氨甲環(huán)酸在初次單側(cè)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展

向東　張浩　胡正雄

[摘要]氨甲環(huán)酸（TXA）作為控制出血藥物被廣泛應(yīng)用于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA）圍術(shù)期。目前有大量關(guān)于TXA對(duì)TKA術(shù)后患者失血情況的研究和報(bào)道，然而如何有效、規(guī)范地應(yīng)用TXA，到目前為止仍未達(dá)成共識(shí)。隨著我國(guó)人口老齡化轉(zhuǎn)型，膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的患者越來(lái)越多，TKA作為治療膝關(guān)節(jié)疾病終末期的新技術(shù)被越來(lái)越多的醫(yī)生和患者所接收，積極控制TKA術(shù)中及術(shù)后總失血量顯得尤為重要。近年來(lái)關(guān)于TXA應(yīng)用于TKA的相關(guān)研究成為研究熱點(diǎn)，現(xiàn)對(duì)TXA在初次單側(cè)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]氨甲環(huán)酸；膝關(guān)節(jié)置換；止血；研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R687.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）08（a）-0014-03

[Abstract]Tranexamic Acid （TXA） as a medicaments is widely used to control bleeding during the operation of total knee arthroplasty（ TKA）.At present，there is a lot of reports about the effect of TXA to reduce blooloss in the perioperative of TKA.However，we could not reach a consensus about the way of how to apply TXA effectively and normatively.With an ageing population transformation in our country， more and more patients have an attack of knee osteoarthritis.An increasing number of doctors and patients have accept the opinions of TKA to treat the disease，and it is particularly important to control the total blood loss of TKA.In recent years，the research of TXA which is applied to TKA has become a research hotspot.The article reviews the progress in the application of TXA in knee arthroplasty.

[Key words]Tranexamic Acid；Knee replacement；Hemostasis；Research progress

氨甲環(huán)酸（tranexamic acid，TXA）作為一種止血藥物，因其部分化學(xué)殘基與賴氨酸相似，可通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用避免纖維蛋白被纖溶酶降解，從而起到止血的目的[1]。TXA因其具有抗纖維蛋白溶解效果而被廣泛應(yīng)用于內(nèi)外科各種出血性疾病診療中，但TXA的用藥途徑、用藥時(shí)間及止血帶的運(yùn)用等相關(guān)問題仍有爭(zhēng)議。骨性關(guān)節(jié)炎通常以關(guān)節(jié)疼痛和功能障礙為主要表現(xiàn)，多發(fā)生于老年人，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty，TKA）是目前治療患者膝關(guān)節(jié)功能嚴(yán)重退變、關(guān)節(jié)間隙變窄、疼痛無(wú)法改善的有效方法，對(duì)改善患者的生活質(zhì)量有重要意義，然而關(guān)于膝關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期大量失血仍是一個(gè)亟待解決的問題[2]。

1 TXA在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的應(yīng)用價(jià)值

膝關(guān)節(jié)作為人體負(fù)重關(guān)節(jié)，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，病變對(duì)生活質(zhì)量影響巨大。TKA需截骨、開通骨髓腔及剝離軟組織，創(chuàng)面大且出血多，一般常規(guī)初次單側(cè)TKA失血量為300～2200 ml[3-4]，而多數(shù)老年患者造血功能及身體耐受性均差，需輸血治療以促進(jìn)病情恢復(fù)，然而輸血風(fēng)險(xiǎn)客觀存在，會(huì)增加血管負(fù)荷，出現(xiàn)輸血不良反應(yīng)、組織不兼容性反應(yīng)、輸血相關(guān)性疾病的感染風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)一些不明原因的免疫抑制及移植物抗宿主疾病[5]。為減少TKA 術(shù)中及術(shù)后總失血量，規(guī)避這些風(fēng)險(xiǎn)，人們采取了很多方法，包括術(shù)前補(bǔ)充鐵劑及其他促進(jìn)造血功能藥物、術(shù)中使用止血帶、圍術(shù)期使用止血藥物、術(shù)后夾閉引流管、冷敷及適當(dāng)屈曲膝關(guān)節(jié)壓迫止血等。而目前臨床實(shí)際應(yīng)用的抗纖溶藥物僅為人工合成的止血環(huán)酸類藥物，因此TXA的應(yīng)用也成為研究的焦點(diǎn)。

2 TXA的止血機(jī)制

出血過程中纖維蛋白表面賴氨酸殘基與纖溶酶原的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合，進(jìn)一步結(jié)合組織型纖溶酶原激活物tPA，最終激活纖溶酶原，導(dǎo)致纖維蛋白水解，而TXA作為賴氨酸類似物，可通過競(jìng)爭(zhēng)性地抑制纖溶酶原活化過程，使纖溶酶原失去與纖維蛋白結(jié)合的能力，從而抑制了纖溶活性，達(dá)到止血的目的[6]。而TKA出血原因除手術(shù)本身較大損傷外，也和纖溶系統(tǒng)激活有關(guān)：一方面，因?yàn)槭中g(shù)刺激激活纖維蛋白溶解反應(yīng)[7]；另一方面，部分術(shù)中使用止血帶的患者因肢體循環(huán)系統(tǒng)被阻滯，代謝產(chǎn)生的乳酸、CO2及其他相關(guān)毒素?zé)o法及時(shí)排除，止血帶壓力釋放后肢體遠(yuǎn)端大量中性粒細(xì)胞聚集激活一系列炎癥介質(zhì)發(fā)生缺血再灌注損傷，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，組織纖維蛋白溶酶原激活物的釋放會(huì)加重纖維蛋白溶解反應(yīng)[8]，所以TXA作為一種抗纖溶止血藥物應(yīng)用于TKA圍術(shù)期有肯定的理論依據(jù)。

3 TXA的應(yīng)用時(shí)機(jī)

TXA可應(yīng)用于TKA圍手術(shù)期各個(gè)階段，部分醫(yī)生認(rèn)為手術(shù)刺激引起纖溶系統(tǒng)功能亢進(jìn)是一個(gè)全身循環(huán)系統(tǒng)的綜合反映，術(shù)前使用TXA可充分發(fā)揮其止血效能。也有部分醫(yī)生主張手術(shù)過程中靜脈使用TXA藥物濃度高、止血效果好，還有一些醫(yī)生認(rèn)為手術(shù)結(jié)束后加用TXA也有肯定意義。Karam等[9]研究認(rèn)為術(shù)前靜脈滴入TXA不會(huì)增加深靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，但可明顯降低手術(shù)出血量。對(duì)于術(shù)中應(yīng)用TXA來(lái)減少TKA失血量也有大量文獻(xiàn)報(bào)道：Noordin等[10]主張術(shù)中使用TXA 降低TKA術(shù)后失血量及減少輸血量，而Benoni等[11]研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)結(jié)束松止血帶前靜脈加用一組TXA也可達(dá)到同樣目的。也有部分學(xué)者甚至認(rèn)為TXA在圍術(shù)期均有止血作用，Maniar等[12]研究發(fā)現(xiàn)可以在TKA切皮前、松止血帶前10 min、術(shù)后3 h重復(fù)使用，從而達(dá)到預(yù)期的止血效果，且并未增加深靜脈血栓的發(fā)生。endprint

4 TXA的用藥途徑

TXA的止血效果依賴其有效濃度的維持，目前常采取靜脈給藥及局部給藥。TKA過程中人們最早是通過采用靜脈滴入TXA的給藥途徑，靜脈滴入給藥可快速達(dá)到血藥濃度，Chen等[13]通過靜脈滴入發(fā)現(xiàn)TXA能夠顯著減少TKA術(shù)后總失血量。部分學(xué)者認(rèn)為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射TXA也是一種有效的使用方法，值得臨床推廣[14]。Soni等[15]研究發(fā)現(xiàn)在手術(shù)部位達(dá)到有效藥物濃度的前提下，局部應(yīng)用TXA劑量明顯低于靜脈使用劑量，局部使用可明顯減少血液循環(huán)中TXA藥物濃度，從而降低深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，局部使用TXA后夾閉引流管2～4 h對(duì)TXA療效有加強(qiáng)作用，可進(jìn)一步維持局部藥物濃度并起壓迫止血的作用，然而具體的夾閉時(shí)間尚無(wú)定論[16]，說明局部應(yīng)用TXA優(yōu)于靜脈應(yīng)用，然而這只是部分病例報(bào)道得出的結(jié)論，并未經(jīng)過多中心研究達(dá)成統(tǒng)一?？偠灾琓XA應(yīng)用可顯著減少TKA術(shù)后出血量，減少輸血量，患者康復(fù)時(shí)間縮短，說明TXA無(wú)論哪種途徑的使用，其止血效果是肯定的。

5 TXA的用藥劑量

TXA半衰期為2～3 h[17]，為了達(dá)到有效濃度，國(guó)內(nèi)外暫時(shí)推薦濃度為20 mg/kg或更多。因?yàn)榕R床環(huán)境及經(jīng)驗(yàn)的差異，不同醫(yī)院不同醫(yī)生觀點(diǎn)也有不同，查閱文獻(xiàn)可看出，目前常用劑量按藥物體重比例10 mg/kg或20 mg/kg來(lái)使用，或者按總劑量1.5 g或3.0 g來(lái)使用。Wong等[18]研究結(jié)果顯示TKA術(shù)后失血量與TXA使用劑量成負(fù)相關(guān)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Sangasoongsong等[19]研究顯示，局部應(yīng)用小劑量250 mg TXA與空白組對(duì)照，結(jié)果顯示小劑量TXA對(duì)TKA同樣也有肯定的止血作用。經(jīng)過長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)和觀察發(fā)現(xiàn)，TXA的止血效果與其藥物濃度成正相關(guān)，但作為一種止血藥物，其潛在的安全隱患如血栓栓塞問題必須慎重考慮，在平衡TXA止血效能與血栓栓塞兩者關(guān)系后的最佳用藥劑量暫未達(dá)成統(tǒng)一意見。

6 TXA可能存在的風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥

因?yàn)槿リP(guān)節(jié)置換術(shù)的患者多為老年患者，長(zhǎng)期臥床可引起血液瘀滯、明顯增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，雖然至今為止臨床報(bào)道因TXA引起的深靜脈血栓病例很少，但是TXA作為一種止血藥物必須考慮其安全性相關(guān)問題。目前大多數(shù)學(xué)者關(guān)于使用TXA后的報(bào)道稱并未因藥物使用而增高其安全風(fēng)險(xiǎn)的概率[20-21]。然而也存在部分不同意見的報(bào)道稱TKA過程中使用TXA明顯增加深靜脈血栓形成的發(fā)生率[22]。

7 TXA在TKA中應(yīng)用的影響因素

TXA在TKA應(yīng)用過程中，受到多種因素的影響，其中主要包括引流管夾閉時(shí)間、止血帶及抗凝藥物的使用等。夾閉引流管理論上可增加關(guān)節(jié)腔內(nèi)壓力，起到壓迫止血的效果，同時(shí)因?yàn)門XA是一類濃度依賴性藥物，夾閉引流管可維持血液中TXA較高濃度，然而因夾閉時(shí)間過長(zhǎng)會(huì)來(lái)的一些不良反應(yīng)，如瘀斑形成、關(guān)節(jié)內(nèi)血腫及下肢靜脈血栓，目前有關(guān)夾閉時(shí)間長(zhǎng)短的問題并未達(dá)成共識(shí)。目前大多醫(yī)生習(xí)慣在TKA術(shù)中使用止血帶，然而止血帶的使用可激活纖溶系統(tǒng)增加術(shù)后出血，而TXA的應(yīng)用恰好與機(jī)體纖溶系統(tǒng)功能密切相關(guān)，是否在切皮前使用止血帶或在術(shù)中截骨前使用及使用止血帶后對(duì)應(yīng)用TXA的影響程度有待進(jìn)一步研究。深靜脈血栓是TKA術(shù)后常見并發(fā)癥，Gillette等[23]的研究認(rèn)為小劑量抗凝藥結(jié)合TXA同時(shí)使用是一種治療TKA術(shù)后出血的有效措施，不過這僅為部分學(xué)者的研究結(jié)論，目前將止血藥與抗凝藥聯(lián)合應(yīng)用到臨床工作中的報(bào)道不多，需要進(jìn)一步研究取得共識(shí)。

8小結(jié)

臨床應(yīng)用TXA控制出血已有50余年，根據(jù)其抗纖溶原理被廣泛應(yīng)用于各種伴有纖溶亢進(jìn)的病理疾病過程中，包括消化道出血、婦產(chǎn)科出血、嚴(yán)重肝病及晚期DIC等，在外科手術(shù)中給予抗纖溶藥物也能明顯減少失血量，如心臟以及肝臟移植術(shù)等，同時(shí)在關(guān)節(jié)置換手術(shù)中使用抗纖溶藥物也被越來(lái)越多的手術(shù)醫(yī)生所接受。TXA是一種抗纖溶藥物，作用較慢且安全，至今很少有血栓并發(fā)癥的報(bào)告。理論上講，任何一種有效的止血藥都有引起血栓的可能性，因此臨床上對(duì)有DVT高危因素的患者應(yīng)慎重考慮是否給予抗纖溶藥，同時(shí)對(duì)有心肌梗死與高齡患者亦應(yīng)慎用。個(gè)別對(duì)TXA過敏的患者禁止使用該藥。臨床醫(yī)生應(yīng)按照TXA藥物說明書嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證，發(fā)生不良反應(yīng)要及時(shí)處理。

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（收稿日期：2017-06-07 本文編輯：許俊琴）endprint