醫(yī)藥中間體7-ATCA的合成工藝研究

岳學(xué)榮(重慶英斯凱化工有限公司，重慶401123)

郭冬梅(重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，重慶401336)

醫(yī)藥中間體7-ATCA的合成工藝研究

岳學(xué)榮(重慶英斯凱化工有限公司，重慶401123)

郭冬梅(重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，重慶401336)

近年來，我國醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展效果顯著，先進(jìn)合成工藝應(yīng)用于醫(yī)藥中間體——7-ATCA，即在傳統(tǒng)合成工藝技術(shù)創(chuàng)新的基礎(chǔ)上，優(yōu)化7-ATCA質(zhì)量，提高合成效率，這不僅能夠避免醫(yī)藥資源浪費(fèi)，而且還會(huì)促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)持續(xù)發(fā)展。本文首先對7-ATCA做了基本介紹，然后準(zhǔn)備實(shí)驗(yàn)儀器和實(shí)驗(yàn)材料，最后通過實(shí)驗(yàn)的方式對其進(jìn)行合成工藝分析。

醫(yī)藥；7-ATCA；合成工藝

目前，我國醫(yī)藥行業(yè)高度重視合成工藝探索和具體應(yīng)用，尤其是在頭孢抗生素這類藥物的合成，這不僅會(huì)提升合成產(chǎn)品質(zhì)量，而且還會(huì)降低產(chǎn)品成本，這對工業(yè)生產(chǎn)具有積極的促進(jìn)作用，有利于加快工業(yè)化發(fā)展步伐。由此可見，本文針對這一論題展開分析，具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。

1 7-ATCA介紹

7-ATCA又有頭孢妥侖母核之稱，主要用于合成頭孢妥侖匹酯，產(chǎn)品主要為白色粉末狀，7-ATCA結(jié)構(gòu)形式如圖1所示。由于7-ATCA是頭孢類抗生素合成的主要原料，因此，7-ATCA的質(zhì)量對整體抗生素質(zhì)量具有重要影響，具體表現(xiàn)為成品雜質(zhì)指標(biāo)、色澤指標(biāo)和含量指標(biāo)等內(nèi)容。

圖1 7-ATCA結(jié)構(gòu)形式

7-ATCA合成工藝主要有四種，第一種即三氟化硼催化法，這種方法被大多數(shù)企業(yè)所應(yīng)用，其中，三氟化硼能夠與溶劑合成兩種反應(yīng)介質(zhì)，第一種介質(zhì)為BF3CH3CN，第二種介質(zhì)為BF3Et2O，能夠在雜質(zhì)去除方面起到積極作用，但反應(yīng)物合成的過程中會(huì)對環(huán)境產(chǎn)生不利影響。第二種即弱堿催化法，這種方法以水為溶劑，催化劑種類主要有兩種，分別為有機(jī)堿和無機(jī)堿，但這種方法存在效率不高、副反應(yīng)較多等不足，同時(shí)，成品質(zhì)量較差、純度較低。第三種即二氯磷酸催化法，該方法適宜在低溫環(huán)境下進(jìn)行，但應(yīng)用過程中需要花費(fèi)較高成本，并且成品收率效果較差，同時(shí)，還會(huì)對環(huán)境產(chǎn)生污染。綜合分析上述三種方法，均有利弊，最終將碳酸二甲酯作為三氟化硼與1-甲基-5-巰基四氮唑反應(yīng)的催化劑，具體合成路線如圖2所示。

圖2 合成路線

2 儀器和材料

所選儀器為高效液相色譜儀。儀器類型為LC-10ATVP；所選材料為碳酸二甲酯、7-ACA、三氟化硼乙腈、1-甲基-5-巰基四氮唑，上述材料分別產(chǎn)自格蘭特醫(yī)藥科技企業(yè)、焦作健康元生物制品企業(yè)和浙江華方藥業(yè)。

3 實(shí)驗(yàn)過程

3.1 含量檢測

試驗(yàn)所選選填充劑為十八烷基硅烷鍵合硅膠，將5.6毫升冰醋酸和15毫升三乙胺，將其置于一百毫升量瓶中，并用水稀釋，最終系統(tǒng)適用性試驗(yàn)檢測波長為255nm。測定方法：本品數(shù)量為18毫克，將其置于一百毫升量瓶中，同時(shí)，加入每升0.25摩爾磷酸二氫鈉溶液39.2毫升與每升0.25摩爾磷酸氫二鈉溶液61.3毫升混勻，pH值為6.5。稀釋混合后取19uL注入液相色譜儀，同時(shí)，做好色譜記錄，以此確定供試品含量。

3.2 試驗(yàn)過程

3.2.1 不同催化劑影響分析

對比分析乙腈和碳酸二甲酯這兩種單一催化劑和混合催化劑的實(shí)驗(yàn)效果，從實(shí)驗(yàn)分析結(jié)果可知，混合催化劑以及單一乙腈催化劑并不能有效提高產(chǎn)品收率，同時(shí)，還會(huì)浪費(fèi)資源，應(yīng)用碳酸二甲酯這一催化劑后，效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于上述兩種類型催化劑形式，并且產(chǎn)品質(zhì)量會(huì)相應(yīng)提升，反應(yīng)收率能夠有效增加，實(shí)驗(yàn)效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于單一的乙腈催化劑和混合催化劑。

3.2.2 催化劑用量影響分析

所選催化劑為三氟化硼碳酸二甲酯，溶劑為碳酸二甲酯，同時(shí)，改變催化劑與7-ACA摩爾比，以此分析產(chǎn)品質(zhì)量以及產(chǎn)品收率。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果中看出，催化劑用量不僅影響著產(chǎn)品收率，而且產(chǎn)品也會(huì)相應(yīng)受到影響，具體表現(xiàn)為：所選催化劑與7-ACA的摩爾比為1.5:1時(shí)，7-ACA會(huì)出現(xiàn)反應(yīng)延時(shí)、含量降低和收率降低等現(xiàn)象，并且單個(gè)雜質(zhì)高于1.16%；當(dāng)所選催化劑與7-ACA的摩爾比為1.61:1時(shí)，此時(shí)收率高達(dá)125.0%，并且雜質(zhì)量較少，單個(gè)雜質(zhì)為0.47%，含量較優(yōu)。摩爾比持續(xù)增加后，產(chǎn)品質(zhì)量不會(huì)相應(yīng)提升，產(chǎn)品收率也隨之下降，由此可見，催化劑與7-ACA摩爾比應(yīng)為1.61:1。

3.2.3 試驗(yàn)過程

將98克三氟化硼碳酸二甲酯和155毫升碳酸二甲酯置于燒杯容器中，攪拌混合溶液，將溫度降至0～9℃，同時(shí)加入18.1克甲硫四氮唑和35克7-ACA，攪拌2～2.5小時(shí)，將溫度降至9℃，并添加95毫升冰水，氨水酸堿度值為4.1～4.6，與此同時(shí)，控制溫度為14℃，氨水滴加后，在11～14℃攪拌60分鐘，并加入65毫升鹽酸，之后將溫度降至1～6℃，繼續(xù)攪拌120分鐘，待晶體完全析出，將析出晶體用35%丙酮洗滌，35°抽真空干燥至水分＜0.4%，最終得白色粉末44.65克，收率為124.2%（wt），含量為99.5%。

4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

最終制得的合成產(chǎn)品能夠符合頭孢哌酮應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)，并且在工業(yè)生產(chǎn)中大量應(yīng)用，合成產(chǎn)品具備的優(yōu)點(diǎn)主要有：貯存安全、運(yùn)輸便捷、副反應(yīng)少、質(zhì)量優(yōu)良、應(yīng)用安全、收率高。這不僅會(huì)提高工業(yè)生產(chǎn)效率、優(yōu)化工藝效果，而且還會(huì)減少環(huán)境污染。

5 結(jié)語

綜上所述，醫(yī)藥中間體7-ATCA選擇適合類型、適量的催化劑，以及適當(dāng)?shù)哪柋?，這不僅能夠優(yōu)化提升產(chǎn)品收率，而且還會(huì)相應(yīng)優(yōu)化產(chǎn)品質(zhì)量，與此同時(shí)，這也是對傳統(tǒng)合成工藝的有效創(chuàng)新和突破。工業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用合成工藝研究后的7-ATCA，有利于優(yōu)化產(chǎn)品色澤，降低產(chǎn)品雜質(zhì)，并且還會(huì)有效減少副反應(yīng)現(xiàn)象，大大促進(jìn)我國工業(yè)進(jìn)步、提高產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)效率。

[1] 王歌云，劉秀娟，厲連斌.樟腦衍生物的合成工藝研究[J].化學(xué)試劑，2015，32（10）：947-948.

[2] 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典2015年版第四部[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：374-377.