血小板輸注療效預(yù)測(cè)模型在血液腫瘤患者臨床用血管理中的應(yīng)用*

唐浩 桂嶸

血小板輸注療效預(yù)測(cè)模型在血液腫瘤患者臨床用血管理中的應(yīng)用*

唐浩 桂嶸

血液腫瘤患者由于病程長(zhǎng)且常存在出血風(fēng)險(xiǎn)，因此其輸注血小板頻率高。然而，反復(fù)輸注血小板極易導(dǎo)致發(fā)生血小板輸注無(wú)效。如果盲目輸注血小板，不僅無(wú)法獲得滿意的輸注療效，還會(huì)導(dǎo)致寶貴的血液資源浪費(fèi)。目前有一種可預(yù)測(cè)血小板輸注療效的模型—PEscore，綜合考慮了包括患者臨床基本特征及血小板相關(guān)特點(diǎn)在內(nèi)的多種可影響血小板輸注療效的危險(xiǎn)因素，對(duì)血液腫瘤患者的血小板輸注療效具有較好的預(yù)測(cè)性能，對(duì)其臨床血小板輸注實(shí)踐具有很好的指導(dǎo)作用。

血液腫瘤 血小板 輸注療效 PEscore

除再生障礙性貧血、大劑量放化療后及骨髓移植后等患者外，血液腫瘤患者也常需要輸注血小板。血小板輸注治療血液腫瘤患者最早是用于急性白血病患者，20世紀(jì)50年代發(fā)現(xiàn)血小板輸注可以顯著降低急性白血病患者出血死亡率，到20世紀(jì)70年代和80年代，血小板輸注成為骨髓衰竭并發(fā)血小板減少癥患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，自那時(shí)起，該療法逐步廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致血小板的臨床需求大量增加。目前，血小板是臨床上常用的血液成分。血液腫瘤患者的血小板輸注占所有疾病血小板輸注的67%，其中大部分（69%）主要用于預(yù)防出血，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在英國(guó)和美國(guó)每年大約有8%～9%的新發(fā)腫瘤為血液腫瘤，且近年來(lái)該疾病的發(fā)生率仍在不斷增加[1]。血液腫瘤患者通常存在不同程度的血小板數(shù)量及功能上的異常，這更易導(dǎo)致患者出現(xiàn)全身皮膚黏膜和/或多個(gè)重要器官的出血，甚至?xí)＜盎颊叩纳Ｒ虼?，預(yù)防性或治療性輸注血小板以防止患者出血是治療血液腫瘤患者至關(guān)重要的手段之一[2]。

每一種血制品都有其相應(yīng)的輸注閾值，血小板也不例外。預(yù)防性血小板輸注是指當(dāng)患者血小板計(jì)數(shù)低于既定的輸注閾值時(shí)，通常需要給予血小板輸注。對(duì)于普通患者而言，PLT＜10×109/L時(shí)就需輸注血小板以預(yù)防嚴(yán)重出血，然而，這并不能防止所有患者出血。發(fā)熱、尿毒癥、敗血癥、膿毒血癥、低蛋白血癥、近期進(jìn)行了骨髓移植、近期發(fā)生出血、凝血異常和使用抗凝藥物等因素都可能會(huì)增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)[3，4]，此時(shí)血小板的輸注閾值應(yīng)該適當(dāng)提高，例如同種造血干細(xì)胞移植患者，血小板輸注閾值為PLT＜20×109/L；對(duì)于發(fā)燒和使用抗凝藥物的患者，荷蘭指南（CBO）推薦將血小板輸注閾值分別設(shè)定為20×109/L和50×109/L[5]，對(duì)此種情況，AABB[6]也建議采用更寬松的輸注策略，但沒(méi)有規(guī)定其特定的血小板輸注閾值；而患者如果存在出血或需進(jìn)行侵入性操作等特殊情況時(shí)，血小板輸注閾值會(huì)更高。由于這些因素對(duì)血小板輸注的影響還不明確，因此，基于不同專家制定的血小板輸注指南在各國(guó)也存在不同。盡管如此，多項(xiàng)研究都表明對(duì)血小板減少癥患者實(shí)施預(yù)防性輸注血小板可以顯著降低其出血的機(jī)率及嚴(yán)重程度[7，8]。但是，預(yù)防性血小板輸注在幫助患者有效止血的同時(shí)也會(huì)帶來(lái)一系列不良反應(yīng)，輕到中度的不良反應(yīng)包括寒顫、發(fā)熱、蕁麻疹，嚴(yán)重的不良反應(yīng)主要包括同種免疫反應(yīng)和輸血相關(guān)傳染性疾病，前者很可能會(huì)導(dǎo)患者在再次輸注血小板時(shí)發(fā)生輸注無(wú)效[9，10]。因此，對(duì)于血小板的輸注臨床醫(yī)生應(yīng)該權(quán)衡利弊，嚴(yán)格把控輸注指征。

血小板減少癥是血液腫瘤患者本身或治療過(guò)程中最常出現(xiàn)的并發(fā)癥，許多患者在血小板減少癥期間存在明顯的出血，因而常需要多次、反復(fù)預(yù)防性輸注血小板以防止或改善出血及出血傾向，但是出血仍是造成血液腫瘤患者發(fā)病率和死亡率的重要原因[11]。國(guó)外一項(xiàng)大型研究表明，70%的血小板減少癥患者在30天內(nèi)會(huì)出現(xiàn)明顯的出血（WHO 2～4級(jí)）及10%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重或危及生命的大出血（WHO 3～4級(jí)）[12]，這一現(xiàn)象可能是這些患者反復(fù)輸注血小板引起血小板輸注無(wú)效造成的。吳擘颋[13]、劉桂芳[14]及楊眉[15]等的研究都表明血小板輸注次數(shù)與血小板輸注無(wú)效呈正相關(guān)，大量反復(fù)及既往大量反復(fù)輸注血小板的血液腫瘤患者發(fā)生輸注無(wú)效的概率約50%。多種因素可以影響血小板的輸注療效[16-20]，其中與患者相關(guān)的因素可以分為免疫因素和非免疫因素。免疫因素主要是患者體內(nèi)存在血小板抗體（HLA抗體及HPA抗體）；而非免疫因素則包括發(fā)熱、感染、敗血癥、脾腫大、DIC、肝素等藥物的使用等。而與輸注血制品特點(diǎn)相關(guān)的因素也同樣可以影響輸注療效，這些因素主要包括血小板輸注劑量、ABO相容性、儲(chǔ)存時(shí)間、濃縮血小板的類型（單采或手工制備）和血小板的加工處理過(guò)程（病毒滅活、血漿去除、輻照等）。

血小板表達(dá)人類白細(xì)胞抗原（HLA-A，HLA-B）和人類血小板特異性抗原（HPA）。患者體內(nèi)存在抗HLA抗體與血小板輸注無(wú)效具有強(qiáng)相關(guān)性，但抗HPA抗體與輸注無(wú)效之間的關(guān)系較HLA抗體弱。在廣泛使用去白的血液成分以預(yù)防產(chǎn)生同種免疫之前，45%～70%的慢性輸血患者體內(nèi)都存在針對(duì)HLA-I類抗原的抗體。從血小板成分中去除白細(xì)胞可防止產(chǎn)生HLA同種免疫。用紫外線β或γ射線照射處理血小板也是預(yù)防產(chǎn)生HLA同種免疫的有效方法。對(duì)于因同種免疫（血小板抗體陽(yáng)性）導(dǎo)致的血小板輸注無(wú)效，可以進(jìn)行血小板交叉配血試驗(yàn)以選擇最優(yōu)的血小板輸注給患者。最近的推薦建議[21]，“對(duì)血小板輸注耐受且具有HLA-I類抗體的再生障礙性血小板減少癥患者應(yīng)該接受HLA-I類或交叉配血試驗(yàn)篩選過(guò)的血小板進(jìn)行輸注以增加血小板計(jì)數(shù)。”

血小板輸注后療效主要包括輸注有效和輸注無(wú)效兩種結(jié)果，其中輸注有效是指血小板輸注后其計(jì)數(shù)在安全范圍內(nèi)，且可預(yù)防嚴(yán)重出血。而輸注無(wú)效是指患者在輸注血小板后沒(méi)有產(chǎn)生“適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)（appropriate response）”[10]，即多次血小板輸注后其血小板計(jì)數(shù)增加值不理想[22]。血小板輸注無(wú)效在血液腫瘤患者中相當(dāng)常見(jiàn)，臨床上評(píng)價(jià)血小板輸注療效的指標(biāo)有很多，包括臨床出血效果的改善、絕對(duì)血小板增加值（API）、校正血小板計(jì)數(shù)增加值（CCI）、血小板回收率（PPR）、血小板增加百分?jǐn)?shù)（PPI）和輸注間隔等指標(biāo)[20]。其中臨床出血效果的改善是評(píng)價(jià)血小板輸注療效的金指標(biāo)，但由于患者出血的改善程度難以量化，因此臨床上使用較為局限。因而API、CCI、PPR和PPI等可以定量的指標(biāo)成為評(píng)價(jià)血小板輸注療效最常使用的指標(biāo)（詳見(jiàn)表1），特別是CCI。目前臨床血小板輸注無(wú)效一般是指在患者輸注血小板1 h和24 h后，計(jì)算得到的CCI值分別小于7 500和4 500。與CCI相比，API不需要考慮患者的體表面積和血小板輸注劑量，是一種更簡(jiǎn)單、更直接的評(píng)價(jià)指標(biāo)，其可作為CCI的有效替代方法，然而，至今尚未建立基于API定義血小板輸注耐受的統(tǒng)一最佳閾值[23]。上述所有指標(biāo)都是輸注血小板后對(duì)輸注療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，而不能提前預(yù)測(cè)血小板的輸注療效。

血液腫瘤患者比其他患者更易出現(xiàn)血小板輸注無(wú)效，因此盲目輸注血小板不僅無(wú)法獲得滿意的輸注療效，反而會(huì)浪費(fèi)寶貴的血液資源。為了提高血液腫瘤患者血小板輸注的有效性，Anna[24]等建立了一種基于患者臨床特點(diǎn)和血小板特點(diǎn)可以預(yù)測(cè)血液腫瘤患者血小板輸注療效的評(píng)分模型—PEscore（Platelet Efficacy Score），詳見(jiàn)表2，并對(duì)其預(yù)測(cè)的可靠性進(jìn)行了驗(yàn)證。PEscore評(píng)分模型以15歲及以上的需預(yù)防性或治療性輸注血小板的血液腫瘤患者作為研究人群，綜合考慮不同危險(xiǎn)因素，這些危險(xiǎn)因素包括患者相關(guān)特點(diǎn)（原發(fā)病的診斷、患者的性別及年齡、血小板輸注次數(shù)、造血干細(xì)胞移植、血小板抗體檢測(cè)及血小板交叉配血）和輸注血制品的相關(guān)特點(diǎn)（血小板輸注劑量、是否進(jìn)行病原體滅活、是否進(jìn)行血小板分離、血小板儲(chǔ)存時(shí)間、血小板的類型及是否去除血漿等）。與上述提到的傳統(tǒng)評(píng)價(jià)指標(biāo)相比，PEscore評(píng)分模型更為全面。該模型是以API值作為血小板輸注療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)，在建模之前，對(duì)API是否能較好反應(yīng)CCI值進(jìn)行了分析，ROC曲線顯示API cut off值為10.5×109/L時(shí)能很好的預(yù)測(cè)CCI值大于4 500。與其他研究結(jié)果一致[3-5]，Anna等通過(guò)PEscore模型發(fā)現(xiàn)，血小板輸注療效較差的相關(guān)患者特征包括存在血小板抗體、男性、患者所患疾病為骨髓增生異常綜合征、慢性白血病和淋巴瘤；而與血小板輸注療效較差有關(guān)的輸注血制品特征包括輸注ABO不相容的血小板、儲(chǔ)存天數(shù)的增加和血小板加工（血小板分離、血漿去除和病原體滅活）。再障、之前血小板輸注次數(shù)少于25次及輸注血小板劑量的增加等更有可能獲得較好的血小板輸注療效。再障一般認(rèn)為是較易發(fā)生血小板輸注無(wú)效的高危因素，但Annad的研究卻發(fā)現(xiàn)再障患者輸注血小板的輸注療效較好，這可能與患者在確診為再障后，嚴(yán)格根據(jù)輸注指征輸注高劑量的血小板有關(guān)。沒(méi)有輸注血小板的患者其得分一般小于10分，如果得分小于12分，則獲得滿意輸注療效的概率低于10%，如果得分為22或更高，則獲得滿意輸注療效的概率超過(guò)50%?？傮w來(lái)說(shuō)，使用PEscore使患者獲得滿意輸注療效的可能性增加了29%。

表1 評(píng)價(jià)血小板輸注療效的常用定量指標(biāo)

表2 PEscore 多因素logistic回歸分析模型納入因素

PEscore模型是通過(guò)大樣本數(shù)據(jù)建立的，具有非常好的預(yù)測(cè)性能。易計(jì)算，并且是基于現(xiàn)成的信息，因此在臨床實(shí)踐中的使用非常簡(jiǎn)單。但同時(shí)也存在一些局限性。第一，沒(méi)有評(píng)估該評(píng)分模型對(duì)最終結(jié)果如大出血的預(yù)測(cè)性能；第二，PEscore模型沒(méi)有納入可能影響輸注效果的患者其他臨床特點(diǎn)，例如脾腫大、發(fā)熱、感染、持續(xù)治療、女性妊娠的次數(shù)等；第三，該模型沒(méi)有考慮血小板濾除白細(xì)胞及輻照等因素對(duì)血小板輸注療效的影響；最后，該模型是使用單個(gè)中心的數(shù)據(jù)建立并驗(yàn)證的，還需要更多的在其他單位來(lái)驗(yàn)證其預(yù)測(cè)性能和在其他患者中的應(yīng)用。

PEscore作為首個(gè)綜合考慮多種危險(xiǎn)因素后建立的可預(yù)測(cè)血小板輸注療效的評(píng)分模型，對(duì)指導(dǎo)臨床血小板輸注治療具有重要意義。它可以對(duì)每個(gè)患者及每份血小板的特點(diǎn)進(jìn)行評(píng)分，比較全面的考慮到可能影響血小板輸注療效的所有因素，從而最大限度地提高成功輸注的可能性。PEscore評(píng)分模型考慮到了血小板的輸注間隔，因此可以幫助輸血機(jī)構(gòu)管理其庫(kù)存、估計(jì)血小板生產(chǎn)和供應(yīng)需求。我們可以在多中心合作的基礎(chǔ)上進(jìn)一步完善和驗(yàn)證PEscore評(píng)分模型在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用效能，以期能幫助臨床預(yù)測(cè)血小板輸注療效較差或輸注無(wú)效的患者，加強(qiáng)其臨床對(duì)癥治療和隨訪。

1 Estcourt LJ，Stanworth SJ，Doree C，et al. Comparison of different platelet count thresholds to guide administration of prophylactic platelet transfusion for preventing bleeding in people with haematological disorders after myelosuppressive chemotherapy or stem cell transplantation[J]. Cochrane Database Syst Rev，2016，11（11）：CD010983.

2 Zhi L，Chi X，Gelderman MP，et al. Activation of platelet protein kinase C by ultraviolet light B mediates platelet transfusion-related acute lung injury in a twoevent animal model[J]. Transfusion，2013，53（4）：722-731.

3 Gerber DE，Segal JB，Levy MY. The incidence of and risk factors for venous thromboembolism （VTE） and bleeding among 1514 patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation：implications for VTE prevention[J]. Blood，2008，112（3）：504-510.

4 Kreuger AL，Middelburg RA，Zwaginga JJ，et al. Clinical practice of platelet transfusions in haematooncology[J]. Vox Sang，2015，109（1）：91-94.

5 de Vries R，Haas F：English translation of the Dutch Blood Transfusion guideline 2011[J]. Vox Sang，2012，103（4）：363.

6 Kaufman RM，Djulbegovic B，Gernsheimer T. Platelet transfusion：a clinical practice guideline from the AABB[J]. Ann Intern Med，2015，162（3）：205-213.

7 Stanworth SJ，Estcourt LJ，Powter G，et al. A no-prophylaxis platelet transfusion strategy for hematologic cancers[J]. New Engl J Med，2013，368（19）：1771-1780.

8 Wandt H，Schaefer-Eckart K，Wendelin K，et al. Therapeutic platelet transfusion versus routine prophylactic transfusion in patients with haematological malignancies：an open-label，multicentre，randomised study[J]. Lancet，2012，380（9850）：1309-1316.

9 Novotny V MJ. Prevention and management of platelet transfusion refractoriness [J]. Vox Sang，1999，76（1）：1-13.

10 Bishop JF，Matthews JP，Yuen K，et al. The definition of refractoriness to platelet transfusions[J]. Transfution Med，1992，2（1）：35-41.

11 Stanworth SJ，Hudson CL，Estcourt LJ，et al. TOPPS Study Investigators. Risk of bleeding and use of platelet transfusions in patients with hematologic malignancies：recurrent event analysis[J]. Haematologica，2015，100（6）：740-747.

12 Slichter SJ，Kaufman RM，Assmann SF，et al. Dose of prophylactic platelet transfusions and prevention of hemorrhage[J]. New Engl J Med，2010，362（7）：600-613.

13 吳擘颋，唐群業(yè)，姚頂根，等. 部分血液病患者血小板輸注無(wú)效原因分析與預(yù)防[J]. 中國(guó)輸血雜志，2010，23（8）：584-585.

14 劉桂芳，夏和鳳，王麗霞. 106例血液病患者機(jī)采血小板輸注療效的影響因素分析[J]. 臨床血液學(xué)雜志，2015，28（12）：1059-1061.

15 楊眉，羅洪，舒彬，等. 1786例血小板輸注的療效分析[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2013，21（ 4） ：1038-1041.

16 Slichter SJ，Davis K，Enright H，et al. Factors affecting posttransfusion plateletincrements，platelet refractoriness，and platelet transfusion intervals in thrombocytop- enic patients[J]. Blood，2005，105（10）：4106-4114.

17 Quaglietta A，Di Saverio M，Accorsi P，et al. Correlates of post transfusion platelet increments. AABB Annual Meeting and TXPO[J]. Transfusion，2009，49（3S）：162A.

18 Triulzi DJ，Assmann SF，Strau-ssRG，et al. The impact of platelet transfusion characteristics on posttransfusion platelet increments and clinical bleeding in patients with hypoproliferative thrombocytopenia[J]. Blood，2012，119（23）：5553-5562.

19 尤建國(guó)，宣恒報(bào)，李玉峰，等. 血液病患者機(jī)采血小板輸注療效及血小板抗體分析[J]. 中華血液學(xué)雜志，2007，28（9）：635-636.

20 Rebulla P. A mini-review on platelet refractoriness[J]. Hematologica，2005，90（2）：247-253.

21 Nahirniak S，Slichter SJ，Tanael S，et al. Guidance on

platelet transfusion for patient with hypoproliferative thrombolytopenia[J]. Transfus Med Rev，2015，29（1）：3-13.

2 2 H o d E，S c h w a r t z J. P l a t e l e t t r a n s f u s i o n refractoriness[J]. Br J Haematol，2008，142（3）：348-360.

23 Stroncek DF，Rebulla P，Platelet transfusions[J]. Lancet 2007，370（9585）：427-438.

24 Quaglietta A，Saverio MD，Lucisano G，et al. Development of the Platelet Efficacy Score（PEscore） to predict the efficacy of platelet transfusion in oncohematologic patients[J]. Transfusion，2017，57（4）：905-912.

R733 R331.1+43

A

1671-2587（2017）04-0313-05

2017-06-09）

（本文編輯：王虹）

10.3969/j.issn.1671-2587.2017.04.001

*本課題受國(guó)家自然科學(xué)基金（No.81573091），湖南省自然科學(xué)基金（No.2017JJ3467），中南大學(xué)研究生自主探索創(chuàng)新項(xiàng)目（No.2017zzts835）資助

410013 長(zhǎng)沙，中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院輸血科

唐浩（1993–），男，湖南湘潭人，碩士，主要從事輸血臨床與基礎(chǔ)研究，（E-mail）1213808989@qq.com。

桂嶸（1977–），女，湖南長(zhǎng)沙人，副教授，副主任技師，博士，博士生導(dǎo)師，博士后合作導(dǎo)師，主要從事臨床輸血醫(yī)學(xué)研究，（E-mail）aguirong@163.com。