左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉注射液治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的效果及安全性分析

麥玉珍　李踔　占婷婷

[摘要]目的 探討左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉注射液治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的效果及安全性。方法 選取我院神經(jīng)內(nèi)科2010年6月～2016年12月收治的105例癲癇持續(xù)狀態(tài)患者為研究對象，隨機分為對照組52例實施丙戊酸鈉注射液治療，試驗組53例實施左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉注射液治療。比較兩組的總有效率、發(fā)作控制率、發(fā)作控制時間、起效時間、復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 治療后，試驗組的總有效率、發(fā)作控制率顯著高于對照組（P<0.05）；試驗組的發(fā)作控制時間、起效時間明顯短于對照組（P<0.05）；試驗組的復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)率顯著低于對照組（P<0.05）。結(jié)論 左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉注射液治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的效果顯著，可有效控制大腦神經(jīng)元癲性放電，減少癲癇發(fā)作次數(shù)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，具有臨床應(yīng)用價值。

[關(guān)鍵詞]左乙拉西坦；丙戊酸鈉注射液；癲癇持續(xù)狀態(tài)；效果；安全性

[中圖分類號] R742.1 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）08（a）-0033-03

[Abstract]Objective To evaluate the safety and efficacy of Levetiracetam combined with Valproate Sodium Injection in the treatment of status epilepticus.Methods 105 patients with status epilepticus treated in department of internal medicine-neurology of our hospital from June 2010 to December 2016 were selected as the research object，and they were randomly divided into control group 52 cases with intravenous Sodium Valproate Injectiontreatment，while 53 cases of experimental group with implementation of Levetiracetam combined with Valproate Sodium Injection.The total effective rate，seizure control rate，seizure control time，onset time，recurrence rate and incidence of adverse reactions between the two groups were compared.Results After the treatment，the total effective rate of the experimental group，seizure control rate was significantly higher than the control group （P<0.05）.The onset time and control time of the experimental group were significantly shorter than the control group （P<0.05），and the recurrence rate，adverse reaction rate of the experimental group were significantly lower than those of the control group （P<0.05）.Conclusion Levetiracetam combined with Sodium Valproate Injection in the treatment of status epilepticus has a significant effect.It can effectively control the epileptiform discharges，reduce the number of episodes and incidence of adverse reactions.The treatment of Levetiracetam combined with Valproate Sodium Injection has a clinical application value.

[Key words]Levetiracetam；Valproate Sodium Injection；Status epilepticus；Efficacy；Safety

癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus，SE）又稱為癲癇狀態(tài)，臨床定義為癲癇連續(xù)性發(fā)作時，意識未完全恢復(fù)又頻繁再發(fā)，或者發(fā)作時間持續(xù)≥30 min無法自行停止[1]。SE由機體內(nèi)異常放電的及時補位與傳遞方式呈現(xiàn)不同，癲癇的發(fā)作形式與原因也呈復(fù)雜化、多樣化。治療中通過正規(guī)抗癲癇藥物治療，約占70%的患者癲癇發(fā)作可以控制，這其中50%～60%的患者經(jīng)過2～5年的持續(xù)性治療，最終可與正常人一樣工作與生活[2]。據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示，一旦癲癇發(fā)作時間過長，機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定被破壞進入失代償期，常規(guī)抗癇藥物無法完全控制發(fā)作，勢必發(fā)展為SE，引起大腦水腫加重，腦細(xì)胞缺血缺氧嚴(yán)重，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)不可逆損害，具有較高致殘率及死亡率[3]，因此，緊急治療、穩(wěn)定生命體征、迅速控制癲癇發(fā)作成為臨床搶救SE的重點和難點。迅速起效的抗癲癇藥物組合方案作為搶救成功的關(guān)鍵，越來越受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。相關(guān)學(xué)者指出，左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉注射液治療SE可達(dá)到理想的效果，且具有快速起效、發(fā)作控制時間短與不良反應(yīng)少等優(yōu)勢[4]。本研究選取我院神經(jīng)內(nèi)科收治的105例SE患者為研究對象，探討左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉注射液治療SE的效果及安全性，為臨床提供參考資料，現(xiàn)報道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院神經(jīng)內(nèi)科2010年6月～2016年12月收治的105例SE患者為研究對象。隨機分為對照組52例，其中男 32例，女 20例；年齡 21～73 歲，平均（31.1±5.8）歲；病程2個月～18年，平均（10.8±2.3）年；發(fā)作類型表現(xiàn)為強直-陣攣發(fā)作31例，強直發(fā)作10例，單純部分性發(fā)作6例，肌陣攣5例；病因：顱腦外傷26 例，急性腦炎13 例，腦血管疾病 7例，顱腦腫瘤6 例。試驗組53例，其中男29例，女24例；年齡22～69歲，平均（32.7±4.2）歲；病程3個月～20年，平均（9.4±3.1）年；發(fā)作類型表現(xiàn)為強直—陣攣發(fā)作34例，強直發(fā)作9例，單純部分性發(fā)作7例，肌陣攣6例；病因：顱腦外傷29 例，急性腦炎13 例，腦血管疾病6例，顱腦腫瘤5 例。兩組患者在性別、年齡、病程、發(fā)作類型及病因方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者入院后均實施吸氧、脫水降顱壓、降溫、維持水電解質(zhì)平衡、抗感染及原發(fā)疾病的治療。在此基礎(chǔ)上，對照組實施丙戊酸鈉注射液（杭州賽諾非安萬特民生制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20010595）治療，微泵持續(xù)泵入丙戊酸鈉，開始速度為1 mg/（kg·h），根據(jù)患者的實際情況調(diào)整劑量，待病情穩(wěn)定后改為鼻飼或口服；試驗組實施在上述劑量的丙戊酸鈉注射液治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合左乙拉西坦（UCB Pharma S.A.，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20110410）鼻飼，每天2次，每次500 mg，根據(jù)患者耐受性及藥物效果逐漸加大劑量，直至有效控制癲癇發(fā)作，最大劑量為3 g/d，待病情穩(wěn)定后改為口服。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察并記錄兩組患者的總有效率、發(fā)作控制率、發(fā)作控制時間、起效時間、復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會制定的SE的控制標(biāo)準(zhǔn)進行評價，治療后1 h內(nèi)發(fā)作完全控制，且再次用藥無發(fā)作為有效；1 h內(nèi)發(fā)作次數(shù)減少50%～99%為部分有效；1 h內(nèi)發(fā)作次數(shù)減少50%以下，甚至增加為無效[4]?？傆行?有效+部分有效。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效的比較

治療后，試驗組的總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.41，P<0.05）（表1）。

2.2 兩組患者發(fā)作控制指標(biāo)的比較

治療后，試驗組的發(fā)作控制率顯著高于對照組，發(fā)作控制時間和起效時間明顯短于對照組，復(fù)發(fā)率顯著低于對照組（P<0.05）（表2）。

2.3 兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

試驗組的總不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組（P<0.05）（表3）。

3 討論

癲癇是神經(jīng)內(nèi)科常見病之一，是反復(fù)發(fā)作性短暫腦功能失調(diào)綜合征，患病率僅次于腦卒中[5-6]。此癥狀發(fā)病機制異常復(fù)雜，原發(fā)性癲癇與離子通道神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的改變密切相關(guān)[7]，癥狀性癲癇患者大腦內(nèi)存在致癇灶，可致神經(jīng)元高頻異常放電并周圍傳播，呈現(xiàn)突發(fā)突止的臨床表現(xiàn)[8]。SE主要由突然停藥、嚴(yán)重感染、腦血管意外、大量飲酒、外傷及各種其他應(yīng)激狀態(tài)誘發(fā)[9]，是綜合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科常見急癥，若搶救不及時使癲癇發(fā)作持續(xù)時間過長，突觸后膜上的GABA受體丟失過多，同時伴隨機體內(nèi)環(huán)境紊亂，人體代償機制無法滿足患者腦代謝所需，導(dǎo)致疾病難以控制，進而造成大腦不可逆損傷，影響預(yù)后轉(zhuǎn)歸，甚至死亡，因此，臨床影響不容忽視。在目前癲癇的治療分為控制發(fā)作、病因治療、外科手術(shù)及衛(wèi)生預(yù)防等，其中以藥物治療控制發(fā)作為主要手段[10]。早期用來控制癲癇狀態(tài)的藥物以苯二氮■類為主，如苯巴比妥、苯妥英鈉等，但有研究報道[11-13]指出，長期使用此類藥物易引起患者呼吸及循環(huán)系統(tǒng)的損傷，蘇醒時間延長，因此，選擇起效快、作用強、無顯著副作用的藥物，是SE搶救成功的關(guān)鍵[14]。

近幾年來大量研究表明，SE患者快速靜脈給予負(fù)荷劑量丙戊酸鈉鈉可顯著提高癥狀控制率，且不論是成人還是兒童患者，或是二線、三線、四線聯(lián)合用藥均能體現(xiàn)較好耐受性[15-17]。SE癥狀的病因多樣化，以病毒性腦炎為最常見病因[18]，占總病因的34.7%，丙戊酸鈉鈉對病毒性腦炎SE的控制率反而較低，故丙戊酸鈉單用尚難以有效控制臨床所有病因引起的SE。左乙拉西坦屬于第三代新型抗癲癇藥，抗癲癇機制可能與腦內(nèi)突出囊泡蛋白SV2A親和性較高，易結(jié)合從而控制癇性放電關(guān)系有關(guān)，此藥也可抑制海馬CAI區(qū)錐體神經(jīng)元高電壓激活的N2型鈣通道，阻斷大腦皮質(zhì)GABA受體下調(diào)，對神經(jīng)元回路產(chǎn)生抑制效果。同時左乙拉西坦屬易溶解且具有高度滲透性的化合物，治療中采取口服法能完全吸收，不受食物影響，其生物利用度可高達(dá)95%[19]，在機體內(nèi)與乙酰胺水解酶系產(chǎn)生水解代謝作用，對肝藥酶無抑制或誘導(dǎo)作用[20]，該藥在治療劑量范圍內(nèi)獲得的高于峰值濃度水平時，不易與其他抗癲癇藥物發(fā)生藥代動力學(xué)作用減弱療效，相反，可發(fā)揮協(xié)同作用。本研究結(jié)果提示，左乙拉西坦與丙戊酸鈉注射液聯(lián)合用藥相比于丙戊酸鈉注射液單藥，在控制癲癇發(fā)作、縮短起效時間及減少復(fù)發(fā)方面具有突出的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。由此可以看出左乙拉西坦與丙戊酸鈉注射液兩者有機結(jié)合，通過對神經(jīng)節(jié)的抑制進而加強對神經(jīng)元的抑制，對癇性放電產(chǎn)生較強的抑制作用，可以迅速、有效地控制驚厥，降低癲癇發(fā)作頻率，減少持續(xù)癇性放電導(dǎo)致大腦缺血缺氧，達(dá)到“1+1>2”的治療效果，且具有藥效起效快、復(fù)發(fā)少等優(yōu)勢；另外，試驗組的總不良反應(yīng)率顯著低于對照組，說明兩種藥物聯(lián)合使用可減少或避免單藥大劑量使用帶來的明顯副作用，安全性能高。endprint

綜上所述，左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉注射液治療，可有效抑制癇樣突發(fā)放電的超同步性，阻止癲癇發(fā)作的傳播，加強機體內(nèi)神經(jīng)抑制作用，因此，筆者認(rèn)為，左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉注射液是臨床治療SE的有效手段，可快速控制腦內(nèi)神經(jīng)元癲樣放電，減少發(fā)作次數(shù)，減少不良反應(yīng)，安全性高，具有臨床應(yīng)用價值。

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（收稿日期：2017-04-24 本文編輯：許俊琴）endprint