髕股關(guān)節(jié)炎動物模型及治療的研究進展

孫琪+王丙剛

摘 要：髕股關(guān)節(jié)炎是一種常見的膝關(guān)節(jié)退行性病變，目前其動物模型及臨床治療方式尚未達(dá)成統(tǒng)一共識。本文綜述了髕股關(guān)節(jié)炎動物模型及治療研究新進展。動物模型包括自發(fā)性和誘發(fā)性兩種，自發(fā)性動物模型主要是以雄性Hartley 豚鼠研究較多，誘發(fā)性動物模型相對應(yīng)用較多，目前主要以山羊和兔子為實驗對象，實驗前應(yīng)根據(jù)具體研究方向?qū)λ鑴游锬Ｐ妥鞒鱿鄳?yīng)地選擇，治療包括非手術(shù)治療和手術(shù)治療，非手術(shù)治療主要針對年輕單純性髕股關(guān)節(jié)炎患者，而當(dāng)非手術(shù)治療3-6個月仍然無效時，則選擇手術(shù)治療，一般選擇髕股關(guān)節(jié)置換術(shù)和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，臨床上應(yīng)該根據(jù)病人自身情況，制定合理的個體化治療方案。

關(guān)鍵詞：髕股關(guān)節(jié)炎；動物模型；治療；軟骨

髕股關(guān)節(jié)炎是一種常見的，慢性，進行性膝關(guān)節(jié)疾病。從廣義上講，髕股關(guān)節(jié)炎屬于膝骨關(guān)節(jié)炎的一部分，在膝骨關(guān)節(jié)炎中占有較高發(fā)病率。髕股關(guān)節(jié)軟骨過度磨損，軟骨細(xì)胞退變，骨質(zhì)增生，關(guān)節(jié)間隙狹窄等一系列病理變化，繼而出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)疼痛，上下樓、蹲位或者跪位時疼痛加重，活動受限并伴有腿打軟，膝關(guān)節(jié)反復(fù)腫脹、積液等膝關(guān)節(jié)功能障礙相關(guān)臨床癥狀[1]。髕股關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重影響了人們的工作和生活質(zhì)量。臨床上尚未有效的根治措施，目前的治療方法都存在不同程度的不足，建立 PFD動物模型是探索有效治療措施的重要途徑。動物自發(fā)模型適合PFD的病理機制及防治PFD的研究；通過手術(shù)方法人工誘發(fā)的動物模型極有可能損傷髕股關(guān)節(jié)，對實驗的精確性造成一定程度的誤差。因此，實驗前應(yīng)根據(jù)具體研究方向?qū)λ鑴游锬Ｐ妥鞒鱿鄳?yīng)地選擇。鑒于髕股關(guān)節(jié)炎是由不同病因引發(fā)的異質(zhì)性膝關(guān)節(jié)疾病，且髕股關(guān)節(jié)解剖結(jié)構(gòu)和生物力學(xué)變多樣，目前尚缺少高度有效的治療方法。因此針對不同病因引起的髕股關(guān)節(jié)炎制訂不同的治療方案非常關(guān)鍵。本文對PFD動物模型及治療作一簡要概述。

1. 自發(fā)性PFD動物模型

自發(fā)性動物模型是指實驗動物未經(jīng)任何有意識的人為處理、自然狀態(tài)下發(fā)生的PFD。有研究發(fā)現(xiàn)雄性Hartley 豚鼠在12月齡時，其髕股關(guān)節(jié)面軟骨開始龜裂，并伴有不同程度的磨損和缺失，軟骨及軟骨下骨細(xì)胞不同程度的流失，膠原纖維排列不齊，紊亂甚至發(fā)生溶解，這與人類髕股關(guān)節(jié)炎具有相似的病理發(fā)展過程[2]。Wei等[3]研究發(fā)現(xiàn)豚鼠髕股關(guān)節(jié)炎發(fā)病過程相對平緩，膝關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨的病變與其承受的重力呈正相關(guān)。此外Bendele等[4]分別發(fā)現(xiàn)雄性Hartley豚鼠在18月齡時膝關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨嚴(yán)重丟失和降解。

2.誘發(fā)性PFD動物模型

2.1 藥物誘發(fā)模型

藥物誘發(fā)模型主要是向膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物（如腎上腺皮質(zhì)激素、尿激酶、腫瘤壞死因子等）來改變關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨的代謝，從而誘發(fā)髕股關(guān)節(jié)炎。有研究證實每日多次注射鹽水也可以誘發(fā)髕股關(guān)節(jié)炎。由此可知，關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境與關(guān)節(jié)軟骨代謝關(guān)系十分密切，這種微創(chuàng)非特異性造模方法也可能是研究藥物治療的較理想造模方法。

2.2手術(shù)誘發(fā)模型

髕股關(guān)節(jié)炎主要是由于外界及自身原因引起膝關(guān)節(jié)炎軟骨及軟骨下骨發(fā)生不同程度的病變所致，這也為設(shè)計髕股關(guān)節(jié)炎模型提供了思路。Andreas Pingsmann等[5]通過在羊的股骨遠(yuǎn)端植入髓內(nèi)釘誘發(fā)髕股關(guān)節(jié)炎模型。取8只成年的山羊作為實驗對象，硬膜外膜外麻醉后，通過膝關(guān)節(jié)切開術(shù)打開膝關(guān)節(jié)，在股骨遠(yuǎn)端切開一個大小約14-16mm×14-16mm的楔形骨塊，骨塊切開的部位在影像學(xué)支持下避開山羊髕股關(guān)節(jié)在站立或者行走時的主要受力部位，在切開部位鉆孔后，將一個長約10-13mm×10-13mm的固體鈦釘逆行植入股管中。分別在術(shù)后1，3，5，6，9月處死，從宏觀及影像學(xué)下觀察膝關(guān)節(jié)骨贅的形成分布和關(guān)節(jié)軟骨的退行性病變。研究發(fā)現(xiàn)山羊關(guān)節(jié)軟骨退行性病變的形態(tài)學(xué)變化與人髕股關(guān)節(jié)炎有很高的相似度，在術(shù)后3個月時實驗組膝關(guān)節(jié)軟骨開始發(fā)生一些退行性病變，但不是特別明顯，在術(shù)后9個月時，髕股關(guān)節(jié)炎的形態(tài)十分突出，關(guān)節(jié)面不再光滑，有龜裂，關(guān)節(jié)軟骨顯著變薄，并伴有不同程度的缺損，滑膜也有不同程度的增厚，符合髕股關(guān)節(jié)炎的病理表現(xiàn)。

此外，郭家全等[6]通過降低兔子髕韌帶脛骨止點，控制不同下移的距離，從而導(dǎo)致低位髕骨，誘發(fā)髕股關(guān)節(jié)炎，進而對其進行相關(guān)研究。取40只兔子，隨機分為一個對照組和五個實驗組，實驗組兔子左膝關(guān)節(jié)切開術(shù)，充分暴露髕腱，同時將髕腱倆側(cè)支持帶切斷后再次縫合，將髕腱從脛骨上止點處骨塊鑿開，分別將止點下移2mm，4mm，6mm，用鋼絲將髕腱和骨塊徹底固定，最后將組織，肌肉和皮膚逐層縫合。術(shù)后未對兔子實施制動，為了防止組織黏連，膝關(guān)節(jié)僵直，每天驅(qū)趕兔子活動1小時，其余時間兔子自行活動，未有任何人為干預(yù)。術(shù)后3個月時處死取材，實驗結(jié)果表明，實驗組均有髕股關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)，與對照組比較不難發(fā)現(xiàn)，實驗組關(guān)節(jié)軟骨變薄，有脫落，或有缺陷，髕股關(guān)節(jié)面粗糙不平，色澤黯淡，軟骨細(xì)胞體積大小不一，順序排列雜亂無章，隨著髕韌帶下移距離加大，以上表現(xiàn)顯得尤為嚴(yán)重，符合髕股關(guān)節(jié)炎的病例特點。

3.治療

3.1非手術(shù)治療

單純性髕股關(guān)節(jié)炎非手術(shù)治療是首選的治療方式。在臨床上，大部分髕股關(guān)節(jié)炎患者在患病早期如果積極行非手術(shù)治療可以獲得較好的治療效果。非手術(shù)治療包括功能鍛煉、康復(fù)理療和藥物治療。

3.1.1功能鍛煉和康復(fù)理療

要求患者控制體重，體重適度地減輕可以有效減少髕股關(guān)節(jié)面的負(fù)荷受力，同時也能減少髕韌帶的張力，從而有效地控制髕股關(guān)節(jié)面的應(yīng)力不均和關(guān)節(jié)軟骨的磨損；減少下蹲、跳躍、跪姿及上下樓等膝關(guān)節(jié)主要受力的運動，能夠減少膝關(guān)節(jié)疼痛的發(fā)生；同時慢跑，游泳，韌帶和肌肉的訓(xùn)練等，適量的功能鍛煉不僅可以直接的提高患者的活動能力還能有效的緩解關(guān)節(jié)疼痛。加強股四頭肌、股中肌的功能鍛煉，增強肌肉的肌力，維持髕股關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性，并適當(dāng)?shù)嘏宕魈囟ㄏリP(guān)節(jié)支具可以有效緩解老年髕股關(guān)節(jié)炎退行性病變的癥狀，改善膝關(guān)節(jié)的生理功能。

3.1.2藥物治療

主要是控制髕股關(guān)節(jié)炎引起膝關(guān)節(jié)疼痛不適感。鑒于髕股關(guān)節(jié)炎具有持續(xù)、反復(fù)性關(guān)節(jié)疼痛的臨床表現(xiàn)，目前在臨床上首選的口服鎮(zhèn)痛藥為對乙酰氨基酚，在乙酰氨基酚鎮(zhèn)痛效果不佳時可改用其他非甾體抗炎藥。有研究顯示選擇性的非甾體抗炎藥更有利于髕股關(guān)節(jié)炎軟骨缺損的修復(fù)，臨床上為了減少藥物的副作用和不良反應(yīng)也可以選擇外用非淄體抗炎藥，其鎮(zhèn)痛效果顯著。此外還可以通過向膝關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉，可以起到潤滑關(guān)節(jié)軟骨，減少髕股關(guān)節(jié)摩擦的作用。上述非手術(shù)治療方式是針對發(fā)病早期的髕股關(guān)節(jié)炎患者，所以按時體檢和及早診療對控制髕股關(guān)節(jié)炎病理發(fā)展至關(guān)重要。

3.2手術(shù)治療

尚若在非手術(shù)治療3-6個月后患者癥狀未有明顯減輕，甚至有加重的趨勢，此時保守治療無效，則需要針對患者不同的自身情況制定相對個體化的手術(shù)治療方案。

3.2.1外側(cè)髕韌帶松解術(shù)

通過松解外側(cè)髕韌帶，股內(nèi)側(cè)肌腹的加強可有效的改善髕股關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的癥狀，可以減少髕股關(guān)節(jié)面的受力而有效的改善膝關(guān)節(jié)疼痛癥狀，同時可以加大髕骨與股骨滑車結(jié)合度，減少髕骨的傾斜，從而有效加強髕骨股關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性。Fosco M等[7]通過回顧性分析28例孤立性髕股關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)鏡下行外側(cè)支持帶松解術(shù)，平均隨訪32.4個月后各項指標(biāo)恢復(fù)良好，臨床效果滿意。該術(shù)式可以在開放手術(shù)或關(guān)節(jié)鏡下進行，主要用于輕度髕股關(guān)節(jié)炎的治療。

3.2.2脛骨結(jié)節(jié)截骨術(shù)

當(dāng)對膝關(guān)節(jié)周圍結(jié)構(gòu)處理后若依然不能恢復(fù)髕股關(guān)節(jié)的解剖位置，保障髕骨正常運動軌跡時，脛骨結(jié)節(jié)截骨術(shù)可以納入術(shù)者考慮范圍，截骨術(shù)可以通過糾正Q角的角度，生物力線異常從而有效改善髕股關(guān)節(jié)受力及髕骨在股骨滑車上的運動軌跡，使髕股關(guān)節(jié)維持相對平衡穩(wěn)定的狀態(tài)。消除關(guān)節(jié)面的應(yīng)力不均，減少軟骨的磨損，可以有效地減輕關(guān)節(jié)疼痛癥狀，該術(shù)式主要應(yīng)用于解決髕股關(guān)節(jié)應(yīng)力過大引起的疼痛問題。Carofino BC等[8]統(tǒng)計臨床病例17例有疼痛癥狀的單純髕股關(guān)節(jié)炎患者（22個膝關(guān)節(jié)）在接受該手術(shù)后，術(shù)后平均隨訪6.5年，發(fā)現(xiàn)其中12例優(yōu)，6 例良，1 例差，效果相對滿意。但研究發(fā)現(xiàn)該術(shù)式容易導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)內(nèi)外側(cè)受力不均、膝關(guān)節(jié)畸形病變，在選擇該術(shù)式時應(yīng)慎重考慮。

3.2.3自體軟骨細(xì)胞和自體骨膜移植

該術(shù)式是將培養(yǎng)的自體軟骨組織移植到關(guān)節(jié)軟骨缺損的區(qū)域，從而對受損部位進行針對性修復(fù)的手術(shù)。對于髕骨下緣及髕骨外側(cè)面的病變修復(fù)效果較好。自體骨膜移植術(shù)能夠顯著減輕膝關(guān)節(jié)疼痛癥狀，通過糾正髕骨運動軌跡異常和矯正膝關(guān)節(jié)異常解剖結(jié)構(gòu)可以達(dá)到更好的治療效果。楊健等[9]對50例膝關(guān)節(jié)軟骨缺損患者臨床資料回顧分析發(fā)現(xiàn)，接受該術(shù)式治療后的患者各項指標(biāo)恢復(fù)良好，臨床效果相對滿意。

3.2.4 髕骨切除術(shù)

該術(shù)式主要用于已經(jīng)明確髕骨自身病變而導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)疼痛的髕股關(guān)節(jié)炎，然而髕骨切除必然會導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)的不穩(wěn)定及結(jié)構(gòu)紊亂，進而引起膝關(guān)節(jié)不穩(wěn)如“打軟腿”等的相關(guān)臨床癥狀，髕骨切除導(dǎo)致髕腱直接與股骨滑車接觸摩擦，正常的生理活動也會導(dǎo)致股骨滑車軟骨不同程度的磨損，從而誘發(fā)一系列膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的病變。鑒于該術(shù)式較大的創(chuàng)傷性及不可逆性，在臨床上很少采用該術(shù)式。

3.2.5 髕股關(guān)節(jié)置換術(shù)

髕股關(guān)節(jié)置換術(shù)適用于較為年輕的并且沒有全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)指征的單純髕股關(guān)節(jié)炎患者，對于僅僅發(fā)生在膝關(guān)節(jié)前間室的骨性關(guān)節(jié)炎患者該術(shù)式值得考慮。Dy CJ等[10]統(tǒng)計以往病例發(fā)現(xiàn)髕股關(guān)節(jié)置換術(shù)比全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后更容易出現(xiàn)并發(fā)癥，常常需要二次手術(shù)。隨著醫(yī)療技術(shù)日益發(fā)展，對于人工假體材料及生物設(shè)計的改進，以及臨床醫(yī)生手術(shù)經(jīng)驗的累積，髕股關(guān)節(jié)置換術(shù)有效的改善了關(guān)節(jié)面材料的磨損缺失，糾正了膝關(guān)節(jié)生物力學(xué)的相關(guān)問題，大大減少了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，二代髕骨關(guān)節(jié)置換術(shù)與全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)之間并無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。

3.2.6 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)

對于髕股關(guān)節(jié)炎老年患者全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)是一種較為有效并且相對成熟的一種手術(shù)方式。Saragaglia D等[11]對以往眾多病例分析發(fā)現(xiàn)65 ～70歲的孤立髕股關(guān)節(jié)炎患者行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后患者膝前痛等癥狀均得到顯著改善，術(shù)后療效滿意。盡管全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)對于髕股關(guān)節(jié)炎老年患者治療效果相對明顯，可是該術(shù)式對患者膝關(guān)節(jié)創(chuàng)傷較為嚴(yán)重，對此術(shù)式的利弊尚未明確定論。

綜上所述，目前針對髕股關(guān)節(jié)炎的動物實驗性研究及臨床治療，雖然有了長遠(yuǎn)的發(fā)展，但是涉及髕股關(guān)節(jié)炎研究的動物模型及有效的臨床根治方式尚未達(dá)成共識。對于PFD實驗研究，目前利用山羊、兔子制造髕股關(guān)節(jié)炎動物模型較為普遍，在造模過程中必須謹(jǐn)慎處理，以免破壞動物髕股關(guān)節(jié)軟骨，影響實驗的準(zhǔn)確性。關(guān)于髕股關(guān)節(jié)炎的治療，對于早期年輕單純性髕股關(guān)節(jié)炎患者，首選非手術(shù)治療，適當(dāng)?shù)墓δ苠憻捄涂祻?fù)理療結(jié)合藥物治療可以有效控制病情的惡化，改善患者膝關(guān)節(jié)疼痛癥狀。當(dāng)保守治療無效時考慮手術(shù)治療，這需要制定相對完善的個體化治療方案，根據(jù)患者的自身情況選擇不同的手術(shù)方式。目前對于髕股關(guān)節(jié)炎的手術(shù)治療主要是全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)和髕股關(guān)節(jié)置換術(shù)，而全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)主要適用于老年髕股關(guān)節(jié)炎患者，效果良好。隨著髕股關(guān)節(jié)置換術(shù)的不斷發(fā)展，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)將逐漸會減少應(yīng)用，對于年輕單純的髕股關(guān)節(jié)炎患者，髕股關(guān)節(jié)置換術(shù)效果更佳，同時也應(yīng)該對術(shù)后加強股四頭肌練習(xí)引起高度重視。

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