KLF9在上皮性卵巢癌組織中的表達(dá)及其臨床意義

馮曉燕，何琳，孫志茹

（河北省保定市第二醫(yī)院 1.核醫(yī)學(xué)科，2.婦產(chǎn)科，河北 保定 071051；3.河北省定興縣云峰婦產(chǎn)醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河北 定興 072650）

KLF9在上皮性卵巢癌組織中的表達(dá)及其臨床意義

馮曉燕1，何琳2，孫志茹3

（河北省保定市第二醫(yī)院 1.核醫(yī)學(xué)科，2.婦產(chǎn)科，河北 保定 071051；3.河北省定興縣云峰婦產(chǎn)醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河北 定興 072650）

目的探討Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子9（KLF9）在上皮性卵巢癌中的表達(dá)及其臨床意義。方法選取63例有完整臨床病理資料及隨訪＞5年的石蠟包埋上皮性卵巢癌組織和正常卵巢上皮組織。采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測KLF9 mRNA在兩組卵巢組織中的表達(dá)，應(yīng)用免疫組織化學(xué)法分析KLF9在兩組卵巢中的表達(dá)，分析KLF9表達(dá)水平與臨床病理參數(shù)及患者預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果63例卵巢癌組織中，KLF9 mRN為正常上皮組織的（0.44±0.693）倍（P＜0.05）。上皮性卵巢癌組織中，KLF9高表達(dá)15例（23.8%），低表達(dá)48例（76.2%）；在正常卵巢組織中，KLF9高表達(dá)18例（60%），低表達(dá)12例（40%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。癌組織中KLF9低表達(dá)與上皮性卵巢癌患者的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)、腹腔積液相關(guān)（P＜0.05）。KLF9 mRNA高表達(dá)組中位生存時(shí)間46.8個(gè)月（95%CI：26，83），高于低表達(dá)組的32.6個(gè)月[（95%CI：12，74），P=0.002]。腫瘤組織中KLF9陽性細(xì)胞高表達(dá)組的中位生存時(shí)間為50.2個(gè)月（95%CI：32，84），高于KLF9低表達(dá)組的31.1個(gè)月[（95%CI：12，79），P=0.001]。多因素COX生存分析表明，KLF9 mRNA和KLF9陽性細(xì)胞低表達(dá)是影響上皮性卵巢癌預(yù)后不良的獨(dú)立指標(biāo)[HR=2.64（95%CI：1.14，3.56），P=0.017]和[HR=3.01（95%CI：2.19，4.51），P=0.010]。結(jié)論KLF9在上皮性卵巢癌組織中表達(dá)下調(diào)，與上皮性卵巢癌患者預(yù)后不良相關(guān)。

KLF9；上皮性卵巢癌；預(yù)后；臨床意義

Kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子9（Kruppel-like transcrip tion factors 9，KLF9）是KLF轉(zhuǎn)錄因子家族成員之一[1]，廣泛參與細(xì)胞的增殖、分化、發(fā)育等重要生理過程[2]。研究證實(shí)，KLF9在多種腫瘤組織中表達(dá)，并通過多種信號途徑影響腫瘤的增殖和凋亡[3]。目前KLF9在上皮性卵巢癌中的表達(dá)和生物學(xué)作用還未見相關(guān)報(bào)道，本實(shí)驗(yàn)檢測KLF9在上皮性卵巢癌患者腫瘤組織的表達(dá)水平，研討KLF9在上皮性卵巢癌患者中發(fā)揮的臨床效果，探討KLF9在上皮性卵巢癌發(fā)生、發(fā)展中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年5月-2011年5月河北省保定市第二醫(yī)院婦產(chǎn)科存檔的上皮性卵巢癌患者卵巢癌組織蠟塊63例，所有患者具有完整臨床病理資料及隨訪＞5年，經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)，其中漿液性癌39例，黏液性癌20例，子宮內(nèi)膜癌3例，透明細(xì)胞癌1例。按照國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（the International Federation ofgynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）2000年病理分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期14例，Ⅱ期11例，Ⅲ期33例，Ⅳ期5例。病理分化程度：低分化23例，高分化40例。全部患者術(shù)前未接受放化療、免疫治療及煙酒、毒物等危險(xiǎn)因素?；颊吣挲g23～68歲，中位年齡43.7歲。30例正常對照組織蠟塊為因子宮肌瘤行子宮加附件切除患者的正常卵巢上皮組織標(biāo)本，患者年齡25～66歲，中位年齡為42.8歲。所有患者簽署知情同意書，并報(bào)醫(yī)院倫理委員會通過。

1.2 總RNA提取

將石蠟包埋的組織切成厚20μm的薄片，取5張切片常規(guī)脫蠟，55℃蛋白酶K消化6h后，進(jìn)行總RNA提取，完全按照試劑盒（美國ABI公司）說明書操作。焦碳酸二乙酯（diethy pyrocarbonate，DEPC）水溶解后，使用分光光度計(jì)測定RNA的濃度和純度。

1.3 逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)

將10μl總RNA、2μl dNTPmix、2μl Oligo（dT）18充分混勻后，65℃預(yù)變性5 min，然后迅速冷卻，加入5×RT緩沖液4μl、Ribonuclease Inhibitor1μl，最后加入鼠白血病逆轉(zhuǎn)錄酶 1μl（200 u/μl）至終體積為20μl，42℃變性1 h，70℃退火10 min，冰上冷卻，獲得的cDNA第1鏈，立即行實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（quantitative real-time polymerase chain reaction，qRT-PCR）或置入-80℃冰箱冷凍保存，待用。

1.4 qRT-PCR

KLF9正向引物：5'-ACAGTGGCTGTGGGAAAG TC-3'，反向引物：5'-TCACAAAGCGTTGGCCAGCG-3'。內(nèi)參β-actin正向引物：5'-GACTACCTCATGAAgATCCTCACC-3'，反向引物：5'-TCTCCTTAATGTCA CGCACGATT-3'。PCR擴(kuò)增條件：95℃預(yù)變性10 s，95℃變性5 s，60℃退火41 s，共40個(gè)循環(huán)，均設(shè)置復(fù)孔3個(gè)。采用相對定量法，癌組織和正常組織中目的基因的相對表達(dá)量以2-ΔΔCt表示，ΔΔCt=癌組織（CtKLF9-Ctβ-actin）-正常組織（CtKLF9-Ctβ-actin）。

1.5 免疫組織化學(xué)法

將石蠟包埋的組織塊切成4μm厚的薄片，按照化學(xué)發(fā)光鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連接法（streptavidin-perosidase，SP）檢測試劑盒說明書操作，用檸檬酸緩沖液（pH 6.0），在高壓抗原熱修復(fù)預(yù)處理切片，陰性對照用磷酸鹽緩沖溶液（phosphate buffer saline，PBS）代替一抗。兔抗人KLF9多克隆抗體（1∶100，ab26074）購自美國Abcam公司。結(jié)果判定：細(xì)胞核或細(xì)胞漿呈棕黃色和/或棕褐色證明KLF9為陽性表達(dá)。用奧林巴斯光學(xué)顯微鏡和Image-Pro Plus V 6.0圖像分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。在低倍鏡下尋找細(xì)胞分布均勻的區(qū)域，然后在高倍鏡（400倍）下進(jìn)行陽性細(xì)胞計(jì)數(shù)，隨機(jī)計(jì)數(shù)5個(gè)高倍視野的陽性細(xì)胞數(shù)目，取平均值以陽性細(xì)胞數(shù)/高倍視野（high power field，HPF）表示。染色結(jié)果分析：細(xì)胞數(shù)＜1個(gè)為陰性（-），1～5個(gè)為弱陽性（+），6～19為陽性（++），≥20個(gè)為強(qiáng)陽性（+++），以（-）（+）為低表達(dá)，（++）（+++）為高表達(dá)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件和X-tile 3.6.1分析軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)或方差分析，繪制Kaplan-Meier生存曲線，生存率的比較做Log-rank χ2檢驗(yàn)，影響因素分析用Cox回歸模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 KLF9在上皮性卵巢癌組織中的表達(dá)

63例卵巢癌組織中KLF9 mRNA與正常上皮組織比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=19.02，P=0.000），卵巢癌組織中KLF9 mRNA的表達(dá)為正常上皮組織的（0.44±0.693）倍（見圖1）。免疫組織化學(xué)法結(jié)果顯示，KLF9蛋白陽性染色主要定位于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)，呈棕黃色或棕褐色顆粒或團(tuán)塊，染色均一。在卵巢癌組織和正常組織均可檢測到KLF9蛋白的表達(dá)。63例卵巢癌組織標(biāo)本中，KLF9高表達(dá)15例（23.8%），低表達(dá)48例（76.2%）；在正常上皮組織中，KLF9高表達(dá)18例（60%），低表達(dá)12例（40%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.622，P=0.001）。直線相關(guān)分析表明，卵巢癌患者腫瘤組織中KLF9 mRNA水平與組織中KLF9陽性細(xì)胞呈正相關(guān)（r=0.354，P=0.028）。見圖2。

圖1 KLF9 m R N A表達(dá)水平比較 （n=63）

圖2 KLF9在上皮性卵巢癌組織中的表達(dá) （免疫組織化學(xué)法×200）

2.2 KLF9表達(dá)水平與臨床病理特征的關(guān)系

對卵巢癌組織中KLF9的表達(dá)因素進(jìn)行分析，KLF9 mRNA在Ⅰ、Ⅱ期、低腹腔積液量患者中表達(dá)升高（P＜0.05）；KLF9陽性細(xì)胞在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期Ⅰ和Ⅱ期，以及腹腔低積液量患者中表達(dá)陽性率較高（P＜0.05）。見表1。

2.3 KLF9表達(dá)水平與上皮性卵巢癌預(yù)后的關(guān)系

所有患者隨訪至2016年5月，中位隨訪時(shí)間為66個(gè)月。以KLF9 mRNA表達(dá)水平中位值2-ΔΔCt= 0.323作為截?cái)嘀担琄aplan-Meier生存分析結(jié)果表明，KLF9 mRNA高表達(dá)組總生存率延長；高表達(dá)組生存率達(dá)48.6%，中位生存時(shí)間為46.8個(gè)月（95%CI：26，83），低表達(dá)組生存率為24.5%，中位生存時(shí)間32.6個(gè)月（95%CI：12，74），經(jīng)Log-rank χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.645，P=0.002）（見圖3）。利用X-tile軟件將KLF9在上皮性卵巢癌組織中的表達(dá)分為高表達(dá)組和低表達(dá)組，KLF9高表達(dá)組患者的生存率為46.2%，中位生存時(shí)間為50.2個(gè)月（95%CI：32，84），KLF9低表達(dá)組生存率為20.6%，中位生存時(shí)間31.1個(gè)月（95%CI：12，79），經(jīng)Log-rank χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.36，P=0.001）。單因素分析表明，KLF9 mRNA和KLF9陽性細(xì)胞低表達(dá)是上皮性卵巢癌預(yù)后不良指標(biāo)之一[HR=3.287，（95%CI：2.14，5.78），P=0.006；HR=4.792（95%CI：2.72，7.16），P=0.003]。多因素COX生存分析表明，KLF9 mRNA和KLF9陽性細(xì)胞低表達(dá)是影響上皮性卵巢癌預(yù)后不良的影響因素[HR=2.64（95%CI：1.14，3.56），P=0.017；HR=3.01（95%CI：2.19，4.51），P=0.010]。見表2。

表1 不同臨床病理特征卵巢癌組織中KLF9表達(dá)水平及陽性率比較

續(xù)表1

表2 C ox多因素比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析影響患者生存的危險(xiǎn)因素

圖3 KLF9表達(dá)水平與卵巢癌預(yù)后的關(guān)系

3 討論

上皮性卵巢癌是女性常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，發(fā)病高峰年齡為50歲左右。由于卵巢位于盆腔底部，腫瘤發(fā)病隱匿、早期病變難以發(fā)現(xiàn)，因此，＞70%上皮性卵巢癌患者診斷時(shí)已屬晚期[3]。更為嚴(yán)重的是，相當(dāng)一部分患者治療后仍會復(fù)發(fā)，導(dǎo)致其5年生存率≤30%[4-5]。因此闡明特定基因在上皮性卵巢癌中的表達(dá)調(diào)控規(guī)律，對研究上皮性卵巢癌發(fā)病機(jī)制及其臨床干預(yù)具有重要意義。

KLF即Kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子，因其DNA結(jié)合區(qū)域與果蠅屬胚胎發(fā)育調(diào)控因子Kruppel高度相似而得名[6]。目前已發(fā)現(xiàn)≥20種KLFs，KLF家族在機(jī)體重要組織器官的發(fā)育，以及細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、周期調(diào)控等方面發(fā)揮重要作用。近年來研究表明，KLF也參與機(jī)體腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[7]。KLF9主要通過其羧基末端的3個(gè)經(jīng)典且高度保守的Cys2/His2鋅指結(jié)構(gòu)結(jié)合DNA，發(fā)揮基因調(diào)控作用[1]。研究發(fā)現(xiàn)，KLF9基因敲除后不影響小鼠的正常生長，其生長表型與野生型無差異，但是雌性KLF9基因缺失小鼠的生殖系統(tǒng)出現(xiàn)缺陷，子宮發(fā)育和生殖能力受影響，因此KLF9在子宮分化發(fā)育中發(fā)揮重要作用[8]。近年來發(fā)現(xiàn)，KLF9在多種人類腫瘤中也存在表達(dá)，并逐漸被認(rèn)為是一個(gè)潛在的抑癌基因。YING等[9]通過全基因組分析發(fā)現(xiàn)KLF9是一個(gè)轉(zhuǎn)錄抑制子，可以調(diào)控多條與腫瘤發(fā)生、干細(xì)胞調(diào)節(jié)有關(guān)的信號通路，KLF9通過抑制ITGA6通路抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤的生長。SUN等[10]研究表明，KLF9在人肝癌組織中表達(dá)下調(diào)，并且與P53基因表達(dá)相關(guān)。另外，KLF9能夠通過抑制AKT信號通路抑制前列腺癌的生長[11]。這些研究提示，KLF9是一種具有抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的新型抑癌基因。

本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用qRT-PCR檢測上皮性卵巢癌石蠟包埋組織中KLF9的表達(dá)水平。研究結(jié)果顯示，KLF9在上皮性卵巢癌組織的表達(dá)量低于正常卵巢上皮組織。進(jìn)一步應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測KLF9在腫瘤原位的表達(dá)，結(jié)果顯示，KLF9蛋白陽性染色主要定位于細(xì)胞漿，呈棕黃色或棕褐色顆?；驁F(tuán)塊，染色均一。在癌組織和相應(yīng)正常組織均可檢測到KLF9蛋白的表達(dá)，但是KLF9在癌組織的表達(dá)水平低于正常組織。該結(jié)果與前人在肝癌[10]、腸癌[11]、胰腺癌[12]、乳腺癌[13]中的研究結(jié)果一致。張建新等[12]報(bào)道，KLF9在胰腺癌組織中的表達(dá)水平低于癌旁正常胰腺組織。田野[13]和GAWRYCHOWSKI等[14]發(fā)現(xiàn)，乳腺癌組織和浸潤性細(xì)胞系中KLF9表達(dá)下調(diào)[13-14]。結(jié)果表明，KLF9在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮抑癌基因的作用。

在本研究中，腫瘤組織KLF9的異常表達(dá)與上皮性卵巢癌患者臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹腔積液密切相關(guān)。KLF9表達(dá)水平越低，臨床分期越晚，越容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腹腔積液量越多。表明KLF9具有抑制上皮性卵巢癌生長和轉(zhuǎn)移的作用。BROWN等[15]研究發(fā)現(xiàn)，KLF9通過抑制干擾素相關(guān)信號通路抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長。HUANG等[16]在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中敲除KLF9后，促進(jìn)細(xì)胞增殖和小鼠體內(nèi)腫瘤的生長，其機(jī)制是下調(diào)miR-21分子。另外，在本研究中，生存分析也證實(shí)該推論，上皮性卵巢癌組織中KLF9陽性細(xì)胞高表達(dá)者，總生存率延長，生存時(shí)間較低表達(dá)者延長達(dá)20個(gè)月。Cox多重回歸分析表明，KLF9低表達(dá)是上皮性卵巢癌預(yù)后不良的獨(dú)立指標(biāo)之一，表明KLF9低表達(dá)可以作為上皮性卵巢癌預(yù)后不良的獨(dú)立指標(biāo)。關(guān)于KLF9在上皮性卵巢癌發(fā)生、發(fā)展中的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果表明，KLF9在上皮性卵巢癌組織中表達(dá)下調(diào)，與上皮性卵巢癌的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，KLF9低表達(dá)可以作為上皮性卵巢癌預(yù)后不良的獨(dú)立指標(biāo)。

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（童穎丹 編輯）

Expression and clinical significance of KLF9 in patients with epithelial ovarian carcinoma

Xiao-yan Feng1,Lin He2,Zhi-ru Sun3
(1.Department of Nuclear Medicine,2.Department ofgynaecology and Obstetrics,the Second Hospital of Baoding,Baoding,Hebei 071051,China;3.Department ofgynaecology and Obstetrics,Yunfeng Maternity Hospital of Dingxing County,Dingxing,Hebei 072650,China)

ObjectiveTo investigate the expression of Krüppel-like transcription factor 9 (KLF9)in epithelial ovarian carcinoma and its clinical significance.MethodsSixty-three formalin-fixed paraffinembedded samples from epithelialovarian carcinoma patients with 5-year follow-up and detailed clinicopathological information were selected.The expressions of KLF9 mRNA and protein were detected by qRT-PCR and immunohistochemistry respectively.The relationships of KLF9 with the clinicopathological factors and the prognosis were analyzed.MethodsThe expression of KLF9 mRNA in the epithelial ovarian carcinoma tissues significantly decreased as compared with that in the normal ovarian tissues (P＜0.05). Compared with the normal tissues,the tumor tissues showed a higher rate of KLF9 low-expression (P＜0.05). The low-expression of KLF9 was associated with TNM stage,lymph node metastases and ascetic fluid (P＜0.05).The overall survival of the KLF9 mRNA high-expressiongroup was 46.8 months (95%CI:26,83), which was significantly longer than 32.6 months (95%CI:12,74)of the KLF9 mRNA low-expressiongroup (P＜0.05).In the cancer tissues,the overall survival of the KLF9-positive cell high-expressiongroup was50.2 months (95%CI:32,84),which was significantly longer than 31.1 months (95%CI:12,79)of the KLF9-positive cell low-expressiongroup (P＜0.05).Cox regression analysis showed that KLF9 mRNA and KLF9-positive cell low-expression were the poor prognostic markers for epithelial ovarian carcinoma [HR= 2.64(95%CI:1.14,3.56),P=0.017;HR=3.01(95%CI:2.19,4.51),P=0.010].ConclusionsThe expression of KLF9 is down-regulated in epithelial ovarian carcinoma which is associated with poor prognosis,therefore, KLF9 may serve as a tumor suppressor in the development of epithelial ovarian carcinoma.

KLF9;epithelial ovarian carcinoma;prognosis;clinical significance

R737.31

A

2016-12-06

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.20.008

1005-8982（2017）20-0040-06