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    2-氯-3-氨基-4甲基吡啶的合成工藝

    2017-10-13 09:16:26胡罕平浙江花園生物高科股份有限公司浙江東陽322100
    化工管理 2017年26期
    關(guān)鍵詞:工藝

    胡罕平(浙江花園生物高科股份有限公司,浙江東陽322100)

    2-氯-3-氨基-4甲基吡啶的合成工藝

    胡罕平(浙江花園生物高科股份有限公司,浙江東陽322100)

    在本文中綜述了抗艾滋病藥物奈韋拉平中間體2-氯-3-氨基-4甲基吡啶的研究和進(jìn)展?fàn)顩r,并對2-氯-3-氨基-4甲基吡啶的合成工藝進(jìn)行具體的分析,同時還對奈韋拉重要中間體CAPIC制備過程中副產(chǎn)物進(jìn)行研究,提出抑制形成雜質(zhì)副反應(yīng)的方法,為工業(yè)規(guī)?;a(chǎn)奠定基礎(chǔ)。

    2-氯-3-氨基-4甲基吡啶、研究進(jìn)展;合成工藝

    奈韋拉平是由德國公司研發(fā)的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,并于1996年上市,現(xiàn)已經(jīng)在許多國家上市。奈韋拉平可以在酶的催化位點(diǎn)附近結(jié)合,直接就可以與逆轉(zhuǎn)錄酶發(fā)生作用,對其中的活性進(jìn)行抑制,從而抑制HIV的復(fù)制,同時也可以與核苷類似物進(jìn)行臨床或者是免疫學(xué)中惡化的HIV感染者,也可以單獨(dú)運(yùn)用于抑制母嬰艾滋病傳染。在我國該類藥物生產(chǎn)主要分布在浙江、上海和山東。

    1 2-氯-3-氨基-4甲基吡啶概述

    2-氯-3-氨基-4甲基吡啶是奈韋拉平抗艾滋病藥物的中間體,并且這項(xiàng)藥物與其他艾滋病藥物相比較,具有抗艾滋病毒作用強(qiáng)、半衰期長、耐受性高、副作用少、生物利用價值高和費(fèi)用較低的優(yōu)勢特點(diǎn)。在我國,奈韋拉平是現(xiàn)代最為有效和費(fèi)用較低的抗艾滋病藥物。因此對其中的中間體2-氯-3-氨基-4甲基吡啶,也被稱之為CAPIC合成工藝研究具有顯著的經(jīng)濟(jì)意義和社會意義。中間體2-氯-3-氨基-4甲基吡啶的CAS號為133627-45-9,熔點(diǎn)在61~640C之間,具體結(jié)構(gòu)式如下圖:

    1.1 發(fā)展

    最早關(guān)于2-氯-3-氨基-4甲基吡啶合成的報道是在1980年,Chapman等以2-氯-3-氨基-4甲基吡啶作為原材料,經(jīng)過還原之后得到了2-氯-3-氨基-4甲基吡啶。之后就有很多對和合成工藝和路線的報道。但是這些合成方法的運(yùn)用都由于生產(chǎn)效率較低、原材料較貴、設(shè)備使用要求較高等原因的影響,都不適用于大規(guī)模進(jìn)行生產(chǎn)。

    直到2002年,報道了以4,4-二甲氧基-2-丁酮和丙二腈為原材料,經(jīng)過縮合之后,反應(yīng)、環(huán)合、氧化、水解和加成以及重拍合成的方法,在這種合成方式運(yùn)用下,整體收率較高,合成的條件也較為適中,適合開展規(guī)模化的生產(chǎn),但是還需要對合成路線進(jìn)行改進(jìn)。

    2 2-氯-3-氨基-4甲基吡啶合成工藝

    2-氯-3-氨基-4甲基吡啶合成工藝主要以以下兩種合成路線:

    2.1 合成線路一

    2-氯-3-氨基-4甲基吡啶合成工藝第一種路線主要是以乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺作為原材料,經(jīng)過閉環(huán)、氯化、氫化、水解之后,再經(jīng)由Hoffman降解和氯化之后得到1,運(yùn)用這種合成工藝,最后的總收率在19.6%~26%之間。運(yùn)用這項(xiàng)合成方法整體的收率較低,并且整合合成過程步驟較多,呈現(xiàn)出不穩(wěn)定情況。在這之后又結(jié)合了Schenider報道的2,由6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶經(jīng)過脫氧之后,制得3-氨基-4-甲基吡啶,這種合成方式的運(yùn)用不需要提前進(jìn)行分離,可以直接通過雙氧水和鹽酸中經(jīng)過氯化反應(yīng)之后得到1,同時運(yùn)用這種方式總收率也得到大幅度的上升,并且運(yùn)用這種合成工業(yè)也更加的溫和。

    2.2 合成線路二

    2-氯-3-氨基-4甲基吡啶合成工藝第二種路線主要是還運(yùn)用4-二甲氧基-2-丁酮和丙二腈作為原材料,經(jīng)過Knoevenagel反應(yīng)之后,再經(jīng)由閉環(huán)、氯化、水解和Hoffman降解之后得到1,運(yùn)用這項(xiàng)合成工藝總收率可以達(dá)到50%,同時運(yùn)用這項(xiàng)原材料還可以有效節(jié)省成本費(fèi)用,但是這項(xiàng)原材料不能夠進(jìn)行長時間的存放,為工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)增添難度。

    這項(xiàng)研究主要是以工業(yè)化產(chǎn)品4-甲基吡啶作為原材料,經(jīng)過濃硝酸在其中發(fā)揮作用得到N-硝基-4-甲基吡啶,并在焦亞硫酸的作用下將硝基進(jìn)行遷移得到3-硝基-4-甲基吡啶,經(jīng)過鈀炭實(shí)現(xiàn)催化還原,最后在濃鹽酸和雙氧水共同作用下進(jìn)行氯化得到1,這項(xiàng)合成工藝的運(yùn)用可以有效減短生產(chǎn)周期,還能夠?qū)Νh(huán)境進(jìn)行保護(hù),避免污染現(xiàn)象發(fā)生,同時總收率可以達(dá)到52%,具體合成路線如下圖所示。

    3 實(shí)驗(yàn)部分

    3.1 N-硝基-4-甲基吡啶

    將(20ml,84mmol)三氟乙酐加入到反映瓶中,使之冷卻00c之后在緩緩滴入,發(fā)生作用后會產(chǎn)生黃色固體,滴入完畢之后進(jìn)行攪拌,反應(yīng)之間為2h。之后在加入98%的硝酸(3.8ml,70mmol),發(fā)生反應(yīng)的溫度與實(shí)驗(yàn)室內(nèi)溫度相同,在這基礎(chǔ)上繼續(xù)攪拌反應(yīng)10h之后,就得到3溶液,這時候不再進(jìn)行操作,直接將得到的溶液運(yùn)用于下步反應(yīng)。

    3.2 3-硝基-4-甲基吡啶

    將上一步驟得到的溶液3直接滴加到(6.4g,35mmol)焦亞硫酸鈉和水(50ml)相混合之后的溶液中,穩(wěn)定與室內(nèi)溫度相同,持續(xù)攪拌24h,之后再加入25%氫氧化鈉溶液(45ml),促使PH值在6~7,運(yùn)用二氯甲烷進(jìn)行萃取,在經(jīng)過無水的硫酸鎂進(jìn)行過濾和干燥,最后得到淺棕色液體4(3.8g,80%)。

    3.3 3-氨基-4-甲基吡啶

    在反應(yīng)的釜中加入上一步驟得到的4(34g,0.3mol),再將甲醇(200ml)和5%的鈀炭(1.7g,50%含水率)加入其中,高純氫氣對釜中的空氣進(jìn)行交換,這一反應(yīng)過程在700c,時間為5h,之后進(jìn)行抽濾,將鈀炭進(jìn)行回收,減壓濃縮將溶劑蒸除,得到淡黃色固體5(20.4g,75%)。

    3.4 2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶

    在250ml反應(yīng)瓶中加入上一步驟得到的5(21.5g,0.2mol),加入濃鹽酸(70ml),攪拌溶解,控溫400c,滴加雙氧水(30ml),4h之后加入45%氫氧化鈉溶液(50ml),調(diào)PH=7-8,析出產(chǎn)品,抽濾烘干,最終得到呈淡黃色到白色針狀的晶體1(24g,85%)。

    4 CAPIC2#互變異構(gòu)體的優(yōu)化

    在合成工藝中發(fā)生在環(huán)合反應(yīng)過程中,收率與其他環(huán)節(jié)相比較較低,將3-氰基-4-甲基毗啶酮運(yùn)用高效液相色譜法進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),CAPIC2#這項(xiàng)產(chǎn)物產(chǎn)物含量達(dá)到了90%以上,通核磁共振進(jìn)一步的進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)其中存在互變異構(gòu)體,需要對此進(jìn)行優(yōu)化,促使收率的提高。

    4.1 實(shí)驗(yàn)

    首先是對CAPIC2#(3-氰基-4-甲基吡啶酮)進(jìn)行制備,將濃硫酸和乙酸加入到帶有攪拌器和溫度計(jì)以及冷凝器的瓶中,并且將2-甲基-4、4-二甲氧基-1、1-二氰基-1-丁烯的產(chǎn)物混入到混酸中,溫度控制在300C以下,保溫反應(yīng)控制在3小時之內(nèi),在反應(yīng)結(jié)束之后,進(jìn)行冷卻,再對其中的固體進(jìn)行過濾,最后利用真空進(jìn)行干燥,得到黃色固體3-氰基-4-甲基吡啶酮。其次是對CAPIC2#進(jìn)行測定,主要運(yùn)用儀器是高效液相色譜和核磁共振。還需要促使符合這兩種儀器運(yùn)用的條件。

    4.2 結(jié)果分析

    首先是對CAPlC2#HPLC分析,根據(jù)CAPlC2#的物理性質(zhì),運(yùn)用高效液相色譜對產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行檢測,結(jié)果表明產(chǎn)品純度達(dá)到99%以上,但是對其熔點(diǎn)進(jìn)行檢測,只達(dá)到1330C,同時其中的收率也比較低。其次是對1H-N M R解析,結(jié)果表明其中存在的副產(chǎn)物為烯醇式,熔點(diǎn)較低。

    4.3 優(yōu)化方法

    通過對合成工藝的調(diào)整,運(yùn)用濃硫酸和乙酸相互混合之后作為催化劑進(jìn)行使用,將發(fā)生反應(yīng)的溫度控制在600C,反應(yīng)的時間為3小時,通過這種方式可以有效抑制副產(chǎn)物的產(chǎn)生,促使產(chǎn)品收率的提高。

    5 結(jié)語

    本文是基于對2-氯-3-氨基-4甲基吡啶的合成工藝的研究,奈韋拉平主要運(yùn)用于艾滋病中,并能夠起到很好的效果,對此進(jìn)行研究具有重要的社會意義。在本文中進(jìn)行研究主要是通過奈韋拉平概述展開,對這項(xiàng)藥物的作用和發(fā)展進(jìn)行闡述。同時對兩種合成工藝進(jìn)行具體的分析,并在結(jié)論中對不同合成工藝的缺陷進(jìn)行闡述。最后對合成工藝環(huán)合反應(yīng)中生成的互變異構(gòu)體及優(yōu)化進(jìn)行闡述,通過實(shí)驗(yàn)的方式得出結(jié)果,再對此運(yùn)用優(yōu)化方法,有效對其中的副反應(yīng)進(jìn)行抑制,為大規(guī)模產(chǎn)品生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)。

    [1] 丙烯醛路線制備3-甲基吡啶研究[J].今日農(nóng)藥.2012(03).

    [2] 奈韋拉平重要中間體CAPIC制備過程中副產(chǎn)物的研究宋懿嘉龍中柱葛梅韓中堅(jiān)2010.

    [3] 呂建華,肖國民.銅鹽法分離3-甲基吡啶與4-甲基吡啶[J].精細(xì)與專用化學(xué)品.2009(11).

    [4] 趙琦君,杜曉華.用四氯化硅合成氯代3-甲基吡啶衍生物的新方法[J].農(nóng)藥.2013(03).

    [5] 奈韋拉平合成研究進(jìn)展李淑敏;方浩.2009.

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