尤瑞克林聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗對神經(jīng)細(xì)胞因子及CXCL16、CD40L的影響

周才旺，吳國平，楊遠(yuǎn)征

(1.樂東縣第二人民醫(yī)院急診科，海南樂東572536；2.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院急診教研室，海南?？?70102)

·臨床經(jīng)驗·

尤瑞克林聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗對神經(jīng)細(xì)胞因子及CXCL16、CD40L的影響

周才旺1，吳國平2，楊遠(yuǎn)征2

(1.樂東縣第二人民醫(yī)院急診科，海南樂東572536；2.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院急診教研室，海南?？?70102)

目的觀察尤瑞克林聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死對神經(jīng)細(xì)胞因子及CXC型趨化因子配體16(CXCL16)、可溶性CD40配體(CD40L)的影響。方法選取樂東縣第二人民醫(yī)院、海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的170例急性腦梗死患者為觀察對象，按照隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組與對照組，各85例。兩組患者均接受常規(guī)治療，對照組予丁苯酞氯化鈉注射液靜脈滴注，觀察組予丁苯酞注射液聯(lián)合尤瑞克林治療，比較兩組治療前后神經(jīng)細(xì)胞因子及CXCL16、CD40L、扣針蛋白-5(Fibulin-5)及高遷移率族蛋白B1(HMGB1)的含量。結(jié)果治療后，兩組患者血清中基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、可溶性細(xì)胞黏附因子-1(sICAM-1)、可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1(sVCAM-1)水平均較治療前明顯降低，且觀察組水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患者治療后神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)明顯降低，神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTF)和神經(jīng)生長因子(NGF)明顯增加，觀察組NSE水平低于對照組，NTF和NGF水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組治療后血清CXCL16、CD40L、Fibulin-5及HMGB1水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論尤瑞克林聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死可以更加有效地抑制炎癥反應(yīng)并減少炎癥因子的分泌及釋放。

尤瑞克林；丁苯酞；腦梗死；影響

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是腦部突然血供中斷所致腦組織壞死的疾病，通常是由于腦動脈粥樣硬化或血栓所形成。當(dāng)腦中動脈粥樣硬化后，血管壁會變硬變脆，再由于高血壓和凝血機(jī)制異常等因素影響，最終堵塞腦血管，引起局部腦組織急性缺血損傷。ACI其臨床特征主要表現(xiàn)為頭痛、惡心嘔吐、耳鳴、突發(fā)性眩暈以及口眼歪斜，但最終表現(xiàn)為對稱性癱瘓、半身不遂等。ACI的病情嚴(yán)重程度與在腦中梗塞的位置和范圍有很大關(guān)系，ACI病情嚴(yán)重患者可能會昏迷，甚至導(dǎo)致死亡[1-3]。尤瑞克林能夠激活自身激肽原酶-激肽系統(tǒng)，是人尿激肽原酶的一種，能夠促進(jìn)激肽原轉(zhuǎn)化為胰激肽，增加血管舒張素的合成及釋放；能夠選擇性擴(kuò)張腦細(xì)小動脈，改善缺血腦組織的血氧供給，有利于改善ACI患者神經(jīng)功能缺損，臨床療效確切[4]。丁苯酞藥理研究表明，作為一種抗腦缺血藥物，其對腦血流灌注有明顯改善作用，促進(jìn)修復(fù)神經(jīng)功能。本文主要觀察尤瑞克林聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死治療急性腦梗死對神經(jīng)細(xì)胞因子及CXC型趨化因子配體16(CXCL16)、可溶性CD40配體(CD40L)的影響和臨床治療效果，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取樂東縣第二人民醫(yī)院和海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)科2014年9月至2016年10月收治的170例急性腦梗死患者為觀察對象，按照隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組與對照組，各85例。對照組男性49例，女性36例，年齡43～71歲；觀察組男性52例，女性33例，年齡41～74歲。兩組患者的性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2010)》中關(guān)于ACI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)臨床上出現(xiàn)腦卒中表現(xiàn)，經(jīng)CT或MR檢查診斷為腦梗死；(3)無法接受溶栓治療者；(4)首次發(fā)病或非首次發(fā)病但未有嚴(yán)重后遺癥者；(5)在藥物治療之前簽署之情協(xié)議書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對治療藥物過敏者；(2)患惡性腫瘤者；(3)大面積腦栓塞、凝血功能障礙、肝腎功能不全、心功能不全這；(4)年齡≥80歲；(5)孕婦或哺乳期女性。

1.3 治療方法兩組患者均接受常規(guī)抑制血小板、降顱壓、控制血壓、控制血糖、調(diào)脂治療，并接受丁苯酞氯化鈉注射液靜脈滴注，每次100 mL，2次/d，每次注射時間間隔6 h以上，50～70 min內(nèi)滴注完畢。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予丁苯酞注射液聯(lián)合尤瑞克林。丁苯酞氯化鈉注射液100 mL靜脈輸液，2次/d；尤瑞克林1瓶加入生理鹽水100 mL靜脈輸液，1次/d。如患者在治療時出現(xiàn)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并予以相應(yīng)處理。兩組療程均為2周。

1.4 觀察指標(biāo)兩組治療前和治療后采集缺血性腦卒患者外周血4 mL，離心后收集上清放置于-80℃保存，用于檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒測定基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、可溶性細(xì)胞粘附因子-1(sICAM-1)、可溶性血管細(xì)胞粘附分子-1(sVCAM-1)、神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、CXCL16、CD40L、扣針蛋白-5(Fibulin-5)及高遷移率族蛋白B1(HMGB1)含量，實驗操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清中細(xì)胞因子的含量比較兩組患者治療前血清中MMP-9、TNF-α、sICAM-1、sVCAM-1水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者血清中MMP-9、TNF-α、sICAM-1、sVCAM-1的水平均較治療前明顯降低，且觀察組上述指標(biāo)水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后血清中細(xì)胞因子的含量比較(x-±s)

2.2 兩組患者治療前后的神經(jīng)細(xì)胞因子比較兩組患者治療前神經(jīng)細(xì)胞因子的含量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；兩組治療后NSE明顯降低，NTF和NGF含量明顯增加，觀察組NSE含量低于對照組，NTF和NGF含量均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 兩組患者治療前后的CXCL16、CD40L、Fibulin-5及HMGB1比較觀察組治療后血清CXCL16、CD40L、Fibulin-5及HMGB1水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后的神經(jīng)細(xì)胞因子比較(x-±s)

表3 兩組患者治療前后的CXCL16、CD40L、Fibulin-5及HMGB1比較(x-±s)

3 討論

當(dāng)今社會隨著老齡化加重，腦血管病尤其是缺血性腦血管病每年均呈上升趨勢。有研究顯示，缺血性腦血管病的常見病因是動脈粥樣硬化及高脂血癥，與此同時，最近發(fā)現(xiàn)的缺血性腦血管病的危險因素C反應(yīng)蛋白(CRP)也逐步受到重視。急性腦梗死是由于局部腦組織血液循環(huán)出現(xiàn)障礙，出現(xiàn)血栓以及血管狹窄或閉塞，造成血流驟減或阻斷，使相應(yīng)的支配區(qū)腦組織軟化壞死。ACI是心腦血管常見病，以中老年人發(fā)病居多，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病因眾多，糖尿病、高血壓、冠心病、酗酒、肥胖、抽煙等都是其危險因素之一，因此治療難度較大[6-8]。臨床治療ACI的關(guān)鍵是保護(hù)缺血腦組織、恢復(fù)腦血供，減輕繼發(fā)性腦損傷。在形成腦梗死的過程中，除血管因素以外，高凝狀態(tài)以及繼發(fā)性纖溶活性增強(qiáng)也有著重要作用。由于血液的粘度不斷增高，致使腦的血流量持續(xù)減少，導(dǎo)致腦部長期缺氧、缺血及微血栓形成，導(dǎo)致最終腦組織壞死。

炎癥反應(yīng)是腦梗死病程中病理環(huán)節(jié)的重要變化，貫穿了動脈血栓形成及動脈粥樣硬化全過程。腦梗死的發(fā)生、發(fā)展與MMP-9、TNF-α、sICAM-1及sVCAM-1等炎癥因子的異常分泌關(guān)系密切。MMP-9能夠造成粥樣斑塊纖維帽內(nèi)的成分發(fā)生降解，是基質(zhì)金屬蛋白酶家族的重要成員，能夠造成斑塊穩(wěn)定性的降低，從而增加了斑塊破裂以及形成血栓的風(fēng)險[9-11]。TNF-α能夠直接介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，是一種非常重要的炎癥介質(zhì)，還能夠促進(jìn)放大炎癥反應(yīng)的級聯(lián)激活。粘附分子ICAM-1及VCAM-1的可溶性形式是sICAM-1和sVCAM-1，介導(dǎo)炎癥細(xì)胞在炎癥反應(yīng)過程中與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，能夠促進(jìn)炎癥細(xì)胞與血管壁內(nèi)的浸潤，最終形成粥樣斑塊。為了更加明確尤瑞克林聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死炎癥反應(yīng)的變化情況，筆者對血清中炎癥因子的含量進(jìn)行了研究分析，結(jié)果顯示治療后兩組患者血清中MMP-9、TNF-α、sICAM-1及sVCAM-1的含量均較治療前明顯降低，且觀察明顯低于對照組。這就說明急性腦梗死患者在接受常規(guī)治療以后，炎癥反應(yīng)均受到了一定程度的抑制。尤瑞克林聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死可以更加有效地抑制炎癥反應(yīng)并減少炎癥因子的分泌及釋放。對于急性腦梗死患者，神經(jīng)功能損害是其最大的影響，因此判斷其治療效果如何，神經(jīng)功能的評估是較為合適的方式。NTF和NGF通過與相應(yīng)的受體結(jié)合，誘導(dǎo)神經(jīng)元軸突的發(fā)育以及突觸的生長。由于兩者均是神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的神經(jīng)細(xì)胞因子，能夠改善神經(jīng)功能，并促進(jìn)發(fā)揮腦組織的側(cè)支循環(huán)建立。當(dāng)缺氧或缺血性壞死發(fā)生時，NTF和NGF的分泌不足會導(dǎo)致神經(jīng)功能損傷[12-14]。本實驗研究通過對血清學(xué)指標(biāo)的比較得出結(jié)論，觀察組的NSE含量低于對照組，NTF和NGF含量高于對照組。CXCL16已經(jīng)被證實能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)細(xì)胞的黏附，在腦血管病變中具有非常重要的意義，是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的主要促發(fā)因素。當(dāng)腦組織發(fā)生不同程度的缺血時，能夠產(chǎn)生更多HMGB1，HMGB1的正反饋作用出現(xiàn)，可以有效激活小膠質(zhì)細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞，并參與細(xì)胞的運動和炎癥級聯(lián)反應(yīng)等。CD40L在腦梗死急性期發(fā)生大量表達(dá)，其主要來源于血小板以及活化的T淋巴細(xì)胞，能夠有效地促進(jìn)血管粘附因子的表達(dá)，并加速血管功能失調(diào)以及內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。Fibulin-5水平的上升能夠激活細(xì)胞外基質(zhì)粘稠性，并加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附作用[15-17]。上述研究結(jié)果表明，觀察組治療后血清CXCL16、HMGB1、CD40L及Fibulin-5水平均較低，尤瑞克林聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死可以有效穩(wěn)定梗死相關(guān)因子水平。

綜上所述，尤瑞克林聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死療效顯著，不良反應(yīng)發(fā)生較少，安全有效，值得在臨床上廣泛推廣與使用。

[1]Wang JT,Fan NN,Deng YL,et al.Association between genetic polymorphisms of interleukins and cerebral infarction risk:a meta-analysis[J].Biosci Rep,2016,36(6):e00404.

[2]Zuo L,Zhang Y,Xu XH,et al.A retrospective analysis of negative diffusion-weighted image results in patients with acute cerebral infarction[J].Sci Rep,2015,5:8910.

[3]Chen YJ,Qin C,Liang ZJ,et al.Clinical features of systemic cancer patients with acute cerebral infarction and its underlying pathogenesis[J].Int J Clin Exp Med,2015,8(3):4455-4463.

[4]Kanaoka Y,Ohki T,Maeda K,et al.Multivariate analysis of risk factors of cerebral infarction in 439 patients undergoing thoracic endovascular aneurysm repair[J].Medicine(Baltimore),2016,95(15):e3335.

[5]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性腦缺血性腦卒中診治指南2010[S].中華神經(jīng)科雜志,2010,43(2):146.

[6]Ramazan J,Matthias R,Roland R,et al.Early identification of individuals at high risk for cerebral infarction after aneurysmal subarachnoid hemorrhage:the BEHAVIOR score[J].J Cereb Blood Flow Metab,2015,35(10):1587-1592.

[7]Zhang Z,Ma N,Zheng YL,et al.Association of serum immunoglobulin-G to Porphyromonas gingivalis with acute cerebral infarction in the Chinese population[J].J Indian Soc Periodontol,2015,19(6):628-632.

[8]Maimaitili M,Peierdun M,Aximujiang A,et al.Incidence and predictors of angiographic vasospasm,symptomatic vasospasm and cerebral infarction in Chinese patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].PLoS One,2016,11(12):e0168657.

[9]Jiang XH,Lin KX,Zhang YX,et al.Correlating interleukin-10 promoter gene polymorphisms with human cerebral infarction onset[J].Neural Regen Res,2015,10(11):1809-1813.

[10]Hisataka S,Hidetoshi F,Naruyoshi H,et al.Comparison of long-term clinical outcomes after drug-eluting stent implantation in patients with coronary artery disease with and without prior cerebral infarction[J].Ann Vasc Dis,2015,8(2):79-86.

[11]Yoshihiro O,Koji T,Satoshi K,et al.Cerebral infarction arising from Takotsubo cardiomyopathy:case report and literature review[J].NMC Case Rep J,2016,3(4):119-123.

[12]Guo YL,Li SJ,Zhang ZP,et al.Parameters of diffusional kurtosis imaging for the diagnosis of acute cerebral infarction in different brain regions[J].Exp Ther Med,2016,12(2):933-938.

[13]Zhou HS,Sun J,Ji XT,et al.Correlation between the integrity of the circle of Willis and the severity of initial noncardiac cerebral infarction and clinical prognosis[J].Medicine(Baltimore),2016,95(10):e2892.

[14]Shen CX,Tan M,Song XL,et al.Evaluation of the predictive value of red blood cell distribution width for onset of cerebral infarction in the patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome[J].Medicine(Baltimore),2017,96(29):e7320.

[15]Lu G,Wong MS,Xiong M,et al.Circulating microRNAs in delayed cerebral infarction after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].J Am HeartAssoc,2017,6(4):e005363.

[16]Tetsuka S,Tagawa A,Ogawa T,et al.Importance of distinguishing between mitochondrial encephalomyopathy with elderly onset of stroke-like episodes and cerebral infarction[J].J Clin Med Res,2017,9(9):812-819.

[17]Fu PK,Pan TL,Yang CY,et al.Carthamus tinctoriusL.amelioratesbrain injury followed by cerebral ischemia-reperfusion in rats by antioxidative and anti-inflammatory mechanisms[J].Iran J Basic Med Sci,2016,19(12):1368-1375.

R743.3

B

1003—6350（2017）18—3031—03

2017-09-03)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.18.031

吳國平。E-mail：13307591111@163.com