青霉素鈉方法學(xué)及溶液穩(wěn)定性研究

關(guān)曉麗

哈藥集團(tuán)制藥總廠 150000

青霉素鈉方法學(xué)及溶液穩(wěn)定性研究

關(guān)曉麗

哈藥集團(tuán)制藥總廠 150000

目的：通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)定配制以及使用環(huán)節(jié)中的青霉素鈉的穩(wěn)定性，避免患者在使用這種藥品時(shí)，出現(xiàn)不良的反應(yīng)。方法：本實(shí)驗(yàn)采用的方法是得到方法學(xué)驗(yàn)證的檢測(cè)聚合物的方法，對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行檢測(cè)、結(jié)果：這種檢測(cè)方法具有較高的可行性，對(duì)于青霉素鈉的檢測(cè)結(jié)果較為準(zhǔn)確。配制產(chǎn)品的濃度最高可達(dá)到192萬(wàn)單位/1.152g/mL，在37攝氏度時(shí)使用這種產(chǎn)品，要注意必須在1小時(shí)之內(nèi)完成藥品的使用。結(jié)論：如果在配制以及使用青霉素鈉，尤其是注射時(shí)使用的青霉素鈉，忽視了配制細(xì)節(jié)以及使用時(shí)間，會(huì)使患者產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

青霉素鈉；穩(wěn)定性；方法學(xué)；最高濃度

青霉素是一種臨床醫(yī)學(xué)治療中常見(jiàn)的藥品，對(duì)由于敏感性細(xì)菌造成的感染性疾病有著比較好的治療效果，能夠治愈心內(nèi)膜炎、肺炎等病癥。但是經(jīng)常會(huì)由患者對(duì)青霉素這種藥品國(guó)美，導(dǎo)致治療過(guò)程中出現(xiàn)安全事故，為了控制青霉素的過(guò)敏現(xiàn)象，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的專(zhuān)家對(duì)青霉素的穩(wěn)定性進(jìn)行了研究。我國(guó)的藥典規(guī)范了青霉素檢測(cè)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。本文采取的檢驗(yàn)方法是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的科學(xué)方法，為了保證青霉素藥品的安全性，通過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)檢測(cè)其穩(wěn)定性，現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)過(guò)程如下：

1.資料與方法

1.1 儀器與材料

高效液相色譜儀、C18 色譜柱、G－10 色譜柱，高效液相色譜儀，恒溫培養(yǎng)箱，真空泵，超聲波清洗機(jī)，電子天平，磷酸二氫鉀，甲醇，磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，藍(lán)色葡聚糖2000、青霉素對(duì)照品，注射用青霉素鈉樣品。

1.2 方法

1.2.1 制劑處方的確定和制備工藝

處方：將青霉素鈉無(wú)菌原料藥粉末，分裝入西林瓶中，每瓶分裝量為0.96g。

制備工藝的選擇：制備工藝的選擇依據(jù): 根據(jù)青霉素鈉的性質(zhì)和原料為無(wú)菌粉末，確定了無(wú)菌分裝工藝; 根據(jù)本品的流動(dòng)性較好的性質(zhì)確定不須加入助流劑而直接分裝。

制備工藝：按處方及原料藥檢驗(yàn)報(bào)告計(jì)算投藥量，稱(chēng)取青霉素鈉無(wú)菌粉末，置分裝機(jī)料斗中，按確定裝量，分裝至已清潔、干燥、滅菌的 7m L 模制抗生素玻璃瓶中，蓋塞，軋蓋，目檢。成品檢驗(yàn)合格后包裝。

1.2.2 青霉素鈉聚合物檢測(cè)方法學(xué)考察

系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：根據(jù) 2010 年版《中國(guó)藥典》質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中［青霉素聚合物］檢測(cè)方法，進(jìn)行系統(tǒng)適用性試驗(yàn)研究。

線性系指在設(shè)計(jì)的范圍內(nèi)，測(cè)試結(jié)果與試樣中被測(cè)物濃度直接呈正比關(guān)系的程度。線性是定量測(cè)定的基礎(chǔ)，含量測(cè)定需要驗(yàn)證線性。在規(guī)定的濃度范圍內(nèi)測(cè)定線性關(guān)系，用貯備液經(jīng)稀釋或分別精密稱(chēng)樣，制備一系列供試樣品，至少制備5份供試樣品，以測(cè)得的響應(yīng)信號(hào)作為被測(cè)物濃度的函數(shù)作圖，觀察是否呈線性，再用最小二乘法進(jìn)行線性回歸。

根據(jù)注射用青霉素鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下的［青霉素聚合物］方法，以 B 為流動(dòng)相，應(yīng)用高效液相色譜儀進(jìn)行上述 5 份供試液的聚合物含量測(cè)定。

1.2.3 有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法學(xué)研究

專(zhuān)屬性系指在其他成分 ( 如雜質(zhì)、降解物、輔料等) 可能存在下，采用的分析方法

能夠正確鑒定、檢出被分析物質(zhì)的特性。在雜質(zhì)不能獲得的情況下，可將供試品用強(qiáng)光照射，高溫，高濕，酸、堿水解及氧化的方法進(jìn)行破壞，根據(jù)［有關(guān)物質(zhì)］檢測(cè)方法，比較破壞前后檢出的雜質(zhì)個(gè)數(shù)和量。必要時(shí)，可采用二極管陣列檢測(cè)和質(zhì)譜檢測(cè)，進(jìn)行色譜峰純度檢查。高溫破壞精密稱(chēng)量該產(chǎn)品 100mg，于60℃ 放置 15d，加流動(dòng)相制成每 1m L 約含 4mg 的溶液，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為高溫破壞溶液。

精密稱(chēng)量該產(chǎn)品 100mg，置 4500lx 照度下照射15d，置 25m L 刻度試管中，加入 25m L 流動(dòng)相，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為光破壞溶液。試驗(yàn)結(jié)果表明，本品在高溫、光照條件下均有雜質(zhì)降解，各破壞產(chǎn)物峰與主峰分離良好，擬定的色譜條件具有較強(qiáng)的專(zhuān)屬性，可用于本品有關(guān)物質(zhì)檢查。

1.2.4 注射用青霉素鈉溶液配制和使用過(guò)程中穩(wěn)定性研究

配制過(guò)程的穩(wěn)定性研究：在用藥前需要進(jìn)行該產(chǎn)品生理鹽水溶液的配制，配制的方法有:

對(duì)使用的產(chǎn)品，分別用生理鹽水溶解，然后分別注入生理鹽水瓶中，抽取 5m L 生理鹽水依次進(jìn)行產(chǎn)品的溶解，從而使產(chǎn)品濃度達(dá)到最高根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，注射用青霉素鈉的最大用量為 40單位 / kg / d。試驗(yàn)表明，注射用青霉素鈉溶液的最高濃度為 192萬(wàn)單位/1. 52g /m L，故，考察當(dāng)溶液處于高濃度時(shí)，溶液質(zhì)量穩(wěn)定的時(shí)間，從而指導(dǎo)藥品的配制。

使用過(guò)程中的穩(wěn)定性研究：根據(jù)注射用青霉素鈉臨床使用情況及文獻(xiàn)報(bào)道，確定在臨用時(shí)配制及使用過(guò)程中進(jìn)行穩(wěn)定性考察時(shí)的取樣監(jiān)測(cè)時(shí)間為加入生理鹽水后 0min、76min、152min、228min。當(dāng)環(huán)境溫度分別為25±2℃ 和37±2℃ 時(shí)，考察該產(chǎn)品在使用過(guò)程中的穩(wěn)定性，考察的項(xiàng)目為:［青霉素鈉聚合物］和［有關(guān)物質(zhì)］。

1.2.5 注射用青霉素鈉溶液凍融試驗(yàn)研究

將注射用青霉素鈉( 0.96g /160 萬(wàn)單位/瓶) 的產(chǎn)品用 2m L生理鹽水溶解后，凍存于 －20℃ 的環(huán)境中。臨用前溶解，配制，上樣檢測(cè)。考察的項(xiàng)目為:［青霉素鈉聚合物］和［有關(guān)物質(zhì)］

2 結(jié)果

0.01%試驗(yàn)結(jié)果表明，試驗(yàn)條件的微小變動(dòng)，試驗(yàn)結(jié)果能符合系統(tǒng)適用性要求，表明［青霉素鈉聚合物］測(cè)定方法具有可行性。試驗(yàn)結(jié)果表明，本品在高溫、光照條件下均有雜質(zhì)降解，各破壞產(chǎn)物峰與主峰分離良好，擬定的色譜條件具有較強(qiáng)的專(zhuān)屬性，可用于本品有關(guān)物質(zhì)檢查。試驗(yàn)結(jié)果表明，試驗(yàn)條件的微小變動(dòng)，試驗(yàn)結(jié)均能符合系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求，表明有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法具有可行性。

在25±2℃溫度下，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)如下：

注射用青霉素鈉于 25 ± 2℃ 溫度使用過(guò)程中的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果在37±2℃ 溫度下，檢測(cè)其使用過(guò)程中的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)如下：

注射用青霉素鈉于 37 ± 2℃ 使用過(guò)程中的穩(wěn)定性結(jié)果

3 討論

本實(shí)驗(yàn)是符合我國(guó)的藥典對(duì)青霉素鈉藥品的質(zhì)量規(guī)定的，通過(guò)方法學(xué)的檢驗(yàn)，確定本方法具備較好的專(zhuān)屬性，雖然會(huì)因?qū)嶒?yàn)條件的變化而產(chǎn)生細(xì)微的波動(dòng)，但是仍舊能夠保證耐用性，在對(duì)青霉素鈉進(jìn)行檢驗(yàn)時(shí)，具有可行價(jià)值。病人在注射青霉素鈉藥品時(shí)，醫(yī)護(hù)人員并不能保證其溫度的穩(wěn)定性，考慮到溫度條件的變化，本實(shí)驗(yàn)分別將青霉素鈉放置在不同的溫度環(huán)境中，對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)室內(nèi)溫度在25攝氏度左右時(shí)，藥品的穩(wěn)定性能夠保持在2.5小時(shí)左右，當(dāng)室內(nèi)溫度在37攝氏度時(shí)，藥品的穩(wěn)定性縮減到1小時(shí)左右，藥品保持穩(wěn)定的時(shí)間即是服用藥品的最佳時(shí)間。通過(guò)對(duì)高濃度的青霉素鈉藥品的檢測(cè)實(shí)驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)，當(dāng)藥品的濃度達(dá)到192萬(wàn)單位/1.52g/mL，穩(wěn)定的時(shí)間大約為5分鐘，在溶解藥品時(shí)，如果注射用水是同一瓶，需要在5分鐘以?xún)?nèi)將生理鹽水滴注到藥品之中。在青霉素鈉被凍融之后，對(duì)其聚合物以及有關(guān)物質(zhì)兩個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，均為合格，但是醫(yī)護(hù)人員在使用時(shí)，盡量避免使藥品出現(xiàn)凍融現(xiàn)象，防止影響到青霉素鈉的安全性。

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]1672-5018（2017）03-022-01