胰腺轉移性透明細胞性腎細胞癌6例并文獻復習

韓 換，郭春雨，何妙俠，鄭建明

·短篇論著·

胰腺轉移性透明細胞性腎細胞癌6例并文獻復習

韓 換，郭春雨，何妙俠，鄭建明

目的探討胰腺轉移性透明細胞性腎細胞癌(clear cell renal cell carcinoma, CCRCC)的臨床病理學特征、診斷、鑒別診斷。方法分析6例胰腺轉移性CCRCC的臨床病理特征并復習相關文獻。結果6例胰腺轉移性CCRCC中男性2例，女性4例；發(fā)病年齡61～79歲，中位年齡68.8歲；腫瘤位于胰頭1例，胰體尾5例；轉移病變距腎癌切除術后時間1～10年不等，平均6.2年。術前患者均表現(xiàn)為胰腺占位，無特異性臨床表現(xiàn)。術前影像學示3例胰腺單發(fā)占位，3例胰腺多發(fā)占位，其中1例伴肝轉移。6例患者均行胰腺腫瘤根治切除手術，常規(guī)病理檢查示腫瘤邊界清楚，直徑1.3～4 cm不等。形態(tài)學觀察大部分腫瘤組織呈巢狀、腺泡狀、乳頭狀排列，腫瘤細胞圓形、卵圓形，核偏小居中，核仁隱約可見；胞質豐富，胞質透明，部分嗜酸性，間質血竇豐富。免疫表型：ABC、CD10、Pax-8、CA9、CAM5.2、CK8/18、EMA、vimentin均陽性，CA-199、CgA、TFE-3均陰性，Ki-67增殖指數(shù)2%～50%。結合既往腎癌病史，均診斷為胰腺轉移性CCRCC。3例患者分別于胰腺腫瘤根治切除后1、6、17個月死亡；其余3例術后隨訪9、15、23個月均存活，未見腫瘤復發(fā)和轉移。結論胰腺轉移性CCRCC臨床表現(xiàn)無特異性，術前診斷困難。既往病史對診斷有提示作用，最終確診仍依賴術后病理診斷，手術完整切除為最佳治療方案。

腎腫瘤；透明細胞性腎細胞癌；胰腺轉移；免疫組織化學

胰腺腫瘤中轉移性腫瘤臨床較少見，由于缺乏特征性表現(xiàn)，發(fā)病隱匿，易導致病情延誤，甚至誤診。目前，國內(nèi)外報道僅數(shù)十例。本文著重分析6例胰腺轉移性透明細胞性腎細胞癌(clear cell renal cell carcinoma, CCRCC)的臨床病理特征，并復習相關文獻進行討論，以提高臨床與病理醫(yī)師對胰腺轉移性CCRCC的認識水平。

1 材料與方法

1.1材料收集2012～2016年第二軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院長海醫(yī)院病理科診斷的6例胰腺轉移性CCRCC，復習臨床及影像學資料、病理形態(tài)及免疫表型，電話及門診隨訪患者術后生存情況。

1.2方法腫瘤切除標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋，HE染色，光鏡觀察。免疫組化采用EnVision法染色，具體操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。選用抗體包括CK8/18、ABC、CD10、Pax-8、CA9、CAM5.2、EMA、vimentin、CA-199、CgA、Syn、TFE-3和Ki-67，所有抗體均購自DAKO公司。

2 結果

2.1臨床特點6例胰腺轉移性CCRCC中，男性2例，女性4例，發(fā)病年齡61～79歲，中位年齡68.8歲。腫瘤1例位于胰頭，5例位于胰體尾，轉移病變距腎癌切除術后時間1～10年，平均6.2年?；颊咝g前多表現(xiàn)為胰腺占位，并無特異性臨床表現(xiàn)。影像學檢查示3例為胰腺單發(fā)占位，3例為胰腺多發(fā)占位，其中1例伴肝臟轉移。超聲檢查示胰腺腫瘤多為邊界清晰的低回聲圓形腫塊。CT或MRI檢查示腫瘤為血供豐富的腫塊影(圖1)。6例患者均接受胰腺腫瘤根治切除手術，位于胰頭者1例行胰頭十二指腸切除，位于胰體尾者5例均行胰體尾加脾臟切除。術后隨訪：3例分別為術后1、6、17個月死亡，其余3例術后分別隨訪9、15、23個月均存活(截止2016年9月)，未見腫瘤復發(fā)和轉移(表1)。

2.2病理檢查眼觀：所有病例腫瘤均位于胰腺內(nèi)，呈單發(fā)或多發(fā)，直徑1.3～4 cm，切面灰白或灰紅色，實性，質偏硬，與周圍組織界限較清晰(圖2)。鏡檢：腫瘤組織呈巢狀或腺泡狀分布，腫瘤細胞圓形、卵圓形，胞質豐富，胞質透明，部分嗜酸性，核仁隱約可見，間質血竇豐富。腫瘤組織呈浸潤性生長，局部可見出血(圖3)。

2.3免疫表型所有病例腫瘤細胞中CK8/18、ABC(圖4A)、CA9(圖4B)、CD10、Pax-8、CAM5.2、EMA、vimentin均陽性，CA-199、CgA、Syn、TFE-3均陰性；Ki-67增殖指數(shù)2%～50%。

3 討論

胰腺轉移性腫瘤臨床少見，占所有胰腺惡性腫瘤的2%～5%[1]。胰腺常見的轉移性腫瘤有腎細胞癌(renal cell carcinoma, RCC)、惡性黑色素瘤、結直腸癌、肺癌、乳腺癌和間葉源性惡性腫瘤等[2]，RCC是胰腺最常見的轉移性腫瘤[3]，其中又以CCRCC最常見[1]。RCC主要通過血道或淋巴道發(fā)生轉移[4]。RCC可以轉移到胰腺任何位置，最常見轉移至胰腺頭部，其次為胰腺尾部，再次為胰腺體部[5]，本組1例轉移性CCRCC位于胰腺頭部，5例轉移性CCRCC位于胰腺體尾部。胰腺轉移性RCC與胰腺原發(fā)腫瘤相比，多發(fā)占位比例較高，達20%～45%[1]。本組6例患者，3例為單發(fā)轉移灶，3例為多發(fā)轉移灶，其中1例伴肝轉移。CCRCC Fuhrman分級任何級別均可發(fā)生胰腺轉移，但是Fuhrman分級越高，轉移的可能性越大[6]。本組6例胰腺轉移性CCRCC，其中Ⅳ級1例、Ⅲ級2例、Ⅱ級2例、Ⅰ級1例。對于原發(fā)腫瘤位于左腎或是右腎更易轉移至胰腺，文獻報道差異無顯著性[5]。本組4例原發(fā)灶位于右腎，2例原發(fā)灶位于左腎。55%的胰腺轉移性CCRCC在早期無任何臨床表現(xiàn)，未引起全身性癥狀，常常是在術后體檢影像學檢查偶然發(fā)現(xiàn)胰腺占位性病變，而胰腺其他轉移性腫瘤全身臨床表現(xiàn)常比較明顯[7]。本組6例中2例患者在術前檢查有不同程度的腹部脹痛及不適，其余4例患者術前檢查均未見明顯異常，均在常規(guī)體檢中偶然發(fā)現(xiàn)胰腺占位性病變。如果無明確的CCRCC臨床病史，從患者臨床表現(xiàn)和影像學檢查較難鑒別胰腺原發(fā)腫瘤和胰腺轉移性CCRCC[2]。影像學檢查有一定的診斷價值，胰腺轉移性CCRCC的超聲表現(xiàn)多為邊界清晰的低回聲圓形腫塊，CT表現(xiàn)以豐富的血供腫塊影為特征，增強動脈期明顯強化[8]，這可與乏血供的胰腺其他腫瘤鑒別。胰腺轉移性CCRCC與胰腺血管瘤、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以及原發(fā)性胰腺透明細胞癌相似，均為富血供腫瘤，超聲及CT成像相似[9]。胰腺轉移性CCRCC病灶直徑1.5～12 cm[10]，腫瘤邊界較清楚，切面可呈金黃色、灰褐色、灰白色，可見出血、壞死或囊性。本組6例CCRCC胰腺轉移灶直徑1.3～4 cm，平均2.43 cm，轉移灶均局限于胰腺內(nèi)。80.95%的轉移性CCRCC腫瘤鏡下表現(xiàn)和原發(fā)灶腫瘤表現(xiàn)類似[11]，可呈巢團狀、片狀、條索狀排列，腫瘤間質血竇豐富等。

①A①B②A②B③A③B④A④B圖1 MRI檢查示腫瘤為血供豐富的腫塊影:A.胰腺單發(fā)轉移灶;B.胰腺多發(fā)轉移灶圖2 腫瘤均位于胰腺內(nèi),單發(fā)或多發(fā),切面灰白或灰紅色,實性,質硬,與周圍組織界限清晰:A.胰腺單發(fā)轉移灶;B.胰腺多發(fā)轉移灶 圖3 鏡下腫瘤組織位于胰腺實質內(nèi):A.腫瘤與周圍胰腺實質界限清楚;B.腫瘤組織呈巢狀或腺泡狀分布,腫瘤細胞圓形、卵圓形,胞質豐富,胞質透明,部分嗜酸性,間質血竇豐富 圖4 A.腫瘤細胞中ABC呈陽性,EnVision法;B.腫瘤細胞中CA9呈陽性,EnVision法

表1 胰腺轉移性CCRCC臨床資料、手術及隨訪情況

CCRCC轉移至胰腺主要需與以下腫瘤鑒別。(1)胰腺透明細胞癌：屬于胰腺導管腺癌的變異亞型，盡管胰腺透明細胞癌和胰腺轉移性CCRCC鏡下均由不同程度異型的透明細胞排列呈腺管狀或巢團狀，但胰腺透明細胞癌一般都還存在典型胰腺導管腺癌的區(qū)域[12]。腫瘤細胞胞質內(nèi)糖原反應陽性更能證明是胰腺轉移性CCRCC，因為胰腺透明細胞癌胞質內(nèi)沒有黏蛋白和糖原[12]。在較難辨別的情況下，免疫組化標記CD10和Pax-8陽性支持胰腺轉移性CCRCC的診斷[13]。(2)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤透明細胞型：特別是在von Hippel-Lindau綜合征中腫瘤細胞與胰腺轉移性CCRCC非常相似，腫瘤細胞排列呈條索狀、巢團狀、腎小管狀等，中央可見出血，與CCRCC相似[14]。盡管如此，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細胞典型的排列成緞帶樣、花環(huán)狀以及腦回狀，易引起注意；且胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤透明細胞型的免疫組化標記Syn和CgA均陽性，更易與胰腺轉移性CCRCC鑒別。(3)胰腺漿液性囊腺瘤實體型：當腫瘤細胞胞質透亮、胞界清楚時，與胰腺轉移性CCRCC相似[15]。腫瘤組織中出血和腫瘤細胞有異型性，更傾向于診斷為胰腺轉移性CCRCC，腫瘤細胞免疫組化標記CA9、CD10、Pax-8等腎腫瘤細胞抗原陽性，支持CCRCC轉移至胰腺的診斷。(4)胰腺實性假乳頭狀腫瘤透明細胞型：有時與胰腺轉移性CCRCC光鏡下難以鑒別[16]，胰腺實性假乳頭狀腫瘤患者發(fā)病年齡為30歲以前，胰腺轉移性CCRCC患者大部分為老人。另外，胰腺實性假乳頭狀腫瘤免疫組化標記Syn、β-catenin均陽性，胰腺轉移性CCRCC中Syn、β-catenin均陰性[16]。(5)胰腺血管周上皮樣細胞腫瘤：胰腺血管周上皮樣細胞腫瘤臨床罕見，光鏡下和胰腺轉移性CCRCC有相似的組織學特點，鏡下腫瘤細胞胞質糖原豐富，細胞多邊形至圓形，胞界清楚排列呈巢狀，間質薄壁血管豐富[17]。單靠大體和光鏡下較難鑒別，往往需要借助免疫組化輔助鑒別，免疫組化標記HMB-45、SMA均陽性支持胰腺血管周上皮樣細胞腫瘤的診斷[18]，而CK、CD10以及Pax-8均陽性則支持胰腺轉移性CCRCC的診斷[13]。(6)胰腺轉移性黑色素瘤：呈明顯的多形性，其黏附性差，腫瘤細胞異型性明顯，胞質空泡化，含有核內(nèi)假包涵體，由于這些腫瘤細胞缺乏黑色素沉著，類似于透明細胞腫瘤。然而，腫瘤細胞免疫組化標記HMB-45、Melan-A和S-100蛋白均陽性；而在CCRCC中均陰性，有助于胰腺轉移性CCRCC與胰腺轉移性黑色素瘤鑒別[19]。

胰腺轉移性CCRCC具有特征性的診斷標準：(1)患者有相關CCRCC的病史，最明顯的是影像學示腎臟完好無缺失，則更加支持胰腺原發(fā)腫瘤診斷；(2)病理形態(tài)與CCRCC相似；(3)腎腫瘤特異性免疫組化標記CD10、CA9、Pax-8、ABC等均陽性；(4)腫瘤組織其他免疫組化標記CgA、β-catenin、SMA等均陰性。

根據(jù)最新胰腺外科手術進展，當患者只有胰腺轉移灶時，單純手術切除胰腺孤立性轉移性RCC灶，是目前比較受歡迎的治療方式[20]。Kassabian等[21]認為，手術切除時如條件允許，應當保留部分胰腺內(nèi)分泌功能，以提高患者術后生活質量。使用舒尼替尼化療治療轉移性CCRCC對患者有效[22]，一般不選擇化療，只有非常高危的患者才考慮使用放療[1]。本組6例患者均行胰腺腫瘤根治切除手術，位于胰頭者1例行胰頭十二指腸切除術，位于胰體尾者5例均行胰體尾加脾臟切除術，均保留部分胰腺功能。CCRCC轉移至胰腺平均是在腎原發(fā)腫瘤10年以后，臨床需密切隨訪CCRCC術后的患者[23]。有文獻報道胰腺單發(fā)轉移CCRCC和胰腺多發(fā)CCRCC患者生存期無明顯差異[5,23]。本組6例患者在術后1～10年的隨訪中，平均6.2年出現(xiàn)胰腺轉移。3例分別為胰腺腫瘤切除術后1、6、17個月死亡，余3例術后隨訪9、15、23個月均存活，未見腫瘤復發(fā)和轉移。死亡3例患者中2例為胰腺多發(fā)轉移灶，其中1例伴肝轉移者術后1個月死亡，提示多發(fā)轉移灶預后較差。胰腺轉移性CCRCC術后并發(fā)癥和胰腺其他轉移性腫瘤的術后并發(fā)癥發(fā)生率并無明顯差異[24]。文獻報道[25]胰腺單發(fā)RCC轉移比其他原發(fā)腫瘤轉移至胰腺有更好的預后。

胰腺轉移性RCC臨床少見，胰腺轉移性CCRCC則更為罕見，其臨床表現(xiàn)隱匿，缺乏特異性。診斷依據(jù)：CCRCC病史+光鏡下組織學形態(tài)+免疫組化診斷(Pax-8、CA9、CD10)+適當鑒別診斷免疫表型(CgA、β-catenin、SMA)，即可做出明確診斷。

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時間：2017-7-18 11:52 網(wǎng)絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170718.1152.017.html

上海市衛(wèi)計委薄弱學科建設計劃(2015ZB0202)

第二軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院長海醫(yī)院病理科，上海 200433

韓 換，女，碩士研究生。Tel:(021)31162266，E-mail：hhuan1992@163.com 鄭建明，男，教授，主任醫(yī)師，博士生導師，通訊作者。 E-mail： jmzheng1962@163.com

R 735.9

:B

1001-7399(2017)07-0781-04

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.07.017

接受日期：2017-05-12