霧化吸入激素對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者TNF-α的影響

劉劍，陳榮昌，張培芳，李敏菁

(1.佛山市第一人民醫(yī)院呼吸科，廣東佛山528000；2.廣州醫(yī)科大學(xué)廣州呼吸疾病研究所，廣東廣州510000)

霧化吸入激素對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者TNF-α的影響

劉劍1，陳榮昌2，張培芳1，李敏菁1

(1.佛山市第一人民醫(yī)院呼吸科，廣東佛山528000；2.廣州醫(yī)科大學(xué)廣州呼吸疾病研究所，廣東廣州510000)

目的探討霧化吸入布地奈德治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者對血清及誘導(dǎo)痰中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平的影響。方法選擇佛山市第一人民醫(yī)院呼吸科2015年6月至2016年6月期間住院治療的92例AECOPD患者作為研究對象，運(yùn)用計(jì)算機(jī)數(shù)字隨機(jī)法分為常規(guī)組44例和干預(yù)組48例，兩組患者均給予支氣管舒張劑、抗生素、吸痰、氧療等常規(guī)治療；此外，常規(guī)組和干預(yù)組分別給予糖皮質(zhì)激素全身用藥和布地奈德混懸液霧化吸入治療。兩組均連續(xù)治療2周。同期選擇我院體檢中心的40例健康志愿者作為對照組。分別測定兩組患者治療前后的外周靜脈血和誘導(dǎo)痰中細(xì)胞因子TNF-α水平，并與健康體檢者的TNF-α水平進(jìn)行比較。結(jié)果入院24 h內(nèi)，常規(guī)組和干預(yù)組患者血清中TNF-α水平分別為(70.23±15.90)pg/mL和(68.12±13.39)pg/mL，均明顯高于對照組的(31.43±8.48)pg/mL，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療14 d后，常規(guī)組和干預(yù)組患者血清中TNF-α水平分別為(34.36±10.28)pg/mL和(32.56±9.47)pg/mL，均明顯低于入院24 h內(nèi)的TNF-α水平，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療14 d后，常規(guī)組和干預(yù)組患者誘導(dǎo)痰中TNF-α水平分別為(51.70±13.33)pg/mL和(43.12±10.23)pg/mL，均明顯低于入院24 h內(nèi)的(97.46±17.63)pg/mL和(95.43±16.65)pg/mL，且干預(yù)組較常規(guī)組的TNF-α水平下降更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論布地奈德吸入療法可以有效降低患者血清和誘導(dǎo)痰中TNF-α的水平，進(jìn)而減輕全身、尤其是氣道和肺組織的炎癥反應(yīng)，可以替代全身激素用藥。

慢性阻塞性肺疾?。患毙约又仄?；霧化吸入；布地奈德，腫瘤壞死因子-α；慢性炎癥

由于制造業(yè)的高速擴(kuò)張、汽車的數(shù)量增加，空氣污染越來越嚴(yán)重，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)在全世界發(fā)病的人群越來越龐大，并且無特效藥，治療效果有限，需要長期綜合全身用藥，副作用較多，而且發(fā)病人群也已不僅僅限于老年人，已成為各國臨床工作者亟需解決的公共健康課題[1]。據(jù)相關(guān)部門統(tǒng)計(jì)，2014年我國18歲以上人群的患病率為4.5%，因COPD死亡的人數(shù)超過1 000 000例，位于我國疾病醫(yī)療保險(xiǎn)費(fèi)用支出負(fù)擔(dān)的首位[2]。1990年以后，隨著對COPD的氣道慢性炎癥的了解趨于深入，有人證實(shí)在疾病的發(fā)病進(jìn)展過程中，包括細(xì)胞因子、炎癥細(xì)胞、酶及粘附因子均有參與，特別是細(xì)胞因子起到了關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，并以此為治療靶點(diǎn)，做出了很多積極有益的臨床試驗(yàn)，極大地促進(jìn)了COPD的免疫治療[3]。研究表明，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)是COPD急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)的主要調(diào)控因子，和疾病的進(jìn)展轉(zhuǎn)歸有關(guān)，并與病情嚴(yán)重程度關(guān)系密切[4]。本研究通過測定兩組AECOPD患者治療前后的外周靜脈血和誘導(dǎo)痰中細(xì)胞因子TNF-α水平并與健康體檢者的TNF-α水平比較，旨在探討霧化吸入糖皮質(zhì)激素對AECOPD患者TNF-α水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇佛山市第一人民醫(yī)院呼吸科在2015年6月至2016年6月期間收治的92例AECOPD患者作為研究對象，運(yùn)用計(jì)算機(jī)數(shù)字隨機(jī)法分為常規(guī)組和干預(yù)組，常規(guī)組共44例，其中男性21例，女性23例；年齡46～75歲，平均(55.27±2.18)歲。干預(yù)組48例，其中男性25例，女性23例；年齡48～79歲，平均(56.84±2.32)歲。兩組患者均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2013年修訂版)中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近期應(yīng)用全身或吸入糖皮質(zhì)激素者；(2)未控制的高血壓患者；(3)糖皮質(zhì)激素過敏者；(4)存在凝血機(jī)制障礙者；(5)嚴(yán)重肝腎功能障礙者；(6)糖皮質(zhì)激素過敏者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會研究通過后實(shí)施，兩組患者及家屬均知曉并簽署知情同意書。同期選擇我院體檢中心的40例健康志愿者作為對照組，其中男性和女性各20例，年齡43～72歲，平均(51.45±4.13)歲。三組研究對象的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法兩組患者均給予支氣管舒張劑、抗生素、吸痰、氧療等常規(guī)治療;此外，常規(guī)組和干預(yù)組分別給予糖皮質(zhì)激素全身用藥和布地奈德混懸液霧化吸入治療。布地奈德混懸液(生產(chǎn)企業(yè)：Astra Zeneca Pty Ltd，批準(zhǔn)文號：H20140475)利用超聲霧化吸入裝置每次2 mg霧化吸入，2次/d。兩組均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測方法采用細(xì)胞因子TNF-α的ELISA試劑盒(由廣東博美生物工程技術(shù)有限公司提供)進(jìn)行標(biāo)本檢測及質(zhì)量控制。在入院后24 h內(nèi)及治療14 d后分別測定兩組患者治療前后的外周靜脈血和誘導(dǎo)痰中細(xì)胞因子TNF-α水平并與健康體檢者的TNF-α水平比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組受檢者不同時間點(diǎn)血清中TNF-α水平比較入院24 h內(nèi)兩組患者的血清TNF-α水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療14 d后，兩組患者的血清TNF-α水平較入院24 h內(nèi)明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但兩組患者治療14 d后的血清TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 三組受檢者的血清TNF-α水平比較(x-±s)

2.2 兩組患者治療前后誘導(dǎo)痰中TNF-α水平比較入院24 h內(nèi)兩組患者誘導(dǎo)痰中TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療14 d后，兩組患者誘導(dǎo)痰中TNF-α水平較入院24 h內(nèi)明顯下降，且干預(yù)組較常規(guī)組下降更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后誘導(dǎo)痰TNF-α水平比較(x-±s)

3 討論

COPD屬于慢性疾病，病情反復(fù)，且呈進(jìn)行性加重趨勢，吸煙、環(huán)境污染、病毒及細(xì)菌感染等因素均可導(dǎo)致疾病急性加重，輕者可經(jīng)藥物干預(yù)緩解，重者可引起呼吸循環(huán)衰竭而威脅患者生命。而AECOPD為CPOD病情急性加重期，常規(guī)的基礎(chǔ)治療效果往往并不理想。TNF-α是與COPD密切相關(guān)的細(xì)胞因子，能夠活化單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，對于炎癥因子基因轉(zhuǎn)錄與表達(dá)、合成與釋放等過程具有調(diào)控作用，而進(jìn)入血液的炎癥因子又反過來趨化相關(guān)炎癥細(xì)胞，不斷重復(fù)循環(huán)，爆發(fā)式加速局部炎癥的進(jìn)展，直至形成氣道重塑和氣流阻塞[7]。Lastoria等[8]在對35例AECOPD患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，其誘導(dǎo)痰中TNF-α水平從(39.89±14.23)pg/mL的基礎(chǔ)水平上升至(159.12±30.52)pg/mL，平穩(wěn)期又降至(40.12±13.44)pg/mL，并指出TNF-α水平與FEV1%、FEV1/FVC等肺功能指標(biāo)呈明顯負(fù)相關(guān)，與小氣道阻塞程度呈明顯正相關(guān)。本研究中，入院24 h內(nèi)，兩組患者血清中TNF-α水平均較對照組高(P＜0.05)。治療14 d后，兩組患者血清中TNF-α水平較入院24 h內(nèi)下降明顯(P＜0.05)，但仍略高于對照組。入院24 h內(nèi)，兩組患者誘導(dǎo)痰中TNF-α水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療14 d后，兩組患者誘導(dǎo)痰中TNF-α水平較入院24 h內(nèi)下降明顯(P＜0.05)，驗(yàn)證了TNF-α水平和COPD病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，檢測其變化有助于臨床判斷疾病階段及評估患者的預(yù)后與轉(zhuǎn)歸。

布地奈德是目前臨床上常用的一種糖皮質(zhì)激素，它可以有效干擾花生四烯酸的代謝，從而阻礙前列腺素和白三烯的合成，而且可以抑制和阻礙嗜酸粒細(xì)胞的活化和趨化過程，能有效抑制和減少細(xì)胞因子的合成，有效改善氣道的高反應(yīng)性，促進(jìn)細(xì)胞膜上β2受體的合成，從而可以使臨床癥狀得到有效的緩解，而且作用于氣道黏膜的藥物可以產(chǎn)生一定的局部抗炎作用。氣道霧化吸入給藥，通過正壓將藥物帶入肺部毛細(xì)支氣管，使得藥物的利用率顯著的增加，而且能夠使患者粘稠的痰液變得稀薄，呼吸道的纖毛運(yùn)動加速，易于痰液咳出[9]。且降低了對其他器官組織的損害，避免了以往長期全身應(yīng)用大劑量激素后嚴(yán)重毒副反應(yīng)的出現(xiàn)。本研究示治療后干預(yù)組AECOPD患者血清中TNF-α水平同常規(guī)組比較雖有一定程度的下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而治療14 d后，干預(yù)組較常規(guī)組誘導(dǎo)痰中TNF-α水平下降更為顯著(P＜0.05)，提示吸入用布地奈德的局部抗炎作用較全身抗炎作用更理想，可以更有效地降低AECOPD患者氣道和肺組織局部炎癥介質(zhì)的水平，能夠達(dá)到較常規(guī)治療更好的治療效果。

總之，布地奈德吸入療法可以有效降低血清和誘導(dǎo)痰中TNF-α的水平，進(jìn)而減輕全身、尤其氣道和肺組織的炎癥反應(yīng)，可以替代全身激素用藥，降低糖皮質(zhì)激素的副作用，在控制、治療AECOPD中具有十分廣闊的應(yīng)用前景。

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1003—6350（2017）18—3041—02

2017-01-09)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.18.035

陳榮昌。E-mail：m1803886105@163.com