鍵被埋藏在聚合物內(nèi)層，因此伴隨著水解反應(yīng)的進行，離微膠囊表面較近的藥物首先緩慢釋放。侵蝕釋放過程如圖5所示。被包覆的藥物隨著囊壁材料的侵蝕而緩慢釋放，囊壁聚合物的侵蝕由表及里，粒徑也逐漸減小，最終導(dǎo)致所有藥物的釋放[23]。

圖5 表面侵蝕釋放機制示意圖

侵蝕和降解釋放過程只是理想條件下的簡單過程，現(xiàn)實情況下釋放過程比較復(fù)雜，單純的本體溶蝕和表面侵蝕很少存在。微膠囊釋放機制還跟所包裹藥物的性質(zhì)有關(guān)。周訓(xùn)卿等[24]以可生物降解的殼聚糖（CS）和DL-丙交酯為原料，合成了可降解的殼聚糖-聚乳酸接枝共聚物（CS-co-PLA），并以此為壁材制備嘧菌酯微膠囊，嘧菌酯被包裹在共聚物的疏水內(nèi)核中，釋放速率較慢。為了提高凝膠微球的緩釋性能，向飛等[25]以啶蟲脒為模型藥物，采用層層組裝（LBL）方法，制得了海藻酸鈉與殼聚糖交替包覆的具有多層膜結(jié)構(gòu)的凝膠微球。由于海藻酸鈉/殼聚糖聚電解質(zhì)膜間主要靠靜電作用吸附在一起，其較強的溶脹性能和疏松的層層結(jié)構(gòu)相對于鈣離子交聯(lián)的微球具有更強的吸水作用，所以隨膜層數(shù)的增加，微球的溶脹度增大，膜層越容易從微球表面脫落，進而控制藥物釋放。

2.4 觸發(fā)誘導(dǎo)釋放機制

刺激反應(yīng)式微膠囊在藥物釋放、香料釋放、食品保鮮、自修復(fù)材料中應(yīng)用較廣泛。目前有多種刺激途徑可以用于微膠囊藥物的釋放。觸發(fā)誘導(dǎo)釋放的刺激因子主要有化學(xué)、生物、光、熱、磁和電等[26]。圖6介紹了幾種在農(nóng)藥領(lǐng)域有潛在應(yīng)用價值的觸發(fā)誘導(dǎo)釋放機制。

圖6 微膠囊的刺激釋放機制

2.4.1 化學(xué)誘導(dǎo)釋放機制

利用化學(xué)方法控制微膠囊釋放是通過觸發(fā)囊壁上的某些化學(xué)鍵來引發(fā)一系列反應(yīng)，從而控制釋放過程?；瘜W(xué)誘導(dǎo)大體上分為2類：1）pH變化；2）硫鍵的還原反應(yīng)。這里重點描述pH誘導(dǎo)釋放。許多反應(yīng)都是由酸或堿催化完成的，例如聚丙烯酸鹽類吸水劑具有強吸水性的同時，也對溶液中質(zhì)子濃度的變化具有一定的響應(yīng)能力，因而可以制成質(zhì)子敏感型水凝膠。當(dāng)溶液呈中性或弱堿性時，聚合物鏈水化后呈伸展?fàn)顟B(tài)，孔道關(guān)閉；當(dāng)溶液呈強酸性（pH值≤2）時，由于聚電解質(zhì)鏈?zhǔn)湛s，孔道自動打開，處于開放狀態(tài)。依據(jù)該原理，人們可以設(shè)計制作智能水凝膠微球，應(yīng)用在緩釋藥物及生化醫(yī)藥方面。Hoffman[27]對其應(yīng)用已進行了全面綜述。目前pH刺激響應(yīng)微膠囊主要用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。pH刺激響應(yīng)性藥物釋放體系特別適合口服藥物的控制釋放，即利用人體消化道各環(huán)節(jié)pH值的不同，控制藥物在特定的部位釋放。pH刺激響應(yīng)性藥物釋放系統(tǒng)采用對pH值有響應(yīng)性的凝膠材料做為藥物包埋基質(zhì)，利用凝膠在不同pH值下溶脹度、滲透性能的不同，來控制藥物的釋放[28]。Schwarte等[29]用聚乙二醇和聚甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯制得一種新型接枝陽離子型水凝膠。這種水凝膠顯示出非常強的pH敏感性，pH值較高時溶脹比高達25倍，可用于7-(β-羥丙基)茶堿、維生素B12、熒光黃異硫氰酸鹽-葡聚糖的釋放。Abbaspourrad等[30]用微流體技術(shù)制備了pH刺激響應(yīng)微膠囊（如圖7）。隨著pH值的增大，所包裹物質(zhì)的釋放速率隨之增加。

圖7 pH響應(yīng)微膠囊釋放過程示意圖

誘導(dǎo)釋放要求施用環(huán)境比較特定，目的性較強，目前在農(nóng)藥領(lǐng)域研究甚少。在農(nóng)藥生產(chǎn)中可以根據(jù)各種農(nóng)藥本身的性質(zhì)和所施用環(huán)境的酸堿度來決定某些農(nóng)藥制劑的加工形式。

2.4.2 生物刺激釋放機制

生物學(xué)特性和生物分子都能夠刺激微膠囊釋放芯材物質(zhì)。從文獻角度可以將生物刺激釋放方式分為2類：一是生物的生命活動產(chǎn)生刺激，破壞了囊壁從而導(dǎo)致釋放。陸一匡等[31]應(yīng)用界面聚合法制備了用于防治光肩星天牛和黃斑星天牛的觸破式氯氰菊酯微膠囊劑。此觸破式微膠囊受外界壓力作用而破裂，并釋放有效成分。實踐證明該微膠囊劑不僅對天牛擊倒快、藥效高，而且具有持效期長的優(yōu)點。二是通過生物分子如酶類對囊壁的降解促使芯材物質(zhì)釋放。此類型目前在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用較多，依靠人體內(nèi)各種消化酶來溶解囊壁，進而使囊內(nèi)藥物釋放。例如，酯酶催化酯水解反應(yīng)，糖苷酶催化糖苷鍵水解，肽酶催化蛋白質(zhì)水解生成氨基酸，還原酶催化氫化反應(yīng)等。

2.4.3 熱刺激釋放機制

溫度變化也可以引發(fā)微膠囊的釋放。溫度的變化引起微膠囊囊壁的熔化，導(dǎo)致相變，從飽滿水合狀態(tài)轉(zhuǎn)變成干癟失水狀態(tài)，相變使囊壁產(chǎn)生孔隙，進而使藥物釋放。溫度的增加可以使聚合物解體或者分解，導(dǎo)致芯材釋放。除了直接加熱外，其他的光、電、磁也可以引起溫度變化，進而導(dǎo)致釋放。本文主要關(guān)注直接加熱達到釋放的機制。Sun等[32]選擇微流體技術(shù)，采用復(fù)乳化法制備了單分散性微膠囊，該微膠囊隨著外界溫度的升高，囊壁熔化，芯材釋放，釋放過程如圖8。所制備微膠囊以石蠟為壁材，以甲苯胺藍為芯材，當(dāng)溫度升高到45℃時，囊壁開始熔化（2），使得芯材與熔化壁材融合（3），再經(jīng)過幾分鐘的持續(xù)加熱，芯材全部釋放。

圖8 熱響應(yīng)微膠囊的熱釋放示意圖

2.4.4 光刺激釋放機制

光刺激控釋系統(tǒng)目前已有較多應(yīng)用，納米粒子和發(fā)色基團能夠在一定波長范圍內(nèi)吸收光，而且吸收截面可以調(diào)整為單光子或多光子吸收。光刺激釋放的原理主要是體積相轉(zhuǎn)變。從相轉(zhuǎn)變機理角度可以將它分為2種。一種是所用壁材聚合物含有光活性基團，如偶氮苯、螺苯并吡喃、三苯甲烷等[33]。這些活性基團受到光照后，構(gòu)型發(fā)生變化或形成帶電荷的基團，導(dǎo)致聚合物分子鏈的構(gòu)象或親疏水性發(fā)生變化，進而改變聚合物的結(jié)構(gòu)（如圖9A、圖9B），引起控釋體系發(fā)生體積相轉(zhuǎn)變，實現(xiàn)藥物在膠束中的包載和釋放[34]。比如，偶氮苯基團是由2個苯環(huán)通過偶氮鍵（-N=N-）連接起來的光活性基團，存在順式和反式2種異構(gòu)體[35-37]。當(dāng)受到特定波長紫外光照射時，偶氮苯基團的反式異構(gòu)體會轉(zhuǎn)變?yōu)轫樖疆悩?gòu)體；當(dāng)受到藍光照射時，順式異構(gòu)體可轉(zhuǎn)變?yōu)榉词疆悩?gòu)體。如果偶氮苯基團位于形成控釋體系的聚合物分子主鏈上，其順-反異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化會導(dǎo)致聚合物分子鏈的構(gòu)象發(fā)生明顯變化，從而引起控釋體系發(fā)生體積相轉(zhuǎn)變，進而導(dǎo)致藥物釋放。2004年，Wang等[38]首次將光敏感性基團引入聚合物膠束的結(jié)構(gòu)中，獲得了一種在可見光和紫外光作用下可控自組裝和自解離的BCPM。

圖9 光刺激響應(yīng)性緩釋系統(tǒng)

另一種光刺激響應(yīng)性緩釋系統(tǒng)（如圖9C）是由貴金屬納米粒子和溫度刺激響應(yīng)性聚合物材料形成的復(fù)合體系。當(dāng)這類控釋體系受到光照時，其中的貴金屬納米粒子如銀納米粒子或金納米粒子等可以將光能轉(zhuǎn)化成熱能，導(dǎo)致溫度高于其中溫度刺激響應(yīng)性聚合物，發(fā)生體積相轉(zhuǎn)變。后面的釋放機制同熱刺激釋放機制。此類釋放機制由于用到銀納米粒子和金納米粒子等貴金屬，成本比較昂貴，在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用較多，在農(nóng)藥領(lǐng)域應(yīng)用較少。但由于豐富的紫外線資源，第1種光敏式微膠囊有望在農(nóng)藥領(lǐng)域得到廣泛的開發(fā)與應(yīng)用。

3 農(nóng)藥微囊化方面存在的問題

雖然農(nóng)藥微膠囊概念在行業(yè)內(nèi)由來已久，但諸多因素限制了農(nóng)藥微膠囊由理論向?qū)嵺`的轉(zhuǎn)化?？傮w來說，農(nóng)藥微囊化技術(shù)的發(fā)展需要克服諸多難點。常見的問題有：農(nóng)藥微膠囊化技術(shù)仍然停留在探索階段，沒有一套成熟的技術(shù)理論作為指導(dǎo)；農(nóng)藥種類繁多，性質(zhì)各不相同，微囊化技術(shù)多樣，很難探索出一種既簡單又適用的方法；對農(nóng)藥微膠囊的釋放機制研究太少，應(yīng)以所需農(nóng)藥微膠囊的釋放機制去指導(dǎo)微囊化技術(shù)的探索；微囊化要求較高，工業(yè)化生產(chǎn)難以準(zhǔn)確控制[39]；目前工業(yè)化產(chǎn)品的工藝方法比較單一，僅限于原位聚合法和界面聚合法等；另外，由于微囊化成本較高，企業(yè)對該技術(shù)的投入較少，重視度不夠。

4 結(jié)語

本文對幾種控釋策略及釋放機制進行了詳細敘述，強調(diào)了幾種釋放機制在控釋系統(tǒng)中的重要作用。當(dāng)設(shè)計開發(fā)控釋系統(tǒng)時，重要的是識別或理解該系統(tǒng)的控釋機制。通常情況下并不是一種控釋機制在起主導(dǎo)作用，有可能在每個階段均有一種控釋機制。因此，了解各種控釋機制，以所需要的控釋機制去指導(dǎo)控釋系統(tǒng)的設(shè)計才是達到控釋效果的最佳途徑。藥物控制釋放確實在一定程度上增加了藥物的實際價值，但不可否認(rèn)控制釋放產(chǎn)品的開發(fā)花費較大。并不是所有的藥物都需要制成控釋制劑，其中易降解、毒性較高或?qū)μ囟ōh(huán)境有影響的藥物需要加工成控釋制劑。隨著對控釋機制理解加深和控釋技術(shù)的發(fā)展，將會有越來越多合適的藥物開發(fā)成控釋制劑。

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（責(zé)任編輯：顧林玲）

澳大利亞2017/18年高粱種植面積將增長54.4%

據(jù)澳大利亞農(nóng)業(yè)資源經(jīng)濟科學(xué)局（ABARES）預(yù)計，2017/18年澳大利亞夏季高粱種植面積同比增長54.4%，至59.6萬hm2。

ABARES指出，在過去的一年，棉花生產(chǎn)的預(yù)期收益過高，從而導(dǎo)致高粱種植面積處于歷史較低水平。夏季作物種植面積將比上年增長2.6%，至140萬hm2。棉花種植面積預(yù)計下降22.8%，至43萬hm2。這主要歸因于旱地棉花種植面積的下降，其降幅預(yù)計達73%，種植面積至5.6萬hm2。然而，由于灌溉水豐足，棉花種植預(yù)期收益上升，灌溉田棉花種植面積預(yù)計將增長7%，至37.4萬hm2。同樣，充足的灌溉用水有望促進澳大利亞水稻種植，水稻種植面積預(yù)計將增長5%，至8.4萬hm2。

（陳晨譯自《AGROW》）

A Review of Microcapsule Release Mechanism

MA Tao1,SUN Zhe2,ZHANG Xiao-jun1*
(1.Sino-Agri Leading Biosciences Co.,Ltd.,Beijing 100052,China;2.Binzhou Agricultural Bureau,Shandong Binzhou 256600,China)

TQ 450.1

A

10.3969/j.issn.1671-5284.2017.05.001

2017-06-22

馬濤（1989—），男，河北省滄州市人，碩士研究生，主要從事農(nóng)藥劑型研發(fā)。E-mail：matao_lh@sino-agri-sal.com

張小軍（1977—），男，山西省交口縣人，博士，高級工程師，主要從事農(nóng)藥劑型研發(fā)及使用技術(shù)研究。E-mail：zhangxj369@sina.com