NF-κB在右美托咪定抑制利多卡因神經(jīng)毒性中的作用*

覃思平，周增華，蔣宗濱，張愛民，何睿林

（1.廣西省百色市人民醫(yī)院 麻醉科，廣西 百色 533000；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 疼痛科，廣西 南寧 530007）

NF-κB在右美托咪定抑制利多卡因神經(jīng)毒性中的作用*

覃思平1，周增華2，蔣宗濱2，張愛民2，何睿林2

（1.廣西省百色市人民醫(yī)院 麻醉科，廣西 百色 533000；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 疼痛科，廣西 南寧 530007）

目的 探討核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）在右美托咪定（Dex）抑制利多卡因?qū)ψ巧窠?jīng)分支損傷（SNI）模型大鼠脊髓神經(jīng)毒性中作用。方法 取40只SD雄性大鼠，隨機分為5組：健康對照組（C組）、SNI模型組（S組）、SNI利多卡因組（SL組）、SNI利多卡因+Dex組（SLD組）、SNI利多卡因+Dex+NF-κB阻斷劑組（SLDB組），每組8只大鼠。所有大鼠行硬膜外置管，C組未做其他處理。在疼痛穩(wěn)定后，S組鞘內(nèi)注射生理鹽水20 μl，SL組鞘內(nèi)注射10%利多卡因20 μl，SLD組在SL組基礎(chǔ)上腹腔注射75 μg/kg Dex，SLDB組在SLD組基礎(chǔ)上鞘內(nèi)注射40μg吡咯烷二硫代氨基甲酸酯。連續(xù)藥物處理7 d后取各組大鼠L4～6節(jié)段脊髓，透射電鏡觀察脊髓形態(tài)；末端標(biāo)記法熒光染色觀察脊髓背角細(xì)胞凋亡；Western blot檢測Bax和Caspase-1表達(dá)量；酶聯(lián)免疫吸附法檢測各組脊髓勻漿液中TNF-α和IL-1β的表達(dá)。結(jié)果 ①與S組比較，SL組、SLD組及SLDB組的機械痛閾值升高，細(xì)胞凋亡數(shù)、Bax、Caspase-1、TNF-α及IL-1β表達(dá)增加（P＜0.05）；②與SL組比較，SLD組和SLDB組細(xì)胞凋亡數(shù)、Bax、Caspase-1、TNF-α及IL-1β表達(dá)降低（P＜0.05）；③與SLD組比較，SLDB組細(xì)胞凋亡數(shù)、Bax、Caspase-1、TNF-α及IL-1β表達(dá)增加（P＜0.05）。結(jié)論 Dex抑制利多卡因?qū)NI模型大鼠脊髓神經(jīng)毒性可能與激活NF-κB通路、抑制炎癥及凋亡有關(guān)。

核轉(zhuǎn)錄因子-κB；利多卡因；右美托咪定；凋亡；炎癥；神經(jīng)毒性

Abstract:Objective To investigate the role of NF-κB in regulation of Lidocaine-induced spinal cord neurotoxicity of rats with sciatic nerve injury (SNI).Methods Forty male SD rats were randomly divided into 5 groups (8 in each):healthy control group (group C),SNI model group (group S),SNI+Lidocaine group(group SL),SNI+Lidocaine+Dexmedetomidine group (group SLD),SNI+Lidocaine+Dexmedetomidine+NF-κB blocker group (group SLDB)with the random number generator in SPSS 17.0 software.All rats had epidural catheterization.But the group C had no other intervention.After the pain was stable,the rats in the group S were intrathecally injected with saline 20 μl,those in the group SL were intrathecally injected with 10%Lidocaine 20 μl,those in the group SLD were intrathecally injected with 10% Lidocaine 20 μl and then intraperitoneally injected with 75 μg/kg Dexmedetomidine,those in the group SLDB were intrathecally injectedwith 40 μg of Pyrrolidine dithiocarbamate (PDTC)on the basis of the group SLD.The drugs were injected once a day for 7 d.Then L4-L6 segments of the spinal cord were extracted from the rats after anesthesia.Morphologicalchangesofthe spinalcord were observed by transmission electron microscope.TUNEL fluorescence staining was used to observe the apoptosis of spinal dorsal horn cells.The expressions of Bax and caspase-1 were detected by Western blot.TNF-α and IL-1β levels in spinal cord homogenate were detected by ELISA.Results Compared with the group S,the mechanical threshold of the groups SL,SLD and SLDB increased,so did the number of apoptic cells and the expressions of Bax,caspase-1,TNF-α and IL-1β (P＜0.05).Compared with the group SL,the number of apoptic cells and the expressions of Bax,caspase-1,TNF-α and IL-1β in the groups SLD and SLDB decreased (P＜0.05).Compared with the group SLD,the number of apoptic cells and the expression of Bax,caspase-1,TNF-α and IL-1β increased in the group SLDB (P＜0.05).Conclusions Activation of NF-κB pathway,inhibition of inflammation and apoptosis may be the mechanism of Dexmedetomidine's inhibition of Lidocaine-induced neurotoxicity in SNI model rats.

Keywords:NF-κB;Lidocaine;Dexmedetomidine;apoptosis;inflammation;neurotoxicity

通過硬膜外腔隙注射利多卡因治療腰椎術(shù)后神經(jīng)病理性疼痛在臨床上已取得良好效果[1]，且不增加神經(jīng)炎癥與硬膜外黏連[2]，但長時間使用利多卡因可導(dǎo)致脊髓細(xì)胞凋亡[3]，出現(xiàn)神經(jīng)毒副反應(yīng)[4]。如何改善利多卡因的神經(jīng)毒性、提高安全性一直是臨床與基礎(chǔ)研究的熱點。右美托咪定（Dexmedetomidine，Dex）是一種α2激動劑，已有學(xué)者將其應(yīng)用于硬膜外進(jìn)行輔助麻醉[5]。在Dex用于硬膜外時，可有效提高鎮(zhèn)痛效果，減少局部麻醉藥物的不良反應(yīng)[6]。盡管探索Dex減少局部麻醉藥物毒副作用的機制研究已取得一定進(jìn)展[7-8]，但是仍未明了。研究發(fā)現(xiàn)，核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）通路活化可有效促進(jìn)細(xì)胞凋亡與炎癥釋放[9-10]。Dex能影響神經(jīng)病理性疼痛大鼠脊髓NF-κB蛋白表達(dá)[11]，減輕神經(jīng)元凋亡[12]。但Dex是否能通過調(diào)控NF-κB通路，減輕利多卡因?qū)е碌募顾枭窠?jīng)毒性，目前缺乏相關(guān)報道。因此，本研究擬評估NF-κB通路在Dex減輕利多卡因?qū)ψ巧窠?jīng)分支損傷（spared nerve injury，SNI）模型大鼠脊髓神經(jīng)毒性中的作用，以明確可能的機制，為臨床應(yīng)用提供理論參考。

1 材料與方法

1.1 實驗動物與分組

選擇SD雄性大鼠40只，體重220～250 g，4～6月齡，由廣西醫(yī)科大學(xué)動物實驗中心提供，動物合格證號：SYKX桂2015-003?？照{(diào)控制動物房（SPF級）溫度22℃左右，保證其正常的晝夜節(jié)律，避免強光和噪音刺激，大鼠自由飲水和進(jìn)食。利用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件中的隨機數(shù)字發(fā)生器將其隨機分為5組：健康對照組（C組）、SNI模型組（S組）、SNI利多卡因治療組（SL組）、SNI利多卡因+Dex治療組（SLD組）、SNI利多卡因+Dex治療+NF-κB通路阻斷劑組（SLDB組），每組8只大鼠。所有大鼠行硬膜外置管術(shù)。C組未做其他處理。在疼痛穩(wěn)定后，S組鞘內(nèi)注射生理鹽水20 μl，SL組鞘內(nèi)注射10%利多卡因20μl，SLD組在SL組基礎(chǔ)上腹腔注射75μg/kg Dex，SLDB組在SLD組基礎(chǔ)上鞘內(nèi)注射40 μg吡咯烷二硫代氨基甲酸酯（Pyrrolidine dithiocarbamate，PDTC）。連續(xù)藥物處理7 d，追加相關(guān)藥物和試劑1次/d。本研究通過廣西醫(yī)科大學(xué)動物倫理委員會審核。

1.2 實驗試劑與儀器

1.2.1 主要試劑 鹽酸右美托咪定（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，H20110085），鹽酸利多卡因注射液（天津大冢制藥有限公司，H20065388），PDTC（美國Bio Vision公司，93-1676-100），Bax一抗（美國 Bioworld公司，BS4138），Caspase-1（美國 Bioworld 公司，BS6068），末端標(biāo)記法（terminal-deoxynucleoitidyl transferase mediated nick end labeling，TUNEL）熒光（綠）試劑盒（美國Roche公司，TUN11684817），TNF-α酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）試劑盒（美國 Sigma公司，T5944），IL-1β ELISA 試劑盒（美國 Sigma公司，RAB0277），辣根過氧化物酶標(biāo)記山羊抗兔IgG（H+L）（上海碧云天生物技術(shù)有限公司，A0208）。

1.2.2 主要儀器 Von Frey纖維絲測痛儀（上海玉研科學(xué)儀器有限公司），酶標(biāo)儀（德國Berthold公司），Mage Lab成像儀及系統(tǒng)（美國Biorad Chemi Doc MP公司），透射電鏡（日本電子株式會社公司，JEM-1230）。

1.3 方法

1.3.1 動物模型的復(fù)制 參照文獻(xiàn)[13]復(fù)制SNI大鼠模型：水合氯醛腹腔注射麻醉消毒后，手術(shù)暴露大鼠右后肢坐骨神經(jīng)主干及其分支，用5.0號絲線輕度結(jié)扎脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)，小腿肌肉輕度顫動為有效操作。距結(jié)扎處遠(yuǎn)端2～4 mm的位置將神經(jīng)剪斷，術(shù)中避免接觸或牽拉腓腸神經(jīng)及伴行動脈，完成縫合筋膜和皮膚后，按照術(shù)前的方法飼養(yǎng)。參照文獻(xiàn)[8]進(jìn)行皮下隧道建立、鞘內(nèi)置管及藥物注射。

1.3.2 機械痛閾測定及標(biāo)本提取 制模前（T0），制模后 3 d（T1）、7 d（T2），以及藥物處理后 3 d（T3）、5 d（T4）、7 d（T5）用 Von Frey 各型號絲，分別測定 4 組大鼠機械縮足閾值（pain mechanical withdrawal threshold，PMWT）。操作方法參考文獻(xiàn)[14]。最后一次測量PMWT后，麻醉處死各組大鼠，提取L4～6脊髓節(jié)段，液氮快速冷凍后置入-80℃冰箱保存，另一部分立即冷凍包埋并連續(xù)切片。

1.3.3 透射電鏡觀察 麻醉狀態(tài)下，用2.5%戊二醛經(jīng)老鼠左心室心臟灌流，取出標(biāo)本送電鏡室。電鏡標(biāo)本處理方法參考文獻(xiàn)[15]，透視電鏡下觀察組織超微結(jié)構(gòu)，每只實驗大鼠取10個視野，記錄神經(jīng)元及神經(jīng)纖維形態(tài)學(xué)特征并拍片。

1.3.4 TUNEL熒光染色 隨機選擇每組標(biāo)本冷凍切片3張，參照熒光TUNEL試劑盒說明書進(jìn)行操作，在反應(yīng)前使用DNA酶消化處理陽性對照標(biāo)本，陰性標(biāo)本不添加去末端拖延核苷酸轉(zhuǎn)移酶。綠光標(biāo)記為凋亡細(xì)胞，熒光顯微鏡（20×）下計算脊髓背角部位的凋亡細(xì)胞數(shù)量。

1.3.5 Werstern blot檢測 取出冷凍保存標(biāo)本，使用含蛋白酶抑制劑的組織裂解液RIP置于冰盒后進(jìn)行超聲勻漿，12 000 r/min離心30 min取上清液，使用BCA標(biāo)準(zhǔn)蛋白測定法測定并記錄各組總蛋白濃度。加上樣緩沖液后沸水浴5 min，取40μg總蛋白經(jīng)10%SDS-PAGE凝膠分離，在冰水混合液環(huán)境中40 V恒壓將蛋白轉(zhuǎn)至PVDF膜。5%脫脂奶粉封閉2 h，TBST漂洗后加入BRCA1和BRCA2一抗，4℃搖床過夜，TBST洗膜3次后加入二抗37℃，2 h。TBST清洗后在Image Lab系統(tǒng)下成像并計算目的條帶灰度值，以GAPDH為上樣量的內(nèi)參，計算目的蛋白/GAPDH條帶灰度值的比值為目的蛋白相對表達(dá)量。

1.3.6 ELISA法 取各組脊髓標(biāo)本解凍后，冰浴環(huán)境下行超聲勻漿，離心提取上清液，參考ELISA試劑盒操作流程添加試劑，用酶標(biāo)儀讀取數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用單因素或重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，兩兩比較用LSD-t檢驗，等級資料用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組機械痛閾值比較

5 組大鼠 T0、T1、T2、T3、T4及 T5的機械痛閾值比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間的機械痛閾值有差異（F=161.344，P=0.000）；②5組的機械痛閾值有差異（F=274.592，P=0.000）；③5組機械痛閾值的變化趨勢有差異（F=5.881，P=0.000）。各組在不同時間的械痛閾值比較見表1和圖1。

2.2 電鏡觀察

C組：脊髓神經(jīng)細(xì)胞與神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)完整清晰；S組：慢性疼痛刺激后有部分神經(jīng)細(xì)胞器溶解，結(jié)構(gòu)輪廓清晰，神經(jīng)纖維少量結(jié)構(gòu)破壞；SL組：利多卡因治療后，可見明顯的神經(jīng)纖維破損，細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器無完整結(jié)構(gòu)；SLD組：Dex治療后，脊髓神經(jīng)元結(jié)構(gòu)完整，可見完整的神經(jīng)纖維，組織輪廓清晰。SLDB組：使用NF-κB阻斷劑PDTC后，脊髓組織結(jié)構(gòu)尚可，但神經(jīng)纖維出現(xiàn)明顯的疏松及結(jié)構(gòu)不完整。見圖2。

表1 各組大鼠不同時間的機械痛閾值變化 （n=8，±s）

表1 各組大鼠不同時間的機械痛閾值變化 （n=8，±s）

注：1）與 S組比較，P＜0.05；2）與 SL組比較，P＜0.05；3）與 SLD組比較，P＜0.05

組別 T0 T1 T2 T3 T4 T5C 組 14.5±1.6 14.1±2.21） 15.6±2.61） 14.0±2.11） 14.2±1.41） 14.7±2.11）S 組 14.6±1.0 4.6±1.2 3.4±0.8 3.1±0.5 3.6±0.4 3.4±0.4 SL組 13.8±1.3 4.9±0.7 3.1±0.6 5.6±0.41） 6.4.±0.41） 6.8±1.21）SLD 組 14.2±1.4 4.4±0.5 3.3±0.5 8.6±1.41）2） 10.2±1.61）2） 10.9±1.41）2）SLDB 組 13.6±1.6 4.5±1.2 3.4±0.6 7.0±1.01）2）3） 8.8±1.31）2）3） 8.6±1.81）2）3）F值 0.701 89.846 147.042 113.584 86.564 112.838P值 0.597 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

圖1 各組大鼠不同時間的機械痛閾值變化 （n=8，±s）

2.3 各組凋亡細(xì)胞數(shù)比較

C組和S組標(biāo)本未見凋亡細(xì)胞，SL組可見大量凋亡細(xì)胞。SLD、SLDB組及SL組的凋亡細(xì)胞數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.275，P=0.028），SLD 和SLDB組的凋亡細(xì)胞數(shù)低于SL組；SLD組的凋亡細(xì)胞數(shù)與SLDB組比較，經(jīng)秩和檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=3.451，P=0.032），SLD 組的凋亡細(xì)胞數(shù)低于SLDB組。見圖3。

2.4 脊髓Bax和C aspase-1蛋白的表達(dá)

5組脊髓Bax相對表達(dá)量比較，經(jīng)方差齊分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=237.367，P=0.000）；進(jìn)一步兩兩比較，經(jīng)LSD-t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。5組脊髓Caspase-1相對表達(dá)量比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=131.499，P=0.000）；進(jìn)一步兩兩比較，經(jīng)LSD-t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見圖 4、5。

圖2 各組脊髓標(biāo)本的超纖維結(jié)構(gòu) （透視電鏡×20 000）

圖3 各組脊髓背角凋亡細(xì)胞 （TUNEL×200）

2.5 各組TN F-α、IL-1β的表達(dá)水平比較

圖4 各組脊髓Bax、C aspase-1蛋白的表達(dá)

圖5 各組脊髓Bax、C aspase-1蛋白相對表達(dá)量比較 （n=8，±s）

5組TNF-α表達(dá)水平比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步兩兩比較，經(jīng)LSD-t檢驗，SL組與SLDB組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），SL組與C組、S組SLD組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），SLDB組與C組、S組及SLD組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。5組IL-1β表達(dá)水平比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步兩兩比較，經(jīng)LSD-t檢驗，SL組與SLDB組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），SL組與C組、S組及SLD 組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），SLDB 組與C組、S組及SLD組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 2。

表2 各組TN F-α、IL-1β的表達(dá)水平比較（n=8，pg/ml，±s）

表2 各組TN F-α、IL-1β的表達(dá)水平比較（n=8，pg/ml，±s）

注：1）與 S 組比較，P＜0.05；2）與 SL 組比較，P＜0.05；3）與 SLD 組比較，P＜0.05

組別 TNF-α IL-1β C 組 27.52±4.731） 38.48±2.321）S組 61.18±6.49 140.16±12.74 SL 組 85.36±11.521） 182.51±12.161）SLD 組 70.41±6.351）2） 160.77±10.411）2）SLDB 組 79.94±8.861）2）3） 175.84±9.421）2）3）F值 65.905 257.988P值 0.000 0.000

3 討論

本研究在SNI慢性疼痛模型基礎(chǔ)上，成功復(fù)制利多卡因神經(jīng)毒性模型。模型大鼠腹腔注射Dex和NF-κB抑制劑PDTC后，比較了各組大鼠凋亡細(xì)胞數(shù)、促凋亡蛋白Bax和Caspase-1的表達(dá)，從模型大鼠脊髓勻漿液中炎癥因子TNF-α和IL-1β的表達(dá)，推測出Dex可有效降低利多卡因?qū)顾璧亩靖弊饔?，可能與其激活NF-κB，從而抑制凋亡及炎癥浸潤有關(guān)。

NF-κB作為一種轉(zhuǎn)錄因子，在細(xì)胞增殖、侵襲、遷移及周期方面發(fā)揮重要作用[16]，還參與神經(jīng)病理性疼痛的過程。研究發(fā)現(xiàn)，慢性坐骨神經(jīng)擠壓性損傷疼痛大鼠的海馬體NF-κB mRNA水平于術(shù)后4 d開始增加，7 d達(dá)高峰[17]，TLR4/NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)大鼠骨癌痛的形成和維持[18]。在利多卡因的神經(jīng)毒性研究中，細(xì)胞炎癥與凋亡是重要的機制[19]。本研究及吳順龍等[20]研究證實，Dex可以有效降低利多卡因?qū)е碌纳窠?jīng)凋亡。同時本研究在腹腔注射Dex減輕利多卡因的毒性觀察中，使用NF-κB的抑制劑PDTC后，脊髓背角的凋亡程度較未使用組增加，提示Dex可能是激活NF-κB，從而抑制凋亡。但葛亮等[11]在單獨使用Dex進(jìn)行鎮(zhèn)痛觀察時，Dex對NF-κB卻表現(xiàn)出抑制作用。推測NF-κB盡管參與疼痛形成，但是更重要的是對組織凋亡進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)[20]。

Dex激活NF-κB通路后，Bax和Caspase-1的表達(dá)受抑制，兩者是NF-κB調(diào)控凋亡的重要靶基因。Bax是Bcl-2家族中參與細(xì)胞凋亡的一個成員，當(dāng)誘導(dǎo)凋亡時，其從胞液遷移到線粒體和核膜降解[21]，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Caspase-1存在細(xì)胞內(nèi)，接受促凋亡信號后調(diào)控效應(yīng)Caspases，效應(yīng)Caspases是凋亡的執(zhí)行蛋白[22]。Caspase-1還可激活固有免疫系統(tǒng)，促進(jìn)包括TNF-α、IL-1β在內(nèi)多種炎癥因子釋放[23]。因此，本研究觀察Dex激活NF-κB抗利多卡因?qū)е碌纳窠?jīng)凋亡時，在有效抑制促凋亡蛋白表達(dá)的同時，TNF-α和IL-1β釋放量降低，其中Caspase-1表達(dá)程度下調(diào)可能是關(guān)鍵因素。

綜上所述，腹腔注射Dex可有效改善利多卡因?qū)е录顾璞辰羌?xì)胞凋亡與激活NF-κB有關(guān)。但也需關(guān)注使用NF-κB抑制劑PDTC后，其行為學(xué)、神經(jīng)組織形態(tài)、炎癥因子濃度、凋亡細(xì)胞數(shù)及凋亡蛋白的表達(dá)仍低于利多卡因毒性模型組，提示NF-κB僅是Dex減輕利多卡因毒性的通路之一，仍有未知機制需繼續(xù)探討。

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（童穎丹 編輯）

Role of NF-kappa B in Dexmedetomidine-induced inhibition of Lidocaine neurotoxicity*

Si-ping Qin1,Zeng-hua Zhou2,Zong-bin Jiang2,Ai-min Zhang2,Rui-lin He2
(1.Department of Anesthesiology,Baise People's Hospital,Baise,Guangxi 533000,China;2.Department of Pain Management,the Second Affiliated Hospital,Guangxi Medical University,Nanning,Guangxi 530007,China)

R965

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.23.001

1005-8982（2017）23-0001-06

2017-04-28

廣西自然科學(xué)基金（No：2013GXNSFAA019137）

周增華，E-mail：zhou123@hotmail.com