熱熔擠出技術(shù)在藥物制劑研究中的應(yīng)用進(jìn)展

郝晶晶，王麗杰

（北京衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院，北京 100053）

綜述

熱熔擠出技術(shù)在藥物制劑研究中的應(yīng)用進(jìn)展

郝晶晶，王麗杰

（北京衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院，北京 100053）

近年來，熱熔擠出技術(shù)在藥物制劑的研究開發(fā)中被廣泛應(yīng)用，該技術(shù)可以提高難溶性藥物溶出度和生物利用度，具有不使用溶劑、成本低廉、工藝簡單、生產(chǎn)效率高等優(yōu)勢。本文對熱熔擠出技術(shù)的原理、設(shè)備、制備工藝、常用輔料及藥物傳遞系統(tǒng)應(yīng)用等方面進(jìn)行整理分析，為熱熔擠出技術(shù)的推廣提供參考。

熱熔擠出；固體分散體；載體材料；難溶性藥物；溶出度

熱熔擠出技術(shù)是近年來快速發(fā)展的一項(xiàng)新的制劑技術(shù)，可以提高難溶性藥物溶出度、改善生物利用度，在制備各種制劑和藥物傳遞系統(tǒng)中表現(xiàn)出突出的優(yōu)勢，且成本低廉、工藝簡單、重現(xiàn)性好、生產(chǎn)效率高，在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域具有廣闊的開發(fā)前景。

1 熱熔擠出技術(shù)的概念、原理及特點(diǎn)

熱熔擠出技術(shù)（hot melt extrusion，HME），又稱為熔融擠出技術(shù)，指將藥物與載體輔料在熔融狀態(tài)下進(jìn)行均勻混合，并以一定的壓力、速度和形狀擠出的一種技術(shù)[1]。該技術(shù)使藥物以分子、無定形態(tài)或亞穩(wěn)定態(tài)等形式分散在載體中[2]，對于水溶性較差藥物溶解度的增加和生物利用度的提高有明顯作用，在制備緩控釋制劑、增加藥物溶出速度及生物利用度方面具有顯著優(yōu)勢，近年來被廣泛應(yīng)用于不同類型制劑的研發(fā)中。

該技術(shù)是將兩種或兩種以上的物料經(jīng)由一個(gè)軸向空間的連續(xù)過程使粒徑不斷變小，在強(qiáng)烈剪切混合作用下，物料進(jìn)行空間位置的彼此交換和相互滲透，使物料以單相狀態(tài)分散于其他物料中，使藥物分布更加均勻[3]。通過篩選合適的輔料種類和工藝參數(shù)，熱熔擠出技術(shù)使藥物與輔料達(dá)到良好的相容性[4]，由進(jìn)料口的多相狀態(tài)轉(zhuǎn)化為出料處的單相狀態(tài)，并通過出口?？讓ζ滟x型。

在制備過程中，藥物與輔料初步混合一起后加入到逐段控溫的機(jī)筒中，機(jī)筒中的螺桿元件從物料加入到擠出依次進(jìn)行不同的單元操作，物料在螺桿的推動作用下向前移動，與此同時(shí)在不同的區(qū)段中熔融或軟化。在混合、剪切等作用力下，物料得以均勻混合，經(jīng)過固體輸送、熔融、熔體輸送3個(gè)過程，最終以一定的速度、壓力和形狀從出料口擠出[5]。熱熔擠出技術(shù)提供充分的混合與剪切作用，剪切力來自于捏制器和螺桿元件，藥物得以高度混合并均勻分散于載體材料中[6-7]，同時(shí)載體也起到抑制已分散藥物再聚結(jié)的作用，從而大大提高了藥物的溶出度，獲得高度混合、均勻分散的成型產(chǎn)品[8-9]，也能改善藥物的體內(nèi)釋藥特性。

熱熔擠出技術(shù)兼具機(jī)械制備和固體分散體技術(shù)兩者的優(yōu)勢，其特點(diǎn)主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

一是增加溶出度和生物利用度，大約有40%的新化學(xué)實(shí)體水溶性較差，因而生物利用度較低，且隨著組合化學(xué)的發(fā)展這一比例逐漸增大，研究此類化合物的口服給藥是對制劑研究人員的重大挑戰(zhàn)[10]。多項(xiàng)研究表明，通過熱熔擠出技術(shù)制備固體分散體，對于水溶性較差的藥物，可以顯著增加藥物的體外溶出度，對體內(nèi)生物利用度亦有提高。李慧等[11]學(xué)者利用熱熔擠出法的工藝制備聯(lián)苯雙酯固體分散體，使其溶出度提高到60%以上；Tho I等[12]應(yīng)用熱熔擠出技術(shù)、以利托那韋為模型藥物制備其固體分散體，對其粒子大小、粒徑分布及表面電位進(jìn)行了考察，發(fā)現(xiàn)分子粒徑低至納米和微米級別，且相較于原料藥，熱熔擠出的固體分散體極大地提高了利托那韋在水介質(zhì)中的溶解性；林瑤等[13]應(yīng)用熱熔擠出技術(shù)制備了安宮牛黃的固體分散體，提高了其中黃芩苷的溶解度和溶出速率。

二是提高制劑的穩(wěn)定性，傳統(tǒng)固體分散體的制備技術(shù)包括熔融法、溶劑法、共研磨法等，這些方法雖然改變了藥物的物理結(jié)構(gòu)，但所制備的固體分散體通常是熱力學(xué)不穩(wěn)定狀態(tài)，有轉(zhuǎn)變成穩(wěn)定的藥物結(jié)晶的趨勢[14]。熱熔擠出技術(shù)使藥物以成分子態(tài)或無定形態(tài)分散于載體中，從而在提高藥物溶出度的同時(shí)，增加了制劑的穩(wěn)定性。Liu X等[15]分別采用熔融法和熱熔擠出法制備了卡馬西平-煙酰肼固體分散體，發(fā)現(xiàn)熱熔擠出技術(shù)可以提高藥物制劑的穩(wěn)定性。

三是掩蓋藥物的不良?xì)馕?，通過熱熔擠出技術(shù)，藥物和高分子載體之間相互作用，將藥物不良?xì)馕栋裼谳d體材料中，達(dá)到了掩蓋藥物不良?xì)馕兜男Ч?。此法也?yīng)用于中藥提取物的掩味。Gryczke A等[16]應(yīng)用熱熔擠出技術(shù)制備布洛芬制劑，充分掩蓋了該藥物的異味。

四是制備工藝較為成熟，熱熔擠出技術(shù)是一項(xiàng)較為成熟的工業(yè)化技術(shù)，制備過程中物料混合均勻，分散效果好，且在封閉設(shè)備中運(yùn)行，減少物料損失；制備過程中不添加有機(jī)溶劑，避免有機(jī)物質(zhì)殘留；可實(shí)現(xiàn)計(jì)算機(jī)自動化控制，且制備工藝具有較高的重現(xiàn)性等。

2 熱熔擠出技術(shù)中常用的載體及性質(zhì)

載體的選擇是熱熔擠出技術(shù)的關(guān)鍵，理想的載體應(yīng)具有較強(qiáng)的熱塑性、高度的熱穩(wěn)定性、適當(dāng)?shù)牟ＡмD(zhuǎn)化溫度、適宜的熔融黏度、原輔料的相容性以及無毒性、無刺激性。通過使用不同種類和組成的載體，能夠使所制備的固體分散體實(shí)現(xiàn)速釋、緩釋或控釋等不同目的。

2.1 載體特點(diǎn)

2.1.1 熱塑性和熱穩(wěn)定性為了使藥物和載體能夠共融，載體材料應(yīng)具有較好的熱塑性和熱穩(wěn)定性。載體材料由高彈態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴ＡB(tài)對應(yīng)的轉(zhuǎn)變溫度稱為玻璃轉(zhuǎn)化溫度。低于玻璃轉(zhuǎn)化溫度，載體無任何流動性；高于玻璃轉(zhuǎn)化溫度，由于高分子鏈間化學(xué)鍵的減弱，載體變得有彈性。因此，載體既有塑性也有彈性。一般制備過程中熔融區(qū)的溫度應(yīng)高于載體的玻璃轉(zhuǎn)化溫度30～60℃，因而玻璃轉(zhuǎn)化溫度或熔化溫度過高的聚合物不適于作為載體材料；為了確保藥物和載體性質(zhì)的穩(wěn)定，設(shè)備操作溫度不應(yīng)高于兩者的降解溫度。因此熔化溫度或玻璃轉(zhuǎn)化溫度與物料的降解溫度不宜相近，兩者的差距越大，越適合此種制備工藝。Karl M等[17]選擇適當(dāng)?shù)姆椒y定了相關(guān)輔料的降解溫度和熔化溫度或玻璃轉(zhuǎn)化溫度，并進(jìn)行比較。

2.1.2 熔融黏度載體的分子質(zhì)量直接影響熔融黏度，熔融黏度對熱熔擠出的可操作性具有直接影響。若操作過程中的熔融黏度過高，導(dǎo)致擠出操作難度增加，扭轉(zhuǎn)力過大，則會影響物料制備過程的可持續(xù)性，擠出物質(zhì)不成形；若熔融黏度過低，則產(chǎn)物性質(zhì)可能出現(xiàn)不穩(wěn)定，易使藥物發(fā)生降解，影響保存時(shí)間。此外，溫度和剪切速率等操作也是影響載體熔融黏度的因素：溫度越高，熔融黏度越小；剪切速率越高，熔融黏度越小[18]。

2.1.3 原輔料的相容性輔料的性質(zhì)與藥物的穩(wěn)定性、有效性和安全性息息相關(guān)，原輔料的相容性研究是制劑研發(fā)階段不可缺少的重要內(nèi)容。同樣，藥物與載體材料之間的相容性是獲得穩(wěn)定的固體分散體藥物的前提和保證。載體與藥物的相容性越高，制備固體分散體的難度越低，藥物釋放更理想。

2.2 熱熔擠出技術(shù)的載體分類

熱熔擠出技術(shù)中的輔料必須在擠出機(jī)中易變形，同時(shí)在擠出時(shí)能迅速凝固。所有輔料需要滿足其他傳統(tǒng)劑型對純度和安全性的要求。熱熔擠出技術(shù)的輔料在其他固體劑型如片劑、丸劑、顆粒劑、經(jīng)皮制劑等已有應(yīng)用。

熱熔擠出技術(shù)輔料包括載體、塑化劑和功能性輔料。根據(jù)溶解能力，載體可分為水溶性、難溶性和腸溶性載體三類。

2.2.1 水溶性載體材料水溶性載體材料包括聚維酮（PVP）類、聚丙烯酸樹脂類、纖維素類、聚乙二醇（PEG）類、表面活性劑類等。常用的PVP類材料有PVP和PVP/VA；聚丙烯酸樹脂的經(jīng)典代表是Eudragit E100；常用的纖維素類包括羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維；PEG類最常用的是PEG 4000和PEG 6000；常用的表面活性劑主要有泊洛沙姆和聚山梨酯80，這些材料多用于速釋固體分散體的制備。

2.2.2 難溶性載體材料難溶性載體材料可用于緩控釋固體分散體的制備，包括不溶性骨架材料、溶蝕性骨架材料和親水性骨架材料三類。不溶性骨架材料的經(jīng)典代表有聚甲基丙烯酸酯、乙基纖維素（EC）和硅橡膠等；溶蝕性骨架材料主要有疏水性強(qiáng)的脂肪和蠟類，如單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、動物脂肪、氫化植物油等；親水性骨架材料包括甲基纖維素（MC）和羥丙基甲基纖維素（HPMC）等。

2.2.3 腸溶性載體材料腸溶材料在熱熔擠出技術(shù)中的應(yīng)用十分廣泛，常用的有纖維素類和丙烯酸樹脂類。不同腸溶材料結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不同，擠出的溫度、熱穩(wěn)定性、玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度、溶解pH、溶解速度及黏度等均有區(qū)別[19]。

纖維素類材料因其較低的成本和較高的安全性，廣泛應(yīng)用于制劑中，常用的腸溶性纖維素類有醋酸鄰苯二甲酸纖維素（CAP）、羥丙甲基纖維素醋酸琥珀酸酯（HPMCAS）和羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）等。

丙烯酸樹脂在人體不被吸收和代謝，安全性高，常用作腸溶或胃溶薄膜包衣材料，也可用于制備緩釋制劑[20]，其中在腸溶制劑中應(yīng)用較多有Eudragit L100、Eudragit S100和Eudragit L100等。

通過熱熔擠出技術(shù)制備腸溶制劑安全高效，操作簡便，重現(xiàn)性好。在熱熔擠出技術(shù)中纖維素類與丙烯酸樹脂類腸溶材料均解決了一系列在胃中不宜釋放的藥物難題。但是熱熔擠出過程中腸溶材料的降解以及藥物在腸溶載體中晶型穩(wěn)定性的問題是需要關(guān)注的重點(diǎn)[21]。

2.2.4 塑化劑及其他輔料塑化劑及其他輔料也是熱熔擠出技術(shù)輔料的重要組成部分，在熱熔擠出技術(shù)中，常需要加入塑化劑和功能性輔料進(jìn)行修飾和輔助，進(jìn)一步優(yōu)化擠出物的穩(wěn)定性和釋放特性。增塑劑一般為低分子量的化合物，能夠提高載體材料的易使用性、彈性以及膨脹性，熱穩(wěn)定性是增塑劑的首要要求。熱熔擠出技術(shù)中的聚合物載體通常需要將增塑劑加入劑型中，以改善擠出劑型的工藝條件或提高最終產(chǎn)品的物理力學(xué)性質(zhì)。增塑劑的加入可以降低載體的玻璃轉(zhuǎn)化溫度，從而降低操作溫度和扭轉(zhuǎn)力，增加藥物與載體材料的穩(wěn)定性，減少藥物和載體降解。常用的增塑劑有包括PEG類、脂肪酸酯類、表面活性劑、檸檬酸脂等[22]。根據(jù)物料的理化性質(zhì)和制劑工藝的需求，可以適當(dāng)加入填充劑、增溶劑、抗氧劑、潤滑劑、遮光劑等功能性輔料，這些輔料與普通制劑中所用輔料類似，但仍需滿足熱熔擠出技術(shù)對載體的要求。

2.3 常用載體及性質(zhì)

2.3.1 Soluplus Soluplus是由BASF公司研發(fā)的一個(gè)專門針對熱熔擠出技術(shù)的新型載體材料，玻璃轉(zhuǎn)化溫度為70℃，能夠在較低的溫度下軟化，是熱熔擠出技術(shù)的理想載體[23]，能顯著增加難溶性藥物在體內(nèi)及體外的吸收與溶出[24]。Graciela T等[25]用soluplus與吲哚美辛制成固體分散體可以增加其溶出度。

2.3.2 PEG 6000 PEG 6000毒性小，在胃腸道內(nèi)易被吸收，玻璃轉(zhuǎn)化溫度為60～70℃，較為常用。Zerrouk N等[26]以PEG 6000為載體，通過熱熔擠出技術(shù)制備的卡馬西平固體分散體，對卡馬西平的溶出度和溶出速率有顯著提高。

2.3.3 泊洛沙姆188 泊洛沙姆188較易溶于水，其玻璃轉(zhuǎn)化溫度為62℃，以其為載體制備的固體分散體可顯著提高藥物溶出度。Newa M等[27]使用泊洛沙姆188制備布洛芬固體分散體，掃描電子顯微鏡結(jié)果顯示，藥物在熔融和固化時(shí)，其原有的表面形態(tài)消失，說明固體分散體制備成功。

2.3.4 羥丙甲基纖維素（HPMC） HPMC能使制成的熱熔擠出物穩(wěn)定性良好，玻璃轉(zhuǎn)化溫度為180℃。Verreck G等[28]用熱熔擠出法制備伊曲康唑-HPMC固體分散體溶出速度明顯提高，穩(wěn)定性較好。

2.3.5 KollidonVA64 Kollidon VA64是聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯的交聯(lián)聚合物，玻璃轉(zhuǎn)化溫度為103℃，熱熔擠出物穩(wěn)定性良好。Jijun F等[29]采用熱熔擠出技術(shù)制備，以Kollidon VA64為載體材料制備了尼莫地平固體分散體，并將擠出物在不同溫度下儲存，結(jié)果顯示藥物在高溫儲存下的重結(jié)晶率有所降低。

2.3.6 Kollidon 12PF Kollidon 12PF是一種聚合物，是聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙稀酯的交聯(lián)聚合物，其玻璃轉(zhuǎn)化溫度為114℃，常被用作緩控釋制劑的載體。鄭穩(wěn)生等[30]使用kollidon 12PF制備尼美舒利緩釋片中發(fā)現(xiàn)，該材料壓片性能較佳。

3 熱熔擠出技術(shù)的常用設(shè)備及控制參數(shù)

熱熔擠出技術(shù)中通常使用的設(shè)備為熱熔擠出機(jī)。藥用級別的熱熔擠出機(jī)已根據(jù)相關(guān)法規(guī)進(jìn)行過改進(jìn)，比如區(qū)別于塑料行業(yè)熱熔擠出機(jī)的接觸部件，該部件必須為無吸附、無活性的藥物惰性材料。熱熔擠出機(jī)主要分為柱塞式和螺桿式。螺桿式擠出機(jī)的加熱管中是旋轉(zhuǎn)的螺桿，而柱塞式擠出機(jī)通過容積式柱塞產(chǎn)生壓力，將物料推出沖模。根據(jù)螺桿數(shù)目的不同，螺桿式擠出機(jī)可分為單螺桿、雙螺桿和多螺桿設(shè)備，目前在藥物制劑領(lǐng)域中使用較多的是單螺桿和雙螺桿熱熔擠出設(shè)備。

單螺桿和雙螺桿擠出設(shè)備均由傳動系統(tǒng)、加料系統(tǒng)、螺桿機(jī)筒系統(tǒng)、加熱冷卻系統(tǒng)、機(jī)頭?？诩拜o助系統(tǒng)組成，單螺桿擠出設(shè)備結(jié)構(gòu)如圖1所示。螺桿機(jī)筒系統(tǒng)是擠出設(shè)備的關(guān)鍵部位。單螺桿擠出機(jī)是應(yīng)用最廣的擠出設(shè)備，制造簡單、價(jià)格低廉，但需要傳送元件、捏合塊和其他設(shè)計(jì)來實(shí)現(xiàn)特有的組態(tài)混合。雙螺桿擠出機(jī)與單螺桿擠出機(jī)作用機(jī)理相似，但具有更多的優(yōu)點(diǎn)，如易于填料、捏合和分散，不易過熱且輸送時(shí)間短。雙螺桿擠出設(shè)備中兩根螺桿互相嚙合，可同向或反向旋轉(zhuǎn)，既可以使物料混合均勻，又具有較好的自潔能力；雙螺桿設(shè)備各區(qū)段螺桿可根據(jù)需要任意搭配，?？谝部砂凑账栊螤罡淖?，靈活性較高。

圖1 單螺桿擠出設(shè)備結(jié)構(gòu)示意

熱熔擠出過程中不同的操作參數(shù)得到的產(chǎn)物差異較大，表現(xiàn)的溶出差異亦顯著，其中關(guān)鍵的操作參數(shù)有區(qū)段的溫度、螺桿轉(zhuǎn)速、螺桿類型、停留時(shí)間、加料速度等[31]。

3.1 操作溫度

操作溫度需要確保藥物完全熔融，同時(shí)也要保證所有組分在操作溫度下的熱力學(xué)穩(wěn)定性。許多藥物在熔點(diǎn)之上就會發(fā)生降解，因此熔化區(qū)域的溫度通常比藥物的熔點(diǎn)低20～30℃[32]，比半結(jié)晶聚合物的熔點(diǎn)或無定形聚合物的熔點(diǎn)高15～60℃。

擠出溫度需要根據(jù)具體情況進(jìn)行調(diào)整，主要為了避免藥物降解。①載體材料的熔點(diǎn)高于藥物熔點(diǎn)，并且低于藥物分解溫度時(shí)，可設(shè)操作溫度在載體熔點(diǎn)附近，保證兩者處于軟化或熔融狀態(tài)，藥物進(jìn)入載體，形成單相。②載體熔點(diǎn)高于藥物熔點(diǎn)，且超過藥物的熱分解溫度，需要添加一定量的增塑劑，從而使載體的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度降低，防止藥物降解。③藥物熔點(diǎn)高于載體熔點(diǎn)，操作溫度應(yīng)設(shè)在藥物熔點(diǎn)附近，使藥物與載體均處于軟化或熔融態(tài)。若所選溫度超過載體分解溫度，需要另選載體。④藥物為含量較低的中藥或天然提取物時(shí)，沒有明確的熔點(diǎn)，應(yīng)選用結(jié)晶性高分子載體，即能夠熔化為液體的高分子材料，如聚乙二醇、泊洛沙姆等。此類載體熔化后，可作為溶劑將藥物溶解，最終形成單相狀態(tài)[33]。

3.2 螺桿類型及轉(zhuǎn)速

螺桿轉(zhuǎn)速大小與螺桿元件設(shè)計(jì)主要決定剪切力與停留時(shí)間。剪切力促使藥物在熔點(diǎn)以下溫度形成固體分散體[34]，類似于通過攪拌促使固體在液體溶劑中的溶解過程；停留時(shí)間是決定熱熔擠出技術(shù)的一個(gè)重要因素。適宜的螺桿轉(zhuǎn)速保證物料在設(shè)備中停留所需的時(shí)間，從而使藥物較為理想地分散于載體中；特定的螺桿類型能夠獲得理想的剪切力與停留時(shí)間。

3.3 物料比

藥物與載體的比例既對擠出工藝能否順利進(jìn)行，也對藥物的釋放有一定的影響。當(dāng)物料比較高時(shí)，藥物均勻性通常會受到影響，并常有突釋效應(yīng)產(chǎn)生。李朋朋等[35]使用Modulated DSC方法篩選合適的藥物載體比例，通過測定藥物與載體不同比例的物理混合物在升溫—冷卻—升溫過程中形成無定形態(tài)時(shí)的玻璃轉(zhuǎn)化溫度，對物料比進(jìn)行篩選。

4 熱熔擠出技術(shù)在藥物傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用

4.1 提高藥物生物利用度

熱熔擠出技術(shù)被廣泛應(yīng)用于制備固體分散體，可以極大提高藥物溶解度，改善難溶藥物的溶出效果，從而提高生物利用度。通過篩選載體，可以使藥物以高能的無定形狀態(tài)分散在載體中，或以分子狀態(tài)溶解在載體中，用熱熔擠出技術(shù)制備速釋制劑具有明顯優(yōu)勢。Miller DA等人[36-37]發(fā)現(xiàn)Methocel E50和Eudragit L 100-55均可以促進(jìn)伊曲康唑的藥物釋放，在伊曲康唑Eudragit L 100-55固體分散體中加入20%的Carbopol 974P仍能繼續(xù)促進(jìn)藥物釋放。Verreck G等[28,38]用熱熔擠出技術(shù)制備了口服廣譜抗真菌藥伊曲康唑的速釋型固體分散體，其體外溶出度達(dá)到了物理混合物的45倍，健康受試者服用該分散體后的AUC是市售膠囊劑的2.3倍。

4.2 制備緩控釋制劑

緩控釋給藥系統(tǒng)一直是藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。由于熱熔擠出物具有高密度、低孔隙率的熱點(diǎn)，可制備高載藥量的緩控釋給藥系統(tǒng)。熱塑性的緩控釋載體材料與水溶性藥物經(jīng)熱熔擠出，可降低溶解速率，所得擠出物可剪切或壓制成適宜劑型。Crowley MM等人[39]采用熱熔擠出技術(shù)，制備了愈創(chuàng)木酚甘油醚的乙基纖維素骨架片，降低了藥物的釋放速度，起到緩釋效果。

4.3 制備靶向制劑

靶向制劑可定向?qū)⑺幬镙斔椭涟薪M織、靶器官或靶細(xì)胞，能在提高藥效同時(shí)降低甚至避免副作用發(fā)生，與傳統(tǒng)劑型相比具有顯著優(yōu)勢。熱熔擠出技術(shù)可靈活選擇載體材料和賦形劑，已應(yīng)用于靶向制劑研究中。Cassidy CM等[40]以Eudragit S100為載體制備的含有光敏劑的結(jié)腸靶向制劑能在結(jié)腸部位定向釋放，對耐藥菌引起的疾病有較好治療作用。Nakamichi K等[41]用雙螺桿擠出機(jī)制備了鹽酸尼卡地平的漂浮劑，該劑型含有大量氣孔，可持久漂浮于胃液中，從而發(fā)揮藥效。

4.4 制備其他劑型

熱熔擠出技術(shù)還可應(yīng)用于膜劑、栓劑、植入劑等劑型的研究。

5 展望

熱熔擠出技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域中具有獨(dú)特的優(yōu)勢和廣闊的應(yīng)用前景，已越來越受到研究者們的廣泛關(guān)注。一方面，熱熔擠出技術(shù)因其成本低廉、工藝簡單、重現(xiàn)性好、生產(chǎn)效率高而具有優(yōu)勢；另一方面，熱熔擠出技術(shù)不適于對熱敏感的藥物的制備。因此，充分發(fā)揮熱熔擠出技術(shù)的優(yōu)勢，不斷開發(fā)其在各種給藥系統(tǒng)方面的應(yīng)用具有重要意義。隨著制劑工藝和新型載體的不斷開發(fā)、改進(jìn)和應(yīng)用研究，熱熔擠出技術(shù)在制藥領(lǐng)域?qū)@得更加長足的發(fā)展。

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本文編輯：魯守琴

Application Progress of Hot Melt Extrusion Technology in Pharmaceutical Preparations

Hao Jing-jing, Wang Li-jie
(Beijing Health Vocational College, Beijing 100053, China)

Hot melt extrusion (HME) technology is widely used in pharmaceutic preparation in recent years.HME technology can improve the solubility and bioavailability of insoluble drugs. It has the advantages of solventfree, low cost, simple process and high production efficiency. In this paper, the principle, equipment, preparation process, common excipients and drug delivery system of HME technology are organized and analyzed in order to provide reference for the promotion of HME technology.

Hot Melt Extrusion；Solid Dispersion；Carrier Material；Insoluble Drugs； Solubility

R943

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.08.018

2017 - 03 - 22

郝晶晶，男，碩士，高級講師。研究方向：藥物制劑新技術(shù)與質(zhì)量控制。通訊作者Email：haojingjing@sina.com