中國地區(qū)動物肽毒素的商業(yè)前景

吳寒

摘要：近年來，全球多肽藥物市場規(guī)模在不斷的擴大。2010-2015年，國內(nèi)多肽藥物的市場規(guī)模從190億達到368億，復合增長率超過16.58%。多肽藥物市場飽和度較低，市場需求較大，有較好的行業(yè)前景，并且有毒生物在億萬年的進化過程中產(chǎn)生了豐富的多肽毒素，這些多肽毒素呈現(xiàn)著驚人的多樣性，是具有挖掘和利用價值的天然藥物資源。多肽毒素推動膜通道及受體的結(jié)構(gòu)功能的解析，對心血管疾病，糖尿病，腫瘤等疾病的藥物研制有著極大的意義。近20年來，中國對多肽毒素的研究力量不斷地擴大，研究水平也在不斷提高，相關(guān)藥物的研究也有良好的利用前景。

關(guān)鍵詞：多肽毒素；商業(yè)前景；藥物研究

隨著世界經(jīng)濟的發(fā)展，人口總量的增長和科技水平的提高，推動全球藥物的市場需求呈現(xiàn)著上升趨勢。2014年至2017年，全球醫(yī)藥銷售額保持在4%至7%的增速，美日歐等發(fā)達國家市場仍然位居醫(yī)藥產(chǎn)品消費的主導地位。近幾年，新興醫(yī)藥市場的銷售額持續(xù)上升，預計會成為拉動藥品市場增長的重要組成部分。

1多肽的應用前景

多肽是a-氨基酸以肽鍵連接在一起而形成的化合物，也是蛋白質(zhì)水解的中間產(chǎn)物。一般由三個或三個以上氨基酸分子脫水縮合而成的化合物叫做多肽，它包含了生物體內(nèi)各種細胞功能的活性物質(zhì)。在現(xiàn)代社會，伴隨著分子學、生物學技術(shù)的飛快發(fā)展，生物學家采用人工合成方式來研究多肽進而取得了進一步的發(fā)展。大多數(shù)的多肽普遍存在于自然界的生物體并且很多細胞都能夠合成多肽，當然也會受多肽調(diào)節(jié)的影響，包括激素、神經(jīng)、細胞生長和生殖等各個方面。在未來20年內(nèi)，人類對多肽的探索和應用將會為一個熱點，因此本世紀其實是一個多肽的世界。目前多肽的應用領域主要集中在藥物、藥物載體、組織工程材料和營養(yǎng)食品等方面。

1.1抗腫瘤多肽

目前醫(yī)學界常見的疾病一腫瘤，它的產(chǎn)生原因是多方面，主要原因來自癌基因的表達調(diào)控。預防腫瘤的發(fā)生就變成一大難題?？茖W界利用多肽研究表明腫瘤的產(chǎn)生需要不同的調(diào)控因子，如果選擇特異性小肽作用于腫瘤產(chǎn)生時所需的調(diào)控因子，封閉其活性位點，可大大降低腫瘤的發(fā)病率。當代社會，生物化學家已發(fā)現(xiàn)很多腫瘤基因，而如何選擇與這些靶點特異結(jié)合的多肽將成為尋找抗癌藥物的下一步。美國一名研究者發(fā)現(xiàn)一個小肽（6個氨基酸）在體內(nèi)可以抑制腺癌的生長，為肺、胃和大腸腺癌這些死亡率很高的惡性腫瘤治療打開了新的大門。瑞士科學家發(fā)現(xiàn)另外一個小肽（8個氨基酸），它通過進入腫瘤細胞、激活抗癌基因P53，就會殺死腫瘤細胞。

1.2抗病毒多肽

一般來說，病毒感染后會經(jīng)歷吸附（宿主細胞）、穿人、脫殼、核酸復制，轉(zhuǎn)錄翻譯，包裝等階段。在這些階段中中斷任一過程均可預防病毒復制，因此選擇抗病毒藥物主要集中在病毒復制這個階段，尤其是病毒吸附和核酸復制這兩個時期。為減少更多的病毒感染，可以通過從肽庫內(nèi)篩選與宿主細胞受體結(jié)合的多肽或能與病毒蛋白酶等活性位點結(jié)合的多肽，用于抵抗病毒。這種方法形成的抗病毒多肽將取代抗生素藥成為最大市場。

1.3多肽導向藥物

已知很多毒素和細胞因子都有較強的腫瘤細胞毒性，但在人類長期或大量使用時會破壞正常細胞。若將活性因子和腫瘤細胞特異結(jié)合后的多肽相融合，就會使這些活性因子特異性地聚集在腫瘤部位，從而大大降低毒素、細胞因子的使用濃度以及減少其副作用。打個比方，很多腫瘤細胞表面存在表皮生長因子的受體，其數(shù)量較正常細胞上的數(shù)目高幾十倍，但是如果將毒素或抗腫瘤細胞因子與表皮生長因子融合，就可將這些活性因子特異地聚集到腫瘤細胞，國內(nèi)外已有幾家將表皮生長因子與綠膿桿菌外毒素融合表達取得成功。同時從肽庫中挑選出能與腫瘤抗原特異融合的小肽，因其分子量小，也可用于導向藥物，而且比鼠源性的單克隆抗體更適用于導向藥物。

1.4細胞因子模擬肽

21世紀，國內(nèi)外研究的熱點將會是利用已知細胞因子的受體從肽庫內(nèi)篩選細胞因子的模擬肽。事實上，國外已篩選到了人促紅細胞生成素、人神經(jīng)生長因子和白細胞介素等多種生長因子的模擬肽，這些模擬肽的氨基酸序列與其對應的細胞因子的氨基酸序列不同，但具有細胞因子的活性，且分子量小。目前國內(nèi)這個方面不夠完善，細胞因子模擬肽正處于臨床前或臨床研究階段。

1.5抗菌性活性肽

自然界中，蟲類受到外界環(huán)境刺激會產(chǎn)生大量的具備抗菌活性的陽離子多肽，從中能夠篩選出百余種抗菌肽。通過科學實驗證明多個抗菌肽不僅有強殺菌能力甚至可以殺死腫瘤細胞。毒性蟲類在醫(yī)藥方面的應用很廣泛，比如從蠶體內(nèi)可以篩選出抗菌肽D，可以利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)應用。當然，蛇毒內(nèi)也存在多種活性多肽，從蛇毒內(nèi)分離出一個13個氨基（INKAIAALAKKLL）小肽，其對G+及G-菌均有極強的殺菌能力。

肽毒素生物是活性物的一種，由基因直接編碼，毒性很強。目前應用中具有代表性的是海洋多肽類毒素，特點是強烈的毒性作用、作用劑量小和藥效高，包括水母毒素、芋螺毒素、?？舅氐?。

生物肽類毒素分子量相對其他毒素較小，可以經(jīng)過人工合成和基因工程技術(shù)的方式進行重組生產(chǎn)。聚合酶鏈式反應技術(shù)，即PER反應技術(shù)，它是一種能在生物體細胞外通過酶促合成反應快速擴增兩段已知序列之間的DNA序列的方法，又稱無細胞分子克隆技術(shù)。目前，PCR反應技術(shù)已廣泛應用于食品科學、醫(yī)藥學、分子生物學、農(nóng)業(yè)等領域，并且取得了很大進步，因而具有更廣闊的發(fā)展前景。

2多肽面臨的挑戰(zhàn)

2.1開發(fā)力度不夠

全球約有萬種毒性生物，平均每種生物能分泌很多種毒素，但只有個別毒性生物為人所熟知，可見更多的毒素是未知的，因此挖掘新的毒素將成為探索多肽的關(guān)鍵性一步。

2.2發(fā)現(xiàn)效率不高

它們的開發(fā)均是基于對其生物學功能的偶然發(fā)現(xiàn)和成分的分離鑒定，時間漫長。因此，尋找高的效率發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化毒素來源的藥用多肽的篩選方法成為一項關(guān)鍵性的工作。不少科學家在這方面進行積極的探索，如南開大學教授、上?？萍即髮W客座教授張宏愷博士，利用數(shù)據(jù)庫遴選并構(gòu)建了毒素多肽庫，結(jié)合細胞表型篩選模型，成功篩選出針對離子通道Kvl.3的活性多肽。endprint

2.3市場價格昂貴

動物多肽毒素已經(jīng)商品化，在研究的過程中，由于技術(shù)的不成熟以及研究開發(fā)的本身成本較高，所以在上市銷售的過程中價格也在不斷地升高。并且，由于肽毒素藥物的研究和開發(fā)并未普遍的發(fā)展成熟起來，因此研究肽毒素的企業(yè)和科學院等機構(gòu)還是為數(shù)不多的，市場價格相當于壟斷，并不太有競爭性可言，所以價格昂貴也是不可避免的問題。

2.4國內(nèi)創(chuàng)新不夠

國內(nèi)在多肽類藥物的探索和應用方面呈現(xiàn)出前所未有的繁榮，新的藥物也不斷開發(fā)、應用以及被批準生產(chǎn)。中國藥典2000年版二部也批準進行臨床試驗多肽類藥物。但是相比較國外，國內(nèi)藥物創(chuàng)新方面力度太小，很多新藥是通過改變劑型和給藥途徑的方式出現(xiàn)，在一定程度上拉大了國內(nèi)外差距。為了縮小差距，國內(nèi)需要加大對多肽類藥物品種的創(chuàng)新投入，潛移默化中形成具有中國特色的產(chǎn)業(yè)風格并打造出自己的品牌，進而增加國內(nèi)多肽類藥物在國際市場的份額。

2.5要繼續(xù)加強人才培養(yǎng)，增強后續(xù)力量

在今后很長的一段時間，多肽藥物和診斷試劑會引起國內(nèi)的高度重視，并且多肽試劑和藥物也會進入臨床試驗以及生產(chǎn)銷售。我們要加大對基礎研究的投資，加強人才的培養(yǎng)與引進，重視和支持企業(yè)和研究機構(gòu)的一體化聯(lián)合，提高產(chǎn)品的技術(shù)含量，注重創(chuàng)新性的發(fā)展，加快科研成果的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化進程。

3對存在問題的建議

針對以上存在的挑戰(zhàn)，我淺談幾點建議：

（1）進一步充實國內(nèi)代表性陸生和海洋有毒動物的多肽毒素實體庫；

（2）在現(xiàn)有基礎上繼續(xù)構(gòu)建國內(nèi)外主要有毒動物的毒腺基因文庫；

（3）建立和完善國內(nèi)共享的動物多肽毒素信息學數(shù)據(jù)庫，挖掘、保護和認識國內(nèi)特有動物多肽毒素資源；

（4）加強企業(yè)間合作，擴大溝通渠道，縮短毒素開發(fā)型企業(yè)和藥物開發(fā)型企業(yè)的距離，實現(xiàn)雙贏；

（5）增加研發(fā)投資力度，積極開展校企活動，為毒素行業(yè)發(fā)表更多文獻以吸引投資，提高行業(yè)整體水平。

只有這樣才能更快更好地深入研究肽毒素的各類功能與藥理作用，不斷地擴大國內(nèi)肽毒素的應用市場。藥物是人類保護自我的有力武器，為防病治病、救災防疫、計劃生育等提供物質(zhì)保障，對人類的生存、種族的繁衍作出巨大的貢獻。隨著科學技術(shù)的飛速發(fā)展，各學科之間的互相滲透，特別是數(shù)理、電子、生命及信息等學科領域的進步，推動了醫(yī)藥的發(fā)展，醫(yī)藥生產(chǎn)的新工藝、新技術(shù)、新材料不斷涌現(xiàn)，其基礎研究不斷深入，提高人們生活水平。endprint