姜黃素對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔出血大鼠腦血管功能及血清 PDGF、VEGF、EGFR 的影響*

郭二坤 米中波 梁朝輝 彭立威 徐 彬

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，河北 石家莊 050000；2.河北省趙縣人民醫(yī)院，河北 趙縣 051530；3.新疆維吾爾自治區(qū)巴音郭楞蒙古自治州人民醫(yī)院，新疆 巴音郭楞蒙古自治州 841000）

姜黃素對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔出血大鼠腦血管功能及血清 PDGF、VEGF、EGFR 的影響*

郭二坤1△米中波2梁朝輝1彭立威1徐 彬3

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，河北 石家莊 050000；2.河北省趙縣人民醫(yī)院，河北 趙縣 051530；3.新疆維吾爾自治區(qū)巴音郭楞蒙古自治州人民醫(yī)院，新疆 巴音郭楞蒙古自治州 841000）

目的 觀察姜黃素對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔出血大鼠腦血管功能的影響及血清血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的變化。方法 將60只雄性SD大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組、姜黃素治療組（姜黃素組），各20只。通過枕大池二次注血法建立蛛網(wǎng)膜下腔出血模型。所有造模成功的大鼠于第1次注血30 min后開始給藥，具體方法如下：假手術(shù)組、模型組給予生理鹽水；姜黃素組給予姜黃素2 mL。3組大鼠均采用灌胃的方式，連續(xù)給藥7 d。術(shù)前、給藥后1、3、5、7 d使用神經(jīng)學(xué)評(píng)分評(píng)估大鼠神經(jīng)功能。于給藥后7 d取基底動(dòng)脈進(jìn)行HE染色，觀察基底動(dòng)脈橫截面積和血管壁厚度。放射性免疫法分別測(cè)各組大鼠血清PDGF、VEGF、EGFR水平。結(jié)果 與假手術(shù)組相比，模型組神經(jīng)學(xué)評(píng)分在給藥1 d、3 d、5 d、7 d后均顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而姜黃素組評(píng)分雖高于假手術(shù)組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與模型組相比，姜黃素組評(píng)分在給藥1 d、3 d、5 d、7 d后均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?；讋?dòng)脈HE染色發(fā)現(xiàn)，模型組基底動(dòng)脈發(fā)生管腔狹窄，壁厚增加，內(nèi)皮細(xì)胞扭曲，內(nèi)部彈性層卷積等形態(tài)學(xué)變化，而姜黃素組皺縮及增厚程度減輕。與假手術(shù)組相比，模型組橫截面積均顯著降低，血管壁厚度顯著增加（P＜0.05）。而與模型組相比，姜黃素組橫截面積顯著增加，血管壁厚度顯著降低（P＜0.05）。而假手術(shù)組與姜黃素組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。放射性免疫法檢測(cè)結(jié)果顯示，與假手術(shù)組相比，模型組PDGF、VEGF、EGFR水平顯著增加（P＜0.05）。而與模型組相比，姜黃素組PDGF、VEGF、EGFR水平顯著下降（P＜0.05）。結(jié)論 姜黃素能改善蛛網(wǎng)膜下腔出血大鼠腦血管功能，并降低血清PDGF、VEGF、EGFR的表達(dá)。

姜黃素 蛛網(wǎng)膜下腔出血 腦血管痙攣 PDGF VEGF EGFR

蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）的致殘率和致死率都極高［1-2］。腦血管痙攣（CVS）是SAH患者最主要的并發(fā)癥，常導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙遲發(fā)，是SAH患者死亡率居高不下的主要原因［3-4］。然而關(guān)于CVS的治療策略仍未能有效改善SAH患者預(yù)后。因此，探究新的治療方法，減輕CVS，改善SAH患者預(yù)后具有十分積極的意義。姜黃素作為一種研究最廣泛的天然藥物之一，對(duì)心腦血管疾病、癌癥和神經(jīng)功能障礙等多種疾病具有預(yù)防和治療作用［5-6］。姜黃素的治療作用部分通過姜黃素的抗氧化和抗炎作用介導(dǎo)。它可以調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路、許多分子靶標(biāo)和基因的表達(dá)。然而，姜黃素對(duì)SAH后引起CVS的影響尚未見報(bào)道。研究表明，許多生長(zhǎng)因子參與此過程，如血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）及其受體EGFR、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）等。本研究以雄性SD大鼠為研究對(duì)象，于枕大池二次注血建造SAH模型，探討姜黃素對(duì)SAH大鼠腦血管功能的影響，并分析血清PDGF、VEGF、EGFR的變化?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組 SPF級(jí)SD成年雄性大鼠，9～10周齡，體質(zhì)量280～350 g，60只，購(gòu)自昆明動(dòng)物研究所，動(dòng)物許可證號(hào)：SYXK（滇）K2015-0003。分籠飼養(yǎng)，每籠4只，于本實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境下術(shù)前適應(yīng)性飼養(yǎng)7 d后，隨機(jī)分為假手術(shù)組，模型組，姜黃素組3組，各20只。

1.2 試藥及儀器 姜黃素（curcumin）購(gòu)自西安昌岳生物科技有限公司，純度為99%；水合氯醛購(gòu)自Sigma；PDGF、VEGF、EGFR放射免疫試劑盒購(gòu)自武漢博歐特生物科技有限公司。

1.3 造模方法 大鼠腹腔注射10%水合氯醛（300 mg/kg），麻醉后進(jìn)行蛛網(wǎng)膜下腔出血模型制備。將大鼠置于俯臥位，切開項(xiàng)部，使環(huán)枕膜、寰樞弓、枕骨暴露，于股動(dòng)脈取自體非肝素動(dòng)脈血0.3 mL。將頭皮針從環(huán)枕膜穿入枕在池抽取腦脊液0.3 mL，之后向枕大池緩慢注入自體非肝素血0.3 mL，注血后拔針并縫合傷口。大鼠俯臥，保持30°低頭，維持30 min，使自體血充分進(jìn)入基底動(dòng)脈。48 h后，與之前方法一樣，再次向枕在池內(nèi)注入自體血0.3 mL。每次注血后觀察大鼠生命體征，待其清醒后，置于籠內(nèi)單獨(dú)飼養(yǎng)。假手術(shù)組大鼠以注入0.3 mL無菌生理鹽水代替自體血。

1.4 給藥方法 所有造模成功的大鼠于第1次注血30 min后開始給藥：姜黃素組給予姜黃素2 mL（將姜黃素用蒸餾水配制成10 mL/kg的液體）；假手術(shù)組、模型組給予等量生理鹽水。3組大鼠均采用灌胃的方式，連續(xù)給藥7 d。

1.5 神經(jīng)功能缺損評(píng)分 參照Endo的方法使用神經(jīng)學(xué)評(píng)分評(píng)估大鼠神經(jīng)功能［7］。神經(jīng)學(xué)評(píng)分如下：1級(jí)：無損傷，即大鼠在短時(shí)間內(nèi)自由探索籠內(nèi)環(huán)境，接近至少3個(gè)籠壁，沒有運(yùn)動(dòng)障礙；2級(jí)：輕度損傷，即大鼠在籠子內(nèi)延遲移動(dòng)，沒有接近所有籠壁但至少接近1個(gè)籠壁，動(dòng)作遲緩；3級(jí)：中度損傷，大鼠有站立，但幾乎無移動(dòng)；4級(jí)：嚴(yán)重?fù)p傷，大鼠無法站立，癱瘓。分別于手術(shù)前、給藥 1、3、5、7 d 分別進(jìn)行評(píng)估。

1.6 標(biāo)本采集與檢測(cè)

1.6.1 基底動(dòng)脈的橫截面積和血管壁厚度檢測(cè) 給藥7 d后，大鼠麻醉并固定于手術(shù)臺(tái)，進(jìn)行基底動(dòng)脈灌注。先滴入150 mL PBS，再灌以4%多聚甲醛（PFA）的0.1 mol/L PBS 100 mL。灌注完成后，立即取出含基底動(dòng)脈的全部腦組織，并在相同的4%多聚甲醛中固定24 h。在每個(gè)基底動(dòng)脈的近、中、遠(yuǎn)3個(gè)部分取材。解剖后，將各部分脫石蠟、水合、洗滌，并用HE染色進(jìn)行染色。使用Image J軟件（NIH）測(cè)量和計(jì)算每個(gè)基底動(dòng)脈的橫截面面積和血管壁厚度，作為評(píng)估CVS程度的指標(biāo)。

1.6.2 放射性免疫法檢測(cè)血清PDGF、VEGF、EGFR水平 給藥7 d后，大鼠斷尾取血2 mL，室溫下靜置4 h后，12000 r/min離心20 min，取上清，-20℃冷凍保存。按照試劑盒說明書（Biorbyt，上海），用放射性免疫法，分別測(cè)各組血清PDGF、VEGF、EGFR水平。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以s）表示，均數(shù)間的兩兩比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組大鼠神經(jīng)學(xué)評(píng)分比較 見表1。如圖示，與假手術(shù)組相比，模型組神經(jīng)學(xué)評(píng)分在給藥1、3、5、7 d后均顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而姜黃素組評(píng)分雖高于假手術(shù)組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 與模型組相比，姜黃素組評(píng)分在給藥 1、3、5、7 d后均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 各組大鼠神經(jīng)學(xué)評(píng)分比較（分）

表1 各組大鼠神經(jīng)學(xué)評(píng)分比較（分）

與假手術(shù)組比較，*P＜0.05；與模型組比較，△P＜0.05。下同。

組 別 n 給藥后3 d 給藥后5 d 給藥后7 d假手術(shù)組 20 1.05±0.05 1.05±0.05 1.10±0.10術(shù)前 給藥后1 d 1.05±0.05 1.10±0.10模型組 20 2.45±0.22* 2.90±0.22* 3.20±0.17*1.10±0.10 2.10±0.19*姜黃素組 20 1.10±0.10 1.35±0.15△ 1.60±0.20△ 1.90±0.22△ 2.10±0.24△

2.2 各組大鼠基底動(dòng)脈變化比較 見圖1，表2。假手術(shù)組顯示無血管痙攣。模型組顯示基底動(dòng)脈形態(tài)學(xué)發(fā)生變化，管腔狹窄，壁厚增加，內(nèi)皮細(xì)胞扭曲，內(nèi)部彈性層卷積。與模型組相比，姜黃素組顯示皺縮及增厚程度減輕。如表2示，各組大鼠基底動(dòng)脈的橫截面積和血管壁厚度變化。與假手術(shù)組相比，模型組橫截面積均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與模型組相比，姜黃素組橫截面積顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。模型組血管壁厚度顯著高于假手術(shù)組，姜黃素組血管壁厚度顯著低于模型組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。假手術(shù)組與姜黃素組橫截面積和血管壁厚度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖1 各組大鼠基底動(dòng)脈電鏡圖（HE染色，500倍）

表2 各組大鼠基底動(dòng)脈的橫截面積和血管壁厚度比較

組 別 n假手術(shù)組 20橫截面積（μm2） 血管壁厚度（μm）58654.69±10431.01 15.15±4.07模型組 20 19890.66±4956.81* 28.92±5.10*姜黃素組 20 57917.59±5234.66△ 18.01±6.06△

2.3 各組大鼠血清PDGF、VEGF、EGFR水平比較

見表3。結(jié)果示與假手術(shù)組相比，模型組PDGF、VEGF、EGFR水平顯著增加（P＜0.05）。與模型組相比，姜黃素組PDGF、VEGF、EGFR水平顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而姜黃素組與假手術(shù)組相關(guān)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 各組大鼠血清PDGF、VEGF、EGFR水平比較

表3 各組大鼠血清PDGF、VEGF、EGFR水平比較

PDGF（ng/L）654.69±31.01模型組 20 990.66±56.81*姜黃素組 20 637.59±34.66△組 別 n假手術(shù)組 20 VEGF（μg/L） EGFR（μg/L）1.15±0.07 90.52±5.72 1.92±0.10* 143.13±2.10*1.11±0.16△ 76.46±6.61△

3 討 論

CVS被認(rèn)為是SAH后高致殘率和死亡率的主要原因［8］。50%～70%的SAH患者可以觀察到CVS，且其中約50%的患者表現(xiàn)出明顯的遲發(fā)神經(jīng)功能損傷。雖然在過去幾十年中CVS始終是研究SAH的重點(diǎn)，然而針對(duì)CVS的治療策略未能有效改善患者預(yù)后。因此，探究減輕CVS并改善預(yù)后的新治療方法具有積極的臨床意義。CVS的發(fā)病機(jī)制雖然尚不清楚，但已有大量研究證實(shí)PDGF、VEGF、EGFR表達(dá)異常參與其中。

姜黃素是從熱帶植物姜黃根莖中提取出來的活性成分。臨床研究表明，姜黃素在多種疾病中具有預(yù)防和治療意義［9-10］。研究證明，姜黃素以多種信號(hào)通路為靶標(biāo)，調(diào)控多種轉(zhuǎn)錄因子、炎性細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子及其受體、抗細(xì)胞凋亡蛋白等表達(dá)，具有很強(qiáng)的抗炎、抗氧化和抗癌活性。研究表明，姜黃素可以通過抑制大鼠海馬TNF-α和iNOS水平緩解蛛網(wǎng)膜下腔出血模型大鼠的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，改善模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力［11］。然而，姜黃素對(duì)SAH后引起的CVS影響的研究尚未報(bào)道。本研究中對(duì)雄性SD大鼠于枕大池二次注血成功建造蛛網(wǎng)膜下腔出血模型后發(fā)現(xiàn)，模型組神經(jīng)學(xué)評(píng)分在術(shù)后均顯著增加，且模型組顯示基底動(dòng)脈形態(tài)學(xué)發(fā)生變化，橫截面積顯著降低，血管壁厚度顯著增加。術(shù)后連續(xù)給予姜黃素治療3 d后，姜黃素組神經(jīng)學(xué)評(píng)分顯著下降，基底動(dòng)脈形態(tài)學(xué)變化改善，提示姜黃素治療能有效緩解SAH后引起的CVS，且對(duì)腦神經(jīng)功能損傷有治療作用。

血小板源性生長(zhǎng)因子PDGF調(diào)節(jié)血管損傷和心血管疾病發(fā)生過程中平滑肌細(xì)胞的遷移、增殖和膠原合成。研究表明，姜黃素阻斷PDGF誘導(dǎo)的VSMC肌動(dòng)蛋白-細(xì)胞骨架重組，減弱PDGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并抑制PDGF與其受體的結(jié)合。姜黃素通過抑制PDGF-β受體和EGF受體的酪氨酸磷酸化，降低PI3K/AKT、ERK和JNK水平來中斷PDGF和EGF信號(hào)傳導(dǎo)。血液中PDGF表達(dá)水平與SAH后CVS的病理發(fā)展過程密切相關(guān)，PDGF可能是導(dǎo)致CVS發(fā)生的機(jī)制之一。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF是參與血管發(fā)生和血管生成的重要信號(hào)蛋白。VEGF的表達(dá)促進(jìn)實(shí)體瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，在結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌等幾種癌癥中都發(fā)現(xiàn)VEGF的過表達(dá)。研究表明，姜黃素能抑制GH3細(xì)胞和人垂體腺瘤細(xì)胞系中VEGF mRNA的合成和分泌，表明姜黃素對(duì)垂體腫瘤新生血管形成的抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在SAH后早期表達(dá)水平增高，參與蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦水腫、腦血管痙攣等腦損傷過程［12］。

表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR是I型跨膜酪氨酸激酶受體家族的一員，存在于除造血系統(tǒng)外的所有組織細(xì)胞膜表面。抑制EGFR信號(hào)傳導(dǎo)被認(rèn)為是許多類型疾病的主要促成因素［13-16］。姜黃素通過下調(diào)EGFR蛋白水平抑制內(nèi)源性EGFR酪氨酸激酶活性，且抑制配體誘導(dǎo)的EGFR活化使前列腺癌細(xì)胞中EGFR信號(hào)傳導(dǎo)下調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR高表達(dá)與大鼠腦出血發(fā)生、發(fā)展及腦出血引起的繼發(fā)性腦損傷密切相關(guān)。沉默EGFR表達(dá)能夠減輕腦出血大鼠腦組織病理損害，且通過抑制STAT3磷酸化而發(fā)揮腦神經(jīng)保護(hù)作用［17-18］。

本研究中，術(shù)后模型組大鼠血清PDGF、VEGF、EGFR水平顯著增加。而與模型組相比，連續(xù)給予姜黃素治療7 d后，姜黃素組PDGF、VEGF、EGFR水平顯著下降。提示蛛網(wǎng)膜下腔出血大鼠血清PDGF、VEGF、EGFR的表達(dá)異常，而姜黃素治療能顯著降低PDGF、VEGF、EGFR的表達(dá)水平。

綜上所述，姜黃素能改善SAH大鼠腦血管功能，并降低血清PDGF、VEGF、EGFR的表達(dá)。然而，姜黃素對(duì)SAH后CVS改善作用及對(duì)生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)作用的相關(guān)機(jī)制還有待深入研究，以期為其臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

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Effect of Curcumin on Cerebral Vascular Function and Serum PDGF，VEGF and EGFR in Rats with Subarachnoid Hemorrhage

GUO Erkun，MI Zhongbo，LIANG Zhaohui，et al.The Second Hospital of Hebei

Medical University，Hebei，Shijiazhuang 050000，China.

Objective： To investigate the effect of curcumin on cerebral vascular function and serum PDGF，VEGF and EGFR in rats with subarachnoid hemorrhage.Methods：60 male SD rats were randomly divided into three groups： the shame group，the model group，and curcumin group （n=20 in each group）.A SAH model was induced by injection of blood twice into cisterna magna.At 30min before and after the two blood injictions，the shame group and the model group were given saline；curcumin group were given curcumin 2 mL （curcumin with distilled water prepared into 10 g/kg of the liquid）.Three groups of rats were fed with 7 days of continuous administration.Neurological score was used to assess neurological function in rats when preoperative and postoperative 1，3，5，7 days.HE staining was used to observe the diameter and cross-section area at day7 after dosing.The levels of serum PDGF，VEGF and EGFR were measured by radioimmunoassay.Results： Compared with the shame group，the neurological score of the model group was significantly increased after 1 d，3 d，5 d and 7 d.Compared with The model group，the score of curcumin group in the administration 1 d，3 d，5 d，7 d after the significant decreased （P<0.05）.The morphological changes of the model group were observed including luminal narrowing，increased wall thickness，distorted endothelial cells，and convolution of the internal elastic lamina，while slight decreased vasospasm was seen in the curcumin group.Histograms of the average cross-sectional areaof basilar artety showed significant decrease and the average wall thickness increased in the model group，compared with that in the shame group，which was attenuated by curcumin group.The levels of PDGF，VEGF and EGFR in the model group were significantly increased.Compared with the model group，the levels of PDGF，VEGF and EGFR in curcumin group were significantly decreased.Conclusion：Curcumin can improve the cerebrovascular function of rats with subarachnoid hemorrhage，and decrease the expression of serum PDGF，VEGF and EGFR.

Curcumin；Subarachnoid hemorrhage；Cerebral vasospasm；PDGF；VEGF；EGFR

R285.5

A

1004-745X（2017）09-1533-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.09.009

2017-06-23）

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃項(xiàng)目（20130180）

△通信作者（電子郵箱：guoershen1966@163.com）