頭孢美唑鈉合成工藝

劉麗莉

哈藥集團(tuán)制藥總廠 150000

頭孢美唑鈉合成工藝

劉麗莉

哈藥集團(tuán)制藥總廠 150000

頭孢美唑鈉是第二代的半合成的頭霉素類的一種抗菌藥物，這種藥物與傳統(tǒng)的頭孢菌素種類是不同的，這種頭孢菌素自身的頭孢西母核7位α-H已經(jīng)被甲氧基所取代，在這樣的情況下，母核的力立體阻隔就會(huì)有著較好的效果，能夠使β-內(nèi)酰胺酶更加的穩(wěn)定，而且頭孢美唑鈉在使用的過程中，頭孢菌素類和青霉素類會(huì)有著更好的耐藥性，因?yàn)榫甑哪退幮愿?，?huì)增強(qiáng)抗菌活性。本文就是對頭孢美唑鈉合成工藝進(jìn)行分析，為相關(guān)的研究提供借鑒。

頭孢美唑鈉；抗生素；合成工藝

頭孢美唑鈉的合成工藝在研究的過程中，主要是對頭孢美唑鈉進(jìn)行出初的了解，而且頭孢美唑鈉有著顯著的抗藥性，也有著毒性低的特點(diǎn)，尤其是在陰性菌和革蘭陽性的治療過程中，有著極其顯著的作用，對于溶血性鏈球菌和大腸桿菌也有著一定的作用，可以體現(xiàn)出良好的抗菌活性。通過與相關(guān)的抗菌藥物進(jìn)行對比可以發(fā)現(xiàn)，使用甲氧基代替原有的頭孢烯母核7位α-H，這樣就能夠使得母核有著較強(qiáng)的阻礙性作用，也可以有效的保證β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。本文就是對頭孢美唑鈉的合成工藝進(jìn)行相應(yīng)的分析，這樣就可以為后期的研究提供一定的幫助。

一、合成方法一

頭孢美唑鈉的在合成的過程中，最原始的原料就是 7-ACA，詳細(xì)的結(jié)構(gòu)圖如圖 1所示。頭孢美唑鈉在合成的過程中，必須要根據(jù)最原始的差異來對原料的引入順序進(jìn)行詳細(xì)的分析，也就是說 7β-氨基?；?、3-取代側(cè)鏈、的引入時(shí)間存在著一定的差異，而且在合成的過程中，比較常見的合成路線主要是有 6種，本文對其中的兩種合成路線進(jìn)行了記錄。

圖1：頭孢美唑鈉的結(jié)構(gòu)圖

將3-巰基四氮唑雜環(huán)，引入7α-甲氧基，最后將7β-氨基酰化。以 7β-氨基-3｛-[（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫代]甲基｝-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（化合物1-1）為原料，與3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛得到亞胺化合物（化合物1-2），用PbO2氧化為醌類化合物 7-（3，5-二叔丁基-4-氧代-2，5-環(huán)己二烯-1-烯基）甲基亞氨基-3-｛[（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫代]甲基｝-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（化合物 1-3），再與甲醇作用引入 7α-甲氧基，用Girard'T試劑（1種酰肼）處理，得到關(guān)鍵的中間體7β-氨基-7α-甲氧基-3｛-[（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫代]甲基｝-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（化合物1-5），與氰甲基硫代乙酰氯（化合物1-9）進(jìn)行?；?，再以三氟乙酸（TFA）脫去羧酸保護(hù)基，得頭孢美唑酸，轉(zhuǎn)變?yōu)殁c鹽，即得頭孢美唑鈉。氰甲基硫代乙酰氯（化合物2-9）可由氯乙腈與巰基乙酸乙酯經(jīng)烴化、酯水解后與PCl5酰氯化而得到。

二、合成方法二

以 7α-甲氧基-7β-(D-5-氨基-5-羧基戊酰胺)-3-氨基甲酰氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸（化合物 4-1，頭霉素 C）為起始原料，用對甲苯磺酰氯保護(hù)游離氨基，得 7α-甲氧基-7β-(D-5-對甲苯磺酰胺基-5-羧基戊酰胺)-3-氨基甲酰氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸（化合物4-2）；與 1-甲基-1H-四氮唑-5-硫醇反應(yīng)，得 7α-甲氧基-7β-(D-5-對甲苯磺酰胺基-5-羧基戊酰胺)-3-｛[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫代]甲基｝-3-頭孢烯-4-羧酸（化合物 4-3）；再與二苯基重氮甲烷酯化，得 7α-甲氧基-7β-(D-5-對甲苯磺酰胺基-5-羧基戊酰胺)-3-｛[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫代]甲基｝-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯（化合物 4-4）；再與氰甲基硫代乙酰氯?；?；最后用三氟乙酸脫去羧基保護(hù)基，得頭孢美唑酸，轉(zhuǎn)為鈉鹽，即得頭孢美唑鈉。

化合物在制備的過程中，使用的主要方法如下：在室溫的環(huán)境下進(jìn)行酯化反應(yīng)，將甲基苯磺酸鹽與二苯基重氮甲烷進(jìn)行相應(yīng)的反應(yīng)，從而得到一種化合物，這種化合物就是2-7，之后利用水溶液對于其中的二苯甲基酯進(jìn)行相應(yīng)的處理，這樣就會(huì)得到二氯甲烷溶液，在疊淡化溴的相應(yīng)反應(yīng)下就會(huì)產(chǎn)生閬中化合物的混合物，將這兩種物質(zhì)進(jìn)行混合，得到的混合物放到甲醇中，這行就會(huì)產(chǎn)生一種化合物2。

三、合成方法三

將7β-氨基?；⒁?α-甲氧基，最后連接3-四氮唑雜環(huán)。將 7β｛-[（氰甲基）硫代]乙酰氨基｝-7α-甲氧基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸（化合物3-1）與二苯基重氮甲烷，在羧酸酯酶存在下，3-乙酰氧基被還原；再與氯化亞砜進(jìn)行醇羥基的氯代，并脫去羧基保護(hù)基，得7β｛-[（氰甲基）硫代]乙酰氨基｝-7α-甲氧基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸（化合物3-3）；最后與1-甲基-1H-四氮唑-5-硫醇反應(yīng)，得7β-[[（氰甲基）硫代]乙酰氨基]-7α-甲氧基-3｛-[（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫代]甲基｝-3-頭孢烯-4-羧酸（頭孢美唑酸），轉(zhuǎn)為鈉鹽，即得頭孢美唑鈉。其合成路線三，如圖2所示：

圖2：頭孢美唑鈉的合成路線三

四、討論

在研究的過程中可以發(fā)現(xiàn)，頭孢美唑鈉在合成的過程中，使用的路線存在著顯著的差異，但是從本質(zhì)上來看，都需要經(jīng)歷三大過程，也就是說首先要做到的是7α-甲氧基的引入，之后就會(huì)和3-取代側(cè)鏈進(jìn)行連接，之后就能夠?qū)?β-氨基進(jìn)行相應(yīng)的?；幚恚诮?jīng)過了上述的三大過程就能夠獲得相關(guān)的合成方法，但是由于文章的篇幅有限， 不能夠進(jìn)行詳細(xì)的論述，僅僅對其中的三種工藝進(jìn)行了相關(guān)的闡述，在有些合成路線中主要使用的是二氧化鉑，二氧化鉑是比價(jià)昂貴的，在反應(yīng)的過程會(huì)發(fā)生十分劇烈的反應(yīng)。使得溫度在較短的時(shí)間內(nèi)就能夠升高，使得產(chǎn)品的純度降低，并不符合頭孢美唑鈉的合成要求。在其他的合成方法中，有些路線使用了羧酸酯酶，這樣就能夠進(jìn)行酶催化反應(yīng)，這種方法的選擇性較高，而且酶是不能夠輕易的得到的，有著一定的局限性。通過相關(guān)的研究，能夠取得顯著效果的是路線一，路線一在反應(yīng)的過程中是比較溫和的，不會(huì)出現(xiàn)劇烈的反應(yīng)，操作的方式也比較簡單，總收率也較高，相關(guān)的反應(yīng)試劑也比較容易得到，在工業(yè)的生產(chǎn)中是極為重要的。在我國頭孢咪唑鈉生產(chǎn)的過程中，將7β-氨基-7α-甲氧基-3｛-（[1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫代]甲基｝-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯（1-5，7-MAC）作為中間體已經(jīng)成為主要的趨勢，在對頭孢米唑鈉的合成方面，已經(jīng)作為了一種合成的起始原料，在線路一的條件下對頭孢美唑鈉進(jìn)行合成，促進(jìn)會(huì)產(chǎn)業(yè)化的發(fā)展。

在我國當(dāng)前的企業(yè)中，基本上應(yīng)用的都是第一種合成線路，但是這并不能停止創(chuàng)新發(fā)展的腳步，在今后的生產(chǎn)過程中，我們應(yīng)該將重點(diǎn)放在對合成工藝的優(yōu)化方面，這樣才能生產(chǎn)出更加廉價(jià)、清潔、低碳的頭孢美唑鈉，這一工藝尚待進(jìn)一步研究開發(fā)。

[1]安靜，李雪艷.頭孢美唑鈉合成方法研究[J].河北科技大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，27（4），288-293。

[2]陳桂芹，劉宏濱，王鈍.7-a甲氧化合物7-MAC的合成研究[J].黑龍江醫(yī)藥，2006，19（2）：90-92.

R629.5

A

1672-5018（2017）01-284-01