吉法酯合成方法分析

濮克淼，唐起生，張洋洋，彭志國(guó)

(浙江新和成股份有限公司研究院，浙江 新昌 312500)

吉法酯合成方法分析

濮克淼，唐起生，張洋洋，彭志國(guó)

(浙江新和成股份有限公司研究院，浙江 新昌 312500)

吉法酯是一種胃粘膜保護(hù)劑。在臨床上應(yīng)用廣泛，主要用于治療胃及十二指腸潰瘍。文章綜述了這幾年吉法酯的研究進(jìn)展，詳細(xì)討論了吉法酯的合成方法及專利情況，對(duì)吉法酯的研究有重要的價(jià)值。

吉法酯；抗胃潰瘍藥；合成

吉法酯(Gefarnate)，化學(xué)名：[(2E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯基](4E，8E)-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸酯，別名法尼基乙酸香葉酯，是4E幾何異構(gòu)體的混合物(Z∶Z+E=0.2～0.3)[1-2]。其在臨床上主要用于治療胃及十二指腸潰瘍、急慢性胃炎等[3-5]。目前國(guó)內(nèi)上市銷售的吉法酯片由日本生晃榮養(yǎng)藥品株式會(huì)社生產(chǎn)。

1 合成方法

本產(chǎn)品最早的化合物專利由Ist.de Angeli于1961年在比利時(shí)申請(qǐng)，現(xiàn)在已保護(hù)到期。1975-1978年日本有較多的工藝專利，現(xiàn)在均已過(guò)保護(hù)期。近年來(lái)國(guó)內(nèi)申請(qǐng)的工藝專利，以西日本株式會(huì)社于1977年申請(qǐng)的日本專利JP53103412為基礎(chǔ)，下面分別就各合成路線進(jìn)行分析比較。

1.1 JP53103412的方法

專利JP53103412的方法[6]中3,7,11-三甲基-1,6,11-三烯-3-十二醇與原乙酸三甲酯反應(yīng)得到5,9,13-三甲基-4,8,13-三烯十四酸甲酯，5,9,13-三甲基-4,8,13-三烯十四酸甲酯再與香葉醇反應(yīng)得到5,9,13-三甲基-4,8,13-三烯十四酸香葉酯，加鈀碳后異構(gòu)化得到法尼基乙酸香葉酯，見(jiàn)圖1。本線路中原料3,7,11-三甲基-1,6,11-三烯-3-十二醇制備過(guò)程復(fù)雜。

圖1 專利JP53103412合成方法

1.2 以乙酸香葉酯為原料的合成方法

專利52078822[7]以乙酸香葉酯與丁基鋰反應(yīng)，在-78℃條件下再和法尼基溴反應(yīng)生成法尼基乙酸香葉酯，見(jiàn)圖2。該線路難點(diǎn)在于低溫下反應(yīng)，條件苛刻，法尼基溴不易得到。

圖2 以乙酸香葉酯為原料的合成方法

1.3 以法尼基氯為原料的合成方法

專利CN102399141A[8]以橙花叔醇先與氯化氫反應(yīng)得到法尼基氯，法尼基氯與丙二酸二乙酯縮合，脫羧，水解得到法尼基乙酸，再酯化得到法尼基乙酸香葉酯，見(jiàn)圖3。該線路反應(yīng)步驟長(zhǎng)，總收率低，法尼基氯不易得到。

圖3 以法尼基氯為原料的合成方法

1.4 以橙花叔醇為原料的合成方法

目前國(guó)內(nèi)申請(qǐng)的專利如CN102146039A，CN101805260B，CN100594209C中以原乙酸三甲酯(乙酯)、橙花叔醇、酸(異丁酸等)反應(yīng)得到法尼基乙酸甲酯(乙酯)，水解得到法尼基乙酸，再酯化得到法尼基乙酸香葉酯[9-11]，見(jiàn)圖4。該路線安全環(huán)保，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。

圖4 以橙花叔醇為原料的合成方法

1.5 CN101973879B的方法

專利CN101973879B中[12]法尼基乙酸用氯代試劑(氯化亞砜、草酰氯等)酰氯化后，與香葉醇反應(yīng)得到法尼基乙酸香葉酯，見(jiàn)圖5。該路線用到氯代試劑具有高毒性和腐蝕性，對(duì)環(huán)境和人體危害較大。

圖5 專利CN101973879B的合成方法

1.6 CN103012140B的方法

專利CN103012140B[13]以溴代丁酸乙酯與三苯基磷反應(yīng)得到磷葉立德溶液，再與香葉基丙酮進(jìn)行維蒂希反應(yīng)得到法尼基乙酸乙酯，水解得到法尼基乙酸，法尼基乙酸和香葉醇反應(yīng)得到法尼基乙酸香葉酯，見(jiàn)圖6。該線路中用溴代丁酸乙酯為原料，原料價(jià)格較貴，且溴化物對(duì)環(huán)境和人體不友好。

圖6 專利CN103012140B的合成方法

1.7 以法尼基丙酮為原料的合成方法

文獻(xiàn)[14-16]中法尼基丙酮和次氯酸鈉經(jīng)鹵仿反應(yīng)得到法尼基乙酸，法尼基乙酸和香葉醇酯化得到法尼基乙酸香葉酯，見(jiàn)圖7。該路線難點(diǎn)在于鹵仿反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)較多，對(duì)設(shè)備腐蝕大。

圖7 以法尼基丙酮為原料的合成方法

2 結(jié)束語(yǔ)

吉法酯主要用于治療急慢性胃炎、胃及十二指腸潰瘍，具有加速新陳代謝，調(diào)節(jié)腸胃機(jī)能和胃酸分泌，加強(qiáng)粘膜保護(hù)等作用，在臨床上應(yīng)用廣泛，其合成路線研究具有十分重要的社會(huì)意義。根據(jù)目前文獻(xiàn)和國(guó)內(nèi)外專利的分析采用橙花叔醇為原料得到法尼基乙酸甲酯(乙酯),水解得到法尼基乙酸，再酯化得到法尼基乙酸香葉酯。該路線安全環(huán)保，使用易得原料，避免了苛刻工藝，對(duì)設(shè)備及環(huán)境友好，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。得到高純度的中間體法尼基乙酸是至關(guān)重要的一步。

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(本文文獻(xiàn)格式：濮克淼，唐起生，張洋洋，等.吉法酯合成方法分析[J].山東化工,2017,46(13):56-58.)

The Analysis for the Synthesis of Gefarnate

PuKemiao,TangQisheng,ZhangYangyang,PengZhiguo

(NHU Research Institute,Xinchang 312500,China)

Gefarnate is a kind of gastric mucosal protective agents.It is widely used in the clinical practice,mainly used to treat gastric and duodenal ulcer.This paper reviewed the research progress,the synthesis method and patents of gefarnate in recent years.The analysis has an important value for the study of gefarnate.

gefarnate;anti-gastric ulcer drugs;synthesis

2017-05-01

濮克淼(1985—)，男，浙江紹興人，助理工程師，本科，主要從事原料藥研發(fā)工作。

TQ463

A

1008-021X(2017)13-0056-03