西地那非對慢性心力衰竭患者治療效果及安全性的Meta分析

張蓉 裘毅剛 邢娜 李晶 費宇行

藥物與臨床

西地那非對慢性心力衰竭患者治療效果及安全性的Meta分析

張蓉 裘毅剛 邢娜 李晶 費宇行

目的 評價磷酸二酯酶抑制劑西地那非治療慢性充血性心力衰竭的效果及安全性。方法通過檢索Pubmed、EMBASE、Cochrane、中國生物醫(yī)學文獻數據庫、中文期刊文獻數據庫、萬方數據庫文獻，手工檢索已納入相關的參考文獻。納入西地那非與安慰劑對照、治療周期超過4周、左室射血分數降低的隨機對照研究，經質量評估、數據提取，進行Meta分析。結果 納入7項隨機對照研究，共計315例觀察對象，301例完成超過4周隨訪，其中治療組153例、對照組148例。分析結果顯示，治療組左室射血分數[均數差=3.75，95%可信區(qū)間 1.43～6.06，P＜0.01]和峰值氧耗量[均數差=2.92，95%可信區(qū)間為 1.48～4.36，P＜0.01]增加，二氧化碳通氣當量斜率降低[均數差=-5.93，95%可信區(qū)間為-7.19～-4.67，P＜0.01]，肺動脈收縮壓[均數差=-12.97，95%可信區(qū)間為-17.42～-8.51，P＜0.01]、肺動脈平均壓[均數差=-6.21，95%可信區(qū)間為-12.08～-0.34，P＜0.05]、肺毛細血管揳壓[均數差分別為-3.57（P＜0.01）和-89.96（P＜0.01），95%可信區(qū)間分別為-6.12～-1.01 和-121.50～-58.42]和肺循環(huán)阻力[均數差=-89.96，可信區(qū)間為-121.50～-58.42，P＜0.01]均明顯降低。西地那非對右房壓和周圍血管阻力無明顯影響，對慢性心力衰竭生活質量評估積分無明顯影響。治療中患者血壓、心率平穩(wěn)，無心律失常；主要副作用為頭痛。結論 慢性心力衰竭患者選擇性使用西地那非可以明顯改善心肺功能，無明顯副作用，長期使用患者有良好的耐受性。

慢性心力衰竭； 左室射血分數； 西地那非； Meta分析

慢性心力衰竭為各種器質性心臟病終末期的臨床表現，盡管各種藥物和非藥物治療方法的不斷完善，但慢性心力衰竭仍是導致心血管病死亡的主要原因。慢性左心收縮功能不全常伴有肺彌散功能障礙，68%～76%進一步發(fā)展為肺動脈高壓及右室功能不全[1,2]。回顧性研究提示慢性心力衰竭合并肺動脈高壓是一種預后不良的強力預測因子[3]。

心肺運動試驗（cardiopulmonary exercise testing，CPET）是一種客觀、簡便、無創(chuàng)、重復性好的檢測手段，可以準確評價心肺功能，對生存期的預測也較為精確[4,5]。

西地那非為5型磷酸二酯酶抑制劑，可以選擇性地作用于肺動脈血管平滑肌，通過抑制cGMP降解加強內源性NO舒張血管平滑肌的作用。自2000年以來，西地那非已廣泛用于原發(fā)性肺動脈高壓治療[6,7]。近十幾年，逐漸發(fā)現西地那非也可用于慢性左心功能不全的治療。早期一項針對充血性心力衰竭隨機、雙盲、對照試驗觀察到，西地那非單次口服50 mg，可以增加患者運動能力，減慢心率和降低血壓[8]。Katz等[9]的研究也顯示，西地那非短期應用能為慢性心力衰竭帶來益處。

慢性心力衰竭治療是一個長期過程。近年發(fā)表的西地那非對慢性心力衰竭中長期療效的隨機對照研究，由于受到樣本量、治療周期等方面的限制，尚不能就其長期療效為臨床應用提供確切的有益證據，故西地那非對慢性心力衰竭長期療效注冊研究仍在進行[10,11]。

本研究旨在通過系統(tǒng)文獻復習，探討西地那非對慢性心力衰竭患者中長期治療效果及安全性評價，為臨床應用提供參考依據。

1 材料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 臨床研究類型 本文針對2016年4月前公開發(fā)表的中、英文西地那非治療慢性射血分數減低心力衰竭的隨機對照研究（RCT），治療隨訪周期4周以上。排除單次用藥及短期藥物治療文獻，排除非隨機對照研究及綜述類文獻。

1.1.2 研究對象 納入觀察病例標準：①成年人；②NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級；③LVEF≤45%；④接受規(guī)范慢性心力衰竭治療，包括ACEI、ARB、β受體阻斷劑和利尿劑，病情穩(wěn)定；⑤隨訪時間超過4周。

排除觀察病例：①長期使用硝酸鹽類藥物；②未控制的心律失常；③嚴重瓣膜病變；④周圍血管疾??；⑤慢性阻塞性肺病；⑥原發(fā)性肺動脈高壓；⑦近期心肌梗死或接受冠狀動脈再血管化；⑧長期使用抑制細胞色素P450酶抑制劑及西地那非不耐受；⑨收縮壓＞140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或＜110 mm Hg，心率＜50次/min；⑩神經肌肉疾患。

1.1.3 干預措施 治療組與對照組基線年齡、血壓、心率、心功能分級、LVEF等項指標無明顯差別。治療組為西地那非（25、50、75 mg），每日 2～3 次；對照組為安慰劑。

1.1.4 觀察指標 ①治療效果觀察指標：左室射血分數（LVEF）、肺動脈收縮壓（sPAP）、肺動脈平均壓（mPAP）、右房壓（RAP）、肺毛細血管楔壓（PCWP）、肺循環(huán)阻力（PVR）、周圍血管阻力（SVR）、峰值耗氧量（Peak VO2）、二氧化碳通氣當量（VE/VCO2slope）、慢性心力衰竭生活質量評分（包括氣短、乏力及情感三方面，Quality of life score，QOL）。②安全性觀察指標：動脈收縮壓（SBP）、動脈舒張壓（DBP）、平均動脈壓（mBP）、心率、心律失常及藥物副作用。

1.2 檢索策略 檢索文獻分為計算機檢索及人工檢索。①計算機檢索：以英文關鍵詞“heart failure”“chronic heart failure”“Congestive heart failure”“CHF”“HF”“phosphodiesterasetype5 inhibitor（PDE5）”“PDE5”“sildenafil”“randomize control trial”“randomized controlled trial” 檢 索 Medline、PubMed database、Cochrane central register of controlled trials、Ovid、EMBASE。中文檢索以“心力衰竭”“慢性心力衰竭”“磷酸二酯酶抑制劑”“西地那非”“隨機對照研究”為關鍵詞，檢索中國生物醫(yī)學文獻數據庫、中文期刊文獻數據庫、萬方數據庫。②人工檢索已納入相關的參考文獻，google scholar搜索引擎于互聯網查找相關文獻。

1.3 資料提取 對納入文獻數據提取內容包括：患者入選標準、觀察數量、性別、分組、治療周期；研究對象的基本特征，治療前后指標變化。排除重復文獻。所有納入文獻經2位作者獨立評價及數據提取，經第三位獨立作者復核。

1.4 質量評價 通過Jadad計分法對納入研究進行質量評價[12]，隨機序列分組為2分，提及隨機1分，未隨機0分；雙盲方法得當2分，提及雙盲1分，無雙盲0分；說明退出或失訪原因1分，未提及0分。隨機對照研究得分≥2分為高質量研究。

1.5 統(tǒng)計學方法 將所有文獻數據錄入Rev Man 5.3軟件中，對各組監(jiān)測指標相關文獻進行異質性檢驗，各研究間有統(tǒng)計同質性（P＞0.1，I2＜50%），則認為多個同類研究間具有同質性，采用固定效應模式對各研究進行Meta分析；如研究間具有異質性采用隨機效應模式進行分析。計數資料采用相對危險度（RR）作為統(tǒng)計分析量；連續(xù)變量使用加權均數差（MD）進行分析；所有分析均計算95%可信區(qū)間（CI）。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 按檢索關鍵詞、檢索時限及治療周期，并追蹤參考文獻，共計7篇文獻納入分析，均為英文文獻。共計315例觀察病例，其中治療組158例、對照組157例；301例完成4周隨訪，其中治療組153例、對照組148例；隨訪周期1年1篇、6個月1篇、3個月3篇，2個月1篇，1個月 1篇；最短4周；平均治療隨訪周期為5.7～4.5個月，隨訪率95.5%。

2.2 納入研究的質量評價 通過Jadad評價研究質量，結果見表1。納入文獻均為隨機對照研究，Jadad計分均＞3分，提示均為質量較高的臨床研究，結果見表 1[13-19]。

表1 入選文獻特征（±s）

表1 入選文獻特征（±s）

注：RCT：隨機對照試驗；LVEF：左室射血分數；PAP：肺動脈壓

完成人數第一作者發(fā)表年限研究方法 治療組 對照組 治療組 對照組 LVEF PAP（mm Hg） 治療組 對照組入選人數/男性 年齡（歲） 入選標準 隨訪周期（月）劑量JADAD評分Lewis 2007 RCT 17/14 17/15 54±16 62±12 ＜0.40 mPAP＞25 3 25-75mg 3次/d 15 15 5 Guazzi 2007 RCT 23/23 23/23 62±3 63±4 ≤0.45 未提供 6 50 mg 2次/d 20 21 3 Behling 2008 RCT 11/9 11/ 45±12 53±11 ≤0.40 59±18 1 50 mg 3次/d 11 8 5 Lewis 2008 RCT 15 15 成年 成年 ＜0.40 mPAP＞25 3 50 mg 3次/d 15 15 5 Guazzi 2011 RCT 23 22 60±4 61±4 ＜0.40 未提供 2 50 mg 3次/d 23 22 5 Guazzi 2012 RCT 16/0 16/0 66±8 68±6 ＜0.45 未提供 12 50 mg 3次/d 16 16 5 Amin 2013 RCT 53/38 53/40 51±14 50±14 ＜0.35 未提供 3 25-50mg 3次/d 53 51 5

2.3 治療結果的Meta分析

2.3.1 西地那非對心肺功能的影響 西地那非可以改善左心室射血分數。3項研究共計107例病例，治療組左心室射血分數明顯提高，均數差=3.75，95%可信區(qū)間 1.43～6.06（P＜0.01）；用于心肺功能檢測的峰值氧耗量、二氧化碳通氣當量斜率明顯改善。4項研究中峰值氧耗量明顯增加，均數差=2.92，95%可信區(qū)間為 1.48～4.36（P＜0.01）。5 項研究結果顯示，無氧閾和二氧化碳通氣當量斜率明顯降低，均數差=-5.93，95%可信區(qū)間為-7.19～-4.67（P＜0.01）。結果見圖 1。

2.3.2 西地那非對肺循環(huán)血液動力學影響 西地那非可以明顯降低肺動脈收縮壓和平均壓，均數差分別為-12.97（P＜0.01）和-6.21（P＜0.05），95%可信區(qū)間分別為-17.42～-8.51、-12.08～-0.34；可以明顯降低肺毛細血管揳壓和肺循環(huán)阻力，均數差分別為-3.57（P＜0.01）和-89.96（P＜0.01），95%可信區(qū)間分別為-6.12～-1.01 和-121.50～-58.42；對右房壓和周圍血管阻力無明顯影響。結果見圖2。

2.3.3 西地那非對生活質量影響 應用慢性心力衰竭生活質量量表進行生活質量評估，通過患者回答呼吸困難、乏力、情感三個方面的16個問題判斷對生活質量的影響。3項研究（共計118例入選患者）隨訪時間超過4周，兩組間比較未見統(tǒng)計學差異。結果見圖3。

2.3.4 西地那非安全性分析 7篇文獻中對西地那非主要副作用描述包括房性心律失常、室性心律失常、低血壓、頭痛、消化不良、腹瀉、面部潮紅和肌痛。頭痛的相對危險度（RR）為2.72，95%可信區(qū)間1.21～6.10（P＜0.05）；室性心律失常僅一項研究中提及，無法統(tǒng)計分析；其余各項指標兩組治療后未見統(tǒng)計學差異。結果見圖4。

2.4 發(fā)表偏倚評價分析 平均動脈壓、二氧化碳通氣當量斜率及面部潮紅三項指標Mete漏斗圖顯示無明顯偏移。結果見圖5。

圖2 西地那非對肺循環(huán)血液動力學的影響

圖3 西地那非對患者生活質量的影響

3 討論

慢性心力衰竭治療策略是改善臨床癥狀、臟器功能，提高生活質量，降低遠期死亡率。7項隨機對照研究Meta分析結果顯示，慢性心力衰竭患者在使用ACEI或ARB、β受體阻滯劑及利尿劑的基礎上長期使用西地那非，可以提高左心室射血分數、改善心肺功能，降低肺動脈壓、肺毛細血管揳壓和肺循環(huán)阻力，而對體循環(huán)血壓、心率無明顯影響。觀察到的副作用包括心律失常、頭痛、消化不良、面部潮紅、肌痛等，其中只有頭痛發(fā)生較對照組略多。結果顯示，慢性心力衰竭患者長期使用西地那非是一種有效和安全的治療措施，隨治療周期延長，效果更為明顯[14,17]。

圖4 西地那非安全性分析

圖5 發(fā)表偏倚評價分析

西地那非為選擇性磷酸二酯酶5抑制劑，通過血管平滑肌細胞內鳥苷酸途徑發(fā)揮松弛平滑肌和擴張血管作用，早期臨床主要用于男性勃起功能障礙和肺動脈高壓治療。近十幾年研究發(fā)現，短期使用西地那非對循環(huán)系統(tǒng)具有以下作用：增強心肌收縮力、降低左心室后負荷、減弱交感神經刺激、改善肺灌注和肺循環(huán)血液動力學，長期應用還具有拮抗心肌細胞纖維化和凋亡作用[20-24]。

慢性心力衰竭病理過程復雜。左室充盈壓增高導致肺靜脈淤血、肺泡滲出增加、肺間質水腫，隨病程延長可以引起肺血管重構、肺功能受損、肺動脈高壓。肺功能損害加重慢性心力衰竭病情，往往預后不良[1]。西地那非藥理作用預示可能有利于慢性心力衰竭患者的治療。陸續(xù)發(fā)表的西地那非在慢性心力衰竭的應用文獻顯示出明顯療效。由于各項研究觀察的病例數及療效指標不盡相同，使其在臨床應用缺乏說服力。本研究匯總3篇文獻107例患者治療前后LVEF的變化，結果顯示其較好效果。

紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級為臨床常用的心功能分級標準，心、肺功能異常均可以影響結果判定。心肺運動試驗（cardiopulmonary exercise testing，CPET）通過氣體交換分析評價心功能，還可以用于不明原因呼吸困難的鑒別診斷。峰值攝氧量、無氧閾和二氧化碳當量斜率是CPET中最常用于評價心功能的指標。峰值氧耗量降低、二氧化碳當量斜率增加是慢性心力衰竭患者預后不良的預測指標之一。該方法較臨床上常用的根據主觀癥狀判斷心功能的紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級更為客觀，更有助于判定患者的病情和預后，對于生存期的預測更精確[25-27]。本研究5篇數據顯示，治療后峰值氧耗量增加、二氧化碳通氣當量斜率降低。

慢性心力衰竭健康相關評價特異性量表是慢性心力衰竭治療效果評價和預后研究的重要指標之一，目前常用有6種，如明尼蘇達性心力衰竭生存質量量表（MLHFQ）、嚴重心力衰竭生存質量量表（QLQ-SHF）、慢性心力衰竭問卷（CHQ）、西雅圖心絞痛問卷（SAQ）、心力衰竭健康量表（CHPchf）和美國堪薩斯城心肌病患者生存質量量表（KCCQ）等。本研究匯總的7項研究中，3項研究應用慢性心力衰竭生活質量評分（chronic heart failure questionnaire，CHQ）[28,29]，患者通過回答呼吸困難、乏力、情緒三個方面的16個問題判斷病情好轉和惡化。3項研究均顯示生活質量評分提高[14,17,18]，但匯總分析治療前后生活質量評分未得到明顯改善。

西地那非在治療男性性功能障礙的臨床觀察中發(fā)現多系統(tǒng)不良反應，循環(huán)系統(tǒng)主要表現為體位性低血壓、心絞痛、房室傳導阻滯、心動過速等。在觀察的房性和室性心律失常、低血壓、頭痛、消化不良、腹瀉、面部潮紅、肌痛8項指標中，西地那非對體循環(huán)動脈壓和心率無明顯影響，也未發(fā)現明顯的致心律失常作用，頭痛副作用的發(fā)生率略高于對照組，患者沒有因此終止治療。因此，西地那非可以在慢性心力衰竭治療中長期使用。

納入研究及本研究的局限性：Meta分析為描述性二次分析，本身存在一定的缺陷。本研究通過數據庫和人工檢索，系統(tǒng)評價納入已發(fā)表的7篇文獻，但不能排除潛在的發(fā)表偏倚。315例觀察對象數量偏少，女性比例較低，指導臨床應用缺乏普遍性。各項研究中，西地那非使用的劑量不同、監(jiān)測治療效果的指標不一、數據不完整，可能導致分析結果出現誤差。7項研究中，隨訪周期最長為12個月，所納入研究觀察病例均無嚴重心血管事件發(fā)生，也未提及對死亡的影響，因此無法對治療遠期預后做出評價。

本研究通過對7項慢性心力衰竭隨機對照研究Meta分析發(fā)現，經過4周以上時間治療，西地那非可以增加左心室射血分數，降低肺動脈壓、肺毛細血管揳壓、肺循環(huán)阻力，改善心肺功能；治療周期內，未發(fā)現體循環(huán)血壓、心率及心律異常，未出現影響長期治療的副作用。西地那非在慢性心力衰竭患者中可以長期使用。

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Effects and safety of Sildenafil in patients with systolic heart failure-Meta analysis

ZHANG Rong＊，QIU Yi-gang，XING Na，et al.＊Department of Cardiology，Navy General Hospital of PLA，Beijing 100048，China

FEI Yu-xing，E-mail：feiyuxing2005@163.com

ObjectiveOur study aimed to assess the efficacy and safety of phosphodiesterase type 5 inhibitor（PDE5） Sildenafil in the patients with systolic heart failure.MethodsWe performed a systemic searched and identified in the Pubmed，EMBASE，Cochrane and CBM databases to collected Randomized controlled trials（RCT）study.The reference literature was retrieved manually.Prospective RCT of Sidenfil with duration at least 4 weeks and treatment VS placebo and LVEF reduce were included.After quality assessments and data extraction all study were given meta-analysis.ResultsWe enrolled 7 RCT study total 315 patients.301 patients were followed over 4 weeks（Sildenafil 153，placebo 148）.Sildenafil showed benefits in increasing LVEF （MD=3.75，95%CI1.43-6.06，P＜0.01）and Peak VO2（MD=2.92，95%CI1.48-4.36，P＜0.01）and reducing VE/VCO2（MD=-5.93，95%CI-7.19--4.67，P＜0.01）and mean pulmonary pressure（MD=-6.21，95%CI-12.08--0.34，P＜0.05）and pulmonary capillary wedge pressure（MD=-3.57，95%CI-6.12--1.01）and pulmonary vascular resistance（MD=-89.96，95%CI-121.50--58.42，P＜0.01）.There was no significantly difference in blood pressure and heart rate and arrhythmia and quality of life between tow groups.The mainly adverse was headache.ConclusionSildenafil was curative effects in improvement function of heart.The select use was safety and well tolerated.

Chronic heart failure； Left ventricular injection fraction； Sildenafil； Meta analysis

100048 北京市，海軍總醫(yī)院心血管內科（張蓉、裘毅剛、費宇行），信息科（邢娜），干部心血管科（李晶）

費宇行，E-mail：feiyuxing2005@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.04.021

R541.6

A

1672-5301（2017）04-0370-07

2016-10-12）