高脂聯(lián)合LPS誘導(dǎo)小鼠胰島炎癥模型

姜宏衛(wèi)，馬瑜瑾，王霖蕾，張穎裕，彭慧芳，鄭 偉

·基礎(chǔ)醫(yī)學·

高脂聯(lián)合LPS誘導(dǎo)小鼠胰島炎癥模型

姜宏衛(wèi)，馬瑜瑾，王霖蕾，張穎裕，彭慧芳，鄭 偉

目的 探索飲食相關(guān)的胰島炎癥小鼠動物模型的構(gòu)建方法。方法 用高脂喂養(yǎng)結(jié)合脂多糖（LPS）處理誘導(dǎo)小鼠胰島炎癥的發(fā)生，并用LiCl作為炎癥拮抗劑，通過不同方式及不同劑量LPS和LiCl篩選、糖耐量和組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的觀察來檢測不同誘導(dǎo)條件下小鼠胰島炎癥發(fā)生情況。結(jié)果 高脂飲食可以引起小鼠顯著的體質(zhì)量升高，糖耐量發(fā)生變化，經(jīng)300μg·kg-1·d-1皮下注射LPS連續(xù)6 d處理后，糖耐量并未發(fā)生進一步變化，但是胰島炎癥進一步加強，而6 d 120 mg·kg-1LiCl對所誘導(dǎo)的炎癥有一定的拮抗作用。結(jié)論 長期高脂喂養(yǎng)加上LPS處理能夠有效地用于小鼠胰島炎癥模型構(gòu)建，LiCl可用于該模型炎癥阻斷。

糖耐受；高脂飲食；脂多糖；胰島炎癥

Abstract：Objective This study was designed to explore the diet-related modeling method of islet inflammation mouse models. Methods High-fat diet and lipopolysaccharides（LPS）treatments were used to induce pancreatic islet inflammation in mice，and LiCl was used as an antagonist for the inflammation.The treatment way and dosage of LPSand LiCl were detected.Glucose tolerance and morphological structure were employed to show the inflammation effects of different treatments in mice. Results High-fat diet could result in significant weight gain and glucose tolerance changes in mice.After 300μg·kg-1·d-1LPS subcutaneous injection for 6 days，the glucose tolerance did not change any more，but the islet inflammation was further strengthened.120 mg·kg-1of LiCl for 6 days had antagonistic effects on inflammation induced by high fat diet and LPS. Conclusion Long-term high-fat diet and LPS treatment can effectively be used in the islet inflammation model in mice，and LiCl can be used for blocking inflammation in this model.

Key words：glucose tolerance；high fat diet；lipopolysaccharide；pancreatic islet inflammation

肥胖及糖尿病等慢性代謝紊亂性疾病的發(fā)病人數(shù)正日益攀升，造成了重大的社會負擔，其中2型糖尿病中以慢性低度炎癥為特征的中心性肥胖及超重人數(shù)越來越多。2型糖尿病的慢性低度炎癥是由生活方式所誘導(dǎo)的，高脂飲食引起的代謝性內(nèi)毒素血癥和慢性低度炎癥促進肥胖及糖尿病的發(fā)生發(fā)展［1］。許多報道指出，多數(shù)2型糖尿病人存在胰島炎癥，表現(xiàn)為胰島相關(guān)巨噬細胞數(shù)目升高，胰島素活性下降，淀粉樣蛋白堆積等［2-4］。因此構(gòu)建動物胰島炎癥模型對肥胖及糖尿病相關(guān)的研究有重要意義。

脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）是革蘭陰性菌菌壁的主要組成部分，可啟動炎癥，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥。長期低劑量LPS所致的低度炎癥狀態(tài)，是肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝和慢性炎癥性腸病等的發(fā)病機制之一［5-6］，并且攝入過度的脂肪同樣可啟動血液循環(huán)中 LPS的升高［7］，給予外源性 LPS及高脂飲食被廣泛用于誘導(dǎo)炎癥模型。

GSK-3β是NF-κB的重要調(diào)控因子，在調(diào)節(jié)機體炎癥與抗炎平衡中發(fā)揮重要作用［8］。LiCl是常用的GSK-3β抑制劑，可通過抑制肌醇單磷酸酶，使肌醇、IP3下降而誘導(dǎo)自噬，且不依賴于 mTOR途徑［9］，對炎性信號通路GSK3β的抑制可減輕炎癥反應(yīng)。

本實驗對小鼠胰腺炎癥模型進行探索，選用高脂及高脂加LPS進行誘導(dǎo)，以及LiCl對誘導(dǎo)炎癥的阻斷作用，通過對干預(yù)方式及劑量的篩選，以及糖耐量等相關(guān)指標和形態(tài)結(jié)構(gòu)的觀察，制備小鼠胰腺炎癥模型以及炎癥阻斷模型，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 實驗動物 健康7～8周齡 c57BL／6J雄性小鼠，體質(zhì)量（21±2）g，購自北京華阜康公司，于河南科技大學第一附屬醫(yī)院新區(qū)醫(yī)院動物飼養(yǎng)中心飼養(yǎng)。SPF級飼養(yǎng)，溫度20～25℃，濕度40%～60%，12 h／12 h晝夜節(jié)律。籠具定期清洗消毒，每周更換一次墊料。實驗前所有小鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周，不限制攝食和飲水，動物實驗的過程遵循《中華人民共和國實驗動物管理條例》與倫理要求。

1.2 高脂誘導(dǎo) 隨機分配小鼠為兩組，對照組10只，標準飼料喂養(yǎng)7周；高脂組30只，高脂飼料喂養(yǎng)7周。不限飲水，其他飼養(yǎng)條件正常。標準飼料成分：脂肪10%，蛋白質(zhì)20%，碳水化合物70%；高脂飼料成分：脂肪 60%，蛋白質(zhì) 20%，碳水化合物20%［10-11］。每周對小鼠體質(zhì)量及飼料進行稱重，評估平均每日攝食量及體質(zhì)量變化。

1.3 小鼠胰島炎癥模型

1.3.1 LPS干預(yù)方式及劑量實驗 LPS干預(yù)方式選擇微量泵、皮下注射、腹腔注射3種方式：微量泵選擇300μg·kg-1·d-1持續(xù)給藥；皮下注射劑量分別為：300、600（300μg·kg-1·d-1×2次）、900（300μg·kg-1·d-1×3次）μg·kg-1·d-1；腹腔注射劑量分別為：100、150、300、600（300μg·kg-1·d-1×2次）、900（300μg·kg-1·d-1×3次）μg·kg-1·d-1。每種給藥方式及給藥劑量各處理6只小鼠。

1.3.2 LiCl干預(yù)劑量 LiCl選擇腹腔給藥，劑量分別為：預(yù)實驗分別選取 50、100、120、180、240 mg·kg-1·d-1，干預(yù) 6 d。每個給藥劑量各處理 6只小鼠。

1.3.3 實驗動物干預(yù) 將2.2中處理結(jié)束的小鼠重新分組，如下：原對照組為A組，仍為對照組，注射等計量的生理鹽水為對照；原高脂飼養(yǎng)組隨機分為B、C、D 3組，每組 10只，其中 B組：高脂組，高脂飼料喂養(yǎng)，不限飲水，注射等計量的生理鹽水；C組：LPS組，高脂飼料喂養(yǎng) +LPS處理（第8～11周）；D組：LiCl組，高脂飼料喂養(yǎng) +LPS處理（第8～11周）+LiCl處理（第11周）。

1.4 糖耐量檢測 于實驗第7周末和11周末進行糖耐量實驗。試驗前，各組小鼠更換墊料并禁食12 h，按1.0 g·kg-1劑量腹腔注射葡萄糖，分別測量注射后 0、15、30、60、120 min時小鼠血糖，用羅氏血糖儀及配套試紙檢測5個時間點尾靜脈血糖。

1.5 組織切片 給藥處理結(jié)束后，脫頸法處死小鼠，取胰腺組織置于4%甲醛中固定24 h，放入包蠟盒內(nèi)進行梯度乙醇脫水，石蠟包埋，切片機以4μm厚度切片，切片完成后將玻片置于烤片機中30 min（溫度68℃），室溫保存。HE染色，二甲苯透明，中性樹膠封片。

1.6 統(tǒng)計方法 本實驗所有數(shù)據(jù)使用統(tǒng)計軟件SPSS 19.0處理，采用重復(fù)測量方差分析，以及協(xié)方差分析，P＜0.05為有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

2.1 高脂對小鼠體質(zhì)量及胰島功能的影響 處理過程中，小鼠生長狀態(tài)較好，進食飲水正常，精神無明顯異常。高脂飲食（B組）小鼠體質(zhì)量增加較快，在第3周時，平均體質(zhì)量為27.39 g，高于對照組（A組）小鼠的平均值 23.61 g（P＜0.05）；第 7周時，B組小鼠平均體質(zhì)量32.82 g，而 A組平均值為25.56 g，兩組比較有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），結(jié)果如圖1所示。第7周飼養(yǎng)結(jié)束，對兩組小鼠進行糖耐量實驗，結(jié)果如圖2所示，糖負荷后15 min，兩組小鼠血糖均達高峰，15～30 min血糖水平開始下降，30 min時高脂組血糖顯著高于對照組（P＜0.05），計算曲線下面積（area under curve，AUC），高脂組顯著高于對照組（P＜0.05），表明高脂可導(dǎo)致小鼠糖耐量出現(xiàn)受損現(xiàn)象。

2.2 LPS干預(yù)方式和劑量 不同干預(yù)方式及劑量LPS處理下各組小鼠的情況如表1所列，微量泵和皮下注射方式干預(yù)的小鼠精神狀態(tài)均良好，未出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍等現(xiàn)象。但微量泵持續(xù)給藥植入口已發(fā)生開裂，造成微量泵脫落，對給藥有一定的影響和不便。3個濃度的皮下注射均未對小鼠精神狀態(tài)有明顯不利影響，但高劑量的皮下給藥需多次注射，容易造成實驗小鼠皮膚破潰、結(jié)痂等明顯損傷。各劑量的腹腔給藥均引發(fā)小鼠精神狀態(tài)差，且與劑量正相關(guān)，較低劑量引起進食量減少，高劑量則引發(fā)明顯反應(yīng)遲鈍和處理后死亡現(xiàn)象。綜合以上結(jié)果，為避免LPS對實驗小鼠引起顯著精神負影響以及明顯傷口，應(yīng)選擇的LPS給藥劑量和給藥方式為300μg·kg-1·d-1皮下注射，給予4周處理。

圖1 高脂飲食誘導(dǎo)7周后小鼠體質(zhì)量的變化

圖2 高脂飲食誘導(dǎo)7周后小鼠葡萄糖耐量（A）及其曲線下面積（B）比較

表1 LPS干預(yù)后小鼠情況

（續(xù)表）

2.3 LiCl濃度 5個 LiCl處理濃度，50～240 mg·kg-1，均對小鼠精神狀態(tài)無明顯影響，如表2所示，但高濃度處理會引起不同處理時間小鼠脫毛現(xiàn)象，故LiCl處理濃度應(yīng)不高于120 mg·kg-1，本實驗選用腹腔注射每天每次120 mg·kg-1，處理6 d。

表2 LiCl不同劑量干預(yù)后小鼠情況

2.4 LPS和LiCl處理對小鼠的作用 LPS給藥第1周，C、D組小鼠進食量、活動有所減少，對外界刺激稍顯遲鈍；對照組及單純高脂組（A、B組）小鼠無明顯改變。處理結(jié)束后對各組小鼠進行糖耐量實驗，如圖3A所示，與對照組（A組）相比，高脂組（B組）和 LPS組（C組）空腹血糖顯著升高（P＜0.05），LiCl組（D組）空腹及120 min時的血糖與A組無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），在 15 min、30 min、60 min時間點，B、C、D組血糖與A組相比均有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）；計算 AUC值顯示（圖 3B），B、C、D組與 A組相比均顯著升高，且LiCl組糖負荷60 min時血糖值以及AUC值與 LPS組相比均顯著降低（P＜0.05）。

2.5 各組小鼠胰島組織形態(tài)變化 本實驗通過HE染色觀察各組小鼠胰島的形態(tài)學改變，結(jié)果如圖4所示，光鏡下，A組小鼠胰腺內(nèi)分泌部的胰島與外分泌部的腺泡清晰可見，胰島呈團狀，胰島之間排列緊密，細胞呈圓形；B組胰島內(nèi)偶見脂滴空泡，腺泡結(jié)構(gòu)稍松散，可見散在單個炎細胞浸潤；C組腺泡失去正常組織結(jié)構(gòu)，小葉缺失、間隙增大，部分腺泡呈孤島狀，炎性細胞浸潤，島內(nèi)細胞未見明顯炎細胞浸潤；D組腺泡未見明顯孤島結(jié)構(gòu)，偶見炎細胞浸潤。

圖3 第11周末小鼠葡萄糖耐量試驗結(jié)果

圖4 各組小鼠胰島形態(tài)變化（HE，×400）

3 討論

3.1 高脂引起糖耐量變化 高脂為肥胖、胰島素抵抗的“導(dǎo)火線”，高脂構(gòu)建動物模型喂養(yǎng)周期較長，但能夠更好模擬胰島素抵抗的發(fā)生過程，操作簡便，被多數(shù)研究者選用［12］。另外高脂喂養(yǎng)可導(dǎo)致動物血液中內(nèi)源性LPS水平升高［7］。本實驗用高脂喂養(yǎng)小鼠7周后進行IPGTT實驗，對小鼠胰島功能進行評估，結(jié)果表明高脂喂養(yǎng)確實會對小鼠糖耐量有顯著影響，這可能是由于長期高脂誘導(dǎo)所導(dǎo)致胰島β細胞功能受損。

3.2 LPS誘導(dǎo)炎癥 LPS作為菌壁成分之一，被廣泛用于誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。用微量泵持續(xù)皮下泵入LPS（300 μg·kg-1·d-1），連續(xù) 4周，可導(dǎo)致代謝性內(nèi)毒素血癥，引起炎性因子的表達［12］。LPS給藥方式及劑量不同，制備的炎癥模型亦不同。常見的給藥方式有腹腔給藥、皮下給藥、灌胃及靜脈注射給藥；腹腔注射通過腸系膜靜脈系統(tǒng)吸收，因吸收面積大、速度快，常用于急性模型；皮下給藥通過微血管、淋巴管吸收入血，因皮下血管少，吸收速度慢，可用于制備慢性模型；灌胃給藥產(chǎn)生的首過效應(yīng)，影響入血藥量；靜脈給藥，包括頸靜脈及尾靜脈注射，藥物直接入血，可用于急性模型制備。文獻報道，單次注射給藥構(gòu)建的急性炎癥大鼠模型中，尾靜脈給藥分別采用了 5、7.5、10、20 mg·kg-1，腹腔給藥劑量從 1～10 mg·kg-1不等［13-17］。慢性炎癥模型的誘導(dǎo)，部分研究者采用5 mg·kg-1或10 mg·kg-1劑量單次腹腔給藥，處理時間為 1、3、10個月［18-19］；部分用 0.25 mg·kg-1，每周兩次腹腔給藥，持續(xù) 12周［20］；Kitazawa M等用 LPS 0.5 mg·kg-1腹腔注射，2周1次，持續(xù)6周［21］。本實驗中腹腔注射后小鼠耐受差，給藥后小鼠進食量明顯減少、精神差、對外界刺激反應(yīng)遲鈍，且腹腔多次給藥，會引起小鼠死亡的發(fā)生（見表1），不適合慢性模型的制備。而皮下植入微量泵300μg·kg-1·d-1，時間過長則易發(fā)生因傷口張力大而造成的傷口開裂，調(diào)整縫合方式后傷口裂開間期延長，但傷口紅腫，可能影響實驗相關(guān)炎性指標。一天多次皮下注射易導(dǎo)致皮膚破潰、結(jié)痂，影響藥物吸收。每天單次皮下注射（300μg·kg-1·d-1）組各小鼠耐受性好，在干預(yù)期間未出現(xiàn)死亡現(xiàn)象，故本實驗選取 LPS皮下給藥，劑量為300 μg·kg-1·d-1，持續(xù) 4周。

3.3 LiCl阻斷 作為GSK3β的抑制劑，LiCl被應(yīng)用于相關(guān)研究中，LiCl腹腔給藥，其他給藥方式少有報道，故本實驗選用腹腔給藥方式，劑量為50～240 mg·kg-1之間，結(jié)果顯示，高劑量（240 mg·kg-1、180 mg·kg-1）會引起小鼠不同程度的脫毛現(xiàn)象，相對低劑量則無明顯不良影響，綜合考慮，本實驗推薦使用120 mg·kg-1劑量腹腔注射，干預(yù)期為6 d。

3.4 炎癥模型 在肥胖和糖尿病人群高脂飲食情況下，游離脂肪酸和神經(jīng)酰胺水平升高，作用于NLRP3炎癥復(fù)合體，刺激炎性因子的釋放，導(dǎo)致全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)［22］。用 LPS刺激胰島素瘤細胞可以使其分泌炎性因子 IL-1β，導(dǎo)致胰島細胞損傷［23］，高脂飲食4周誘導(dǎo)的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)類似于低劑量LPS皮下輸注4周引起的代謝性內(nèi)毒素血癥［24］。小鼠LPS干預(yù)6周聯(lián)合高脂3周，可影響炎癥水平，但未出現(xiàn)糖耐量異常及脂代謝改變［25］。本實驗結(jié)果與現(xiàn)有的報道相一致，LPS干預(yù)4周后，各時間點血糖明顯高于對照組（A組），但與高脂組（B組）相比無統(tǒng)計學差異；給予LiCl干預(yù)后，在糖負荷后60 min時血糖及糖耐量曲線下面積與LPS組相比均明顯下降，差異有統(tǒng)計學差異，這說明LPS并未顯著加重由高脂飲食誘導(dǎo)的糖耐量受損；LiCl干預(yù)后小鼠糖耐量有所改善，提示LiCl能拮抗高脂及LPS誘導(dǎo)產(chǎn)生的糖耐量受損，這可能是通過對胰島β細胞功能的保護而起作用的。結(jié)合組織切片結(jié)果，高脂誘導(dǎo)和高脂加LPS誘導(dǎo)均引起小鼠胰島一定程度的結(jié)構(gòu)破壞，而LiCL處理組可以對這種破壞起到一定的拮抗保護作用。說明在高脂7周加300μg·kg-1·d-1皮下注射 LPS 4周誘導(dǎo)的小鼠胰島炎癥模型中，120 mg·kg-1LiCl連續(xù)6 d腹腔給藥干預(yù)便可起到拮抗作用。

在小鼠胰島炎癥模型誘導(dǎo)過程中，長期高脂飲食可以刺激相關(guān)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，LPS可以增加炎癥的效果，但是并不加重高脂飲食對機體糖耐量的影響，適合劑量的LiCl可以有效拮抗LPS對胰島細胞的炎癥作用。

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Pancreatic Islet Inflammation Mice Model Induced by High Fat and LPS

JIANG Hong-wei，MA Yu-jin，WANG Lin-lei，ZHANG Ying-yu，PENG Hui-fang，ZHENG Wei
（1.Department of Endocrinology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital，and College of Clinical Medicine of Henan University of Science and Technology，Luoyang471003，China；2.Medical College，Henan University of Science and Technology，Luoyang 471023，China）

R587；R589.2

A

1672-688X（2017）03-0161-05

10.15926／j.cnki.issn1672-688x.2017.03.001

國家自然科學基金（U1404805）

2017-05-27

1.河南科技大學臨床醫(yī)學院，河南科技大學第一附屬醫(yī)院，

河南洛陽471003

2.河南科技大學醫(yī)學院，河南洛陽 471023

姜宏衛(wèi)（1974—），男，河南范縣人，副主任醫(yī)師，從事內(nèi)分

泌相關(guān)臨床及研究工作。