肺結(jié)核并發(fā)肺部真菌感染的危險因素分析

王姬 鄭雁 謝固雅 周建芳 馮馬龍

肺結(jié)核并發(fā)肺部真菌感染的危險因素分析

王姬 鄭雁 謝固雅 周建芳 馮馬龍

目的 探討肺結(jié)核并發(fā)肺部真菌感染的危險因素，為臨床防治提供參考依據(jù)。方法 選取2011年7月至2016年6月肺結(jié)核并發(fā)肺部真菌感染患者98例，按照1：1配比病例對照研究，使用自行設(shè)計的調(diào)查問卷進行調(diào)查，研究因素包括15個變量。先采用單因素分析，對進入多因素模型的14個變量采用多因素條件Logistic回歸分析。結(jié)果 單因素分析結(jié)果顯示，年齡構(gòu)成、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、營養(yǎng)狀況、病程長短、肺結(jié)核初復(fù)治、痰菌、臨床癥狀、肺部病灶范圍、影像學(xué)特點、應(yīng)用廣譜抗菌藥物、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、合并肺部其他疾病、合并糖尿病、侵入性操作等14個因素均與并發(fā)肺部真菌感染存在顯著相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。多因素分析結(jié)果顯示，年齡≥60歲、肺結(jié)核復(fù)治、痰菌陰性、病程≥5年、肺部病灶范圍≥3個肺野、纖維化及空洞型病變、廣譜抗菌藥物應(yīng)用≥2周、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用≥2周、合并肺部其他疾病、合并糖尿病、侵入性操作等11項影響因素是肺結(jié)核并發(fā)肺部真菌感染的危險因素，OR值分別為2.084、2.457、3.015、2.583、3.019、4.356、3.224、4.593、2.859、3.226、2.355。結(jié)論 肺結(jié)核并發(fā)肺部真菌感染的原因是多方面的，對老年復(fù)治痰菌陰性肺結(jié)核、病程長且病灶范圍廣泛、長期應(yīng)用廣譜抗菌藥物、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素以及合并糖尿病的患者，應(yīng)特別警惕并發(fā)肺部真菌感染。

肺結(jié)核 肺部真菌感染 危險因素 病例對照研究

肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌引起的嚴重危害人群健康的慢性呼吸道傳染病，數(shù)十年來，一直是全球最受關(guān)注的公共衛(wèi)生問題之一［1］。流行病學(xué)調(diào)查顯示，近年來其發(fā)病率、耐藥率和復(fù)發(fā)率均呈明顯上升趨勢［2］。肺結(jié)核患者大多營養(yǎng)狀況差、抗病能力低下、加之支氣管黏膜結(jié)構(gòu)及肺組織遭受不同程度的破壞，易并發(fā)其他病原體感染［3］。近年來，隨著廣譜抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑的廣泛使用，及各項侵入性操作的普遍開展，使真菌感染，尤其是肺部真菌感染的發(fā)生率呈持續(xù)增長趨勢［4-6］。本文探討肺結(jié)核患者并發(fā)肺部真菌感染的危險因素，為臨床的防治工作提供更好的參考依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2011年7月至2016年6月本院收治肺結(jié)核并發(fā)肺部真菌感染患者98例（觀察組），男64例，女34例；年齡19～85歲，平均年齡（49.35±14.52）歲。肺結(jié)核的診斷標準參照2013年人民衛(wèi)生出版社的第8版《內(nèi)科學(xué)》診斷標準［7］。肺部真菌感染的診斷依據(jù)《臨床診療指南呼吸病學(xué)分冊》的診斷標準。剔除標準：（1）對本調(diào)查不配合。（2）臨床資料不完善。（3）修正診斷為陳舊性肺結(jié)核及非結(jié)核分枝桿菌肺病。另選擇同期住院、臨床資料完整的無并發(fā)肺部真菌感染的肺結(jié)核患者452例，按照1：1配對原則，逐一連續(xù)選擇與真菌感染組同性別的患者至滿98例為非真菌感染組（對照組），男64例，女34例；年齡12～76歲，平均年齡（43.68±12.83）歲。本項目經(jīng)本院倫理委員會的批準。

1.2 方法 采用自行編制設(shè)計的調(diào)查問卷形式，由患者的主管醫(yī)師對每一位患者細致講解本次調(diào)查的意義、目的、填寫事宜等，使其能夠充分理解并自愿接受調(diào)查，認真完成問卷，以保證問卷結(jié)果的可靠性，征得患者及其家屬同意并簽署知情同意書后完成問卷。如患者既往曾在本院住院治療，則臨床醫(yī)師調(diào)閱患者的既往住院病歷進一步完善患者的臨床資料。

1.3 觀察內(nèi)容及指標 觀察兩組患者年齡、體重指數(shù)（BMI）、營養(yǎng)狀況、發(fā)病病程、廣譜抗菌藥物及糖皮質(zhì)激素［指口服或靜脈相當于潑尼松＞0.5mg/（kg·d）劑量）］應(yīng)用情況、臨床癥狀、肺部病灶范圍、肺結(jié)核初復(fù)治、痰菌、影像學(xué)特點、合并糖尿病、合并肺部其他疾?。ㄖ负喜⑾铝小?種：非真菌性肺炎、支氣管擴張、慢支肺氣腫、胸腔積液、塵肺、肺癌）、侵入性操作（指下列≥1種：氣管插管、密閉式吸痰、留置導(dǎo)尿、纖維支氣管鏡、肺部穿刺活檢、胸腔穿刺）等15個指標。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料用［n（%）］表示，用χ2檢驗，多因素分析用Logistic回歸分析，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺結(jié)核并發(fā)肺部真菌感染危險因素的單因素分析結(jié)果 見表1。

表1 肺結(jié)核并發(fā)肺部真菌感染的單因素分析［n（%）］

2.2 肺結(jié)核并發(fā)肺部真菌感染危險因素的多因素分析結(jié)果 Logistic多因素分析結(jié)果表明，年齡≥60歲、肺結(jié)核復(fù)治、痰菌陰性、病程≥5年、肺部病灶范圍≥3個肺野、纖維化及空洞型病變、廣譜抗菌藥物應(yīng)用≥2周、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用≥2周、合并肺部其他疾病、合并糖尿病、侵入性操作等11項影響因素的OR值均＞2，提示為肺結(jié)核并發(fā)肺部真菌感染的危險因素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01），見表2。

表2 肺結(jié)核并發(fā)肺部真菌感染的多因素條件Logistic回歸分析

3 討論

肺結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染造成的肺部慢性感染性疾病，是一種慢性消耗性疾病，其病程長達數(shù)月或數(shù)年，本資料顯示真菌感染組病程≥5年的患者占45.92%，其OR值為2.583。國外學(xué)者研究顯示，由于肺結(jié)核的長病程而致機體抵抗力降低是導(dǎo)致真菌感染的主要因素［8-9］?；颊唛L期處于慢性炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致機體免疫力下降，加之其他因素的共同作用，使部分肺結(jié)核患者易繼發(fā)二重真菌感染［10］。老年患者（年齡≥60歲，OR=2.084）臟器功能逐漸衰退，多伴有基礎(chǔ)疾病，有數(shù)據(jù)研究顯示，在老年患者中合并≥2種基礎(chǔ)疾病者達93%［11］，尤其是伴有肺部其他疾?。∣R=2.858），如肺炎、支氣管擴張、慢支肺氣腫等疾病者，存在支氣管黏膜受損、肺組織結(jié)構(gòu)的破壞致使屏障作用降低，呼吸道局部抵抗力下降；且老年患者大多長期臥床，致使咳嗽排痰能力降低，更易并發(fā)真菌感染。而當合并有肺炎、COPD等疾病時，則必需應(yīng)用抗菌藥物，臨床上為覆蓋多種細菌的混合感染，多使用兩種抗生素聯(lián)合治療；而某些抗結(jié)核藥物如利福霉素類及氟喹諾酮類在抗結(jié)核的同時，其本身還具有廣譜抗菌作用。如若長期、反復(fù)聯(lián)合使用抗生素，易導(dǎo)致機體菌群動態(tài)平衡失調(diào)［12］；且某些抗生素甚至能增加真菌的毒力并能促進其生長，使某些非致病真菌出現(xiàn)內(nèi)源性增殖和（或）外源性感染［13］，最終引發(fā)真菌感染。本資料中98例肺部真菌感染患者使用廣譜抗菌藥物≥2周55例，也證實該觀點，其OR值為3.224。糖皮質(zhì)激素作為免疫抑制劑，可抑制機體整個免疫炎癥反應(yīng)中的多個環(huán)節(jié)，抑制炎癥因子的表達及T淋巴細胞的激活，長期使用的最終結(jié)果可破壞整個機體的免疫功能，使機體的抗病能力下降；且肺結(jié)核患者因肺部處于慢性消耗狀態(tài)，支氣管黏膜上皮受損，更易致病原微生物菌群紊亂造成真菌迅速滋生［14］，從而繼發(fā)真菌感染。本資料結(jié)果顯示，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素≥2周的肺部真菌感染患者為36.73%，遠高于對照組的12.24%，其OR值為4.593。

本資料表明，復(fù)治肺結(jié)核患者（OR=2.457）并發(fā)肺部真菌感染的危險性遠高于初治患者，究其原因，這不僅與復(fù)治患者的病程長有關(guān)，還與肺部病灶范圍的廣泛有關(guān)。真菌感染組有71.43%的患者肺部病灶廣泛，多因素分析結(jié)果顯示，肺部病灶范圍≥3個肺野的OR值為3.019，且其病灶多以空洞纖維化為主（OR=4.356），其中有空洞形成者占33.67%。其次，老年復(fù)治肺結(jié)核患者常病情重，病程發(fā)展過程中易出現(xiàn)咳痰困難，重癥肺結(jié)核患者如有氣管插管或密閉式吸痰等操作；合并胸水及（或）氣胸的患者則需進行胸腔穿刺操作；這類侵入性操作（OR=2.355）易造成氣胸，且在胸部穿刺時易致皮膚及黏膜損傷，致肺部組織結(jié)構(gòu)的破壞更甚，使吸附于黏膜表層的真菌更易透過破損的黏膜而進入深部組織導(dǎo)致真菌感染，這與孫家忠等［15］的研究結(jié)果一致。合并糖尿病的肺結(jié)核患者并發(fā)真菌感染的幾率遠高于無糖尿病患者，這是因為血糖的升高可降低白細胞的趨化性和吞噬粘附性。研究表明，糖尿病患者的肺泡內(nèi)巨噬細胞的活性降低，導(dǎo)致其粘附及吞噬功能降低，致使其殺菌能力下降；血糖的增高還能抑制肺部T淋巴細胞的生成和增殖；高血糖又能為真菌的繁殖提供營養(yǎng)，上述機制終致機體的免疫防疫功能及代謝失調(diào)，引發(fā)真菌性肺炎［16-17］，本資料結(jié)果顯示，真菌感染組有53.06%的患者合并糖尿病，其OR值為3.226，證實糖尿病是肺結(jié)核患者并發(fā)肺部真菌的獨立危險因素。痰菌陰性的患者較痰菌陽性的患者更易繼發(fā)肺部真菌感染，真菌感染組70.41%的患者為痰菌陰性，而在多因素分析結(jié)果中，其OR值也達3.015，這主要由于真菌可抑制結(jié)核分枝桿菌的活性，使其形態(tài)改變，抗酸能力減退或消失，生命力下降，這與張偉等［18］的研究結(jié)果一致。

綜上所述，肺結(jié)核并發(fā)肺部真菌感染的原因是多方面的，探討其潛在的危險因素有著重要的臨床意義。因肺結(jié)核患者并發(fā)肺部真菌感染并無典型臨床表現(xiàn)［19］，通過本次研究，對老年復(fù)治痰菌陰性肺結(jié)核患者、病程長且病灶范圍廣泛、長期應(yīng)用廣譜抗菌藥物、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素以及合并糖尿病的患者，應(yīng)特別警惕并發(fā)肺部真菌感染，需多次反復(fù)采樣送檢痰液及引流液標本明確診斷，以免誤診漏診。同時，合并糖尿病的患者應(yīng)積極控制血糖；長期使用抗菌藥物或糖皮質(zhì)激素的患者，應(yīng)加強營養(yǎng)支持治療，提高機體的免疫力及抗病能力，從而預(yù)防及減少真菌感染的發(fā)生。

［1］ Ren J, Ma L, Li Z, et al． Simultaneous and early detection of Mycobacterium tuberculosis resistance to antituberculosis drugs using an indirect series piezoelectric system． Biosensors & Bioelectronics, 2013,43:115-119．

［2］ 唐神結(jié),高文,肖和平．臨床結(jié)核病學(xué)．北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:478-485．

［3］ Gunther G,Heyckendorf J,Herzmann C,et al．Tuberculosis．Indian J Tubere,2011,58(4):148-154．

［4］ Kim JY． Human fungal pathogens: Why should we learn．J Micobiol, 2016, 54(3):145-148．

［5］ Goncalves SS,Souza AC,Chowdhary A,et al．Epidemiology and molecular mechanisms of antifungal resistance in Candida and Aspergillus．Mycoses,2016,59(4):198-219．

［6］ Siemieniuk M, Czyzewska U, Strumilo S, et al． Thiamine antivitamins an opportunity of therapy of fungal infections caused by Malassezia pachydermatis and Candida albicans．Mycoses,2016, 59(2): 108-116．

［7］ 陳灝珠,鐘南山,陸再英．內(nèi)科學(xué)．第八版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:66．

［8］ Assis-Marques MA,Oliveira AF,Ruas LP,et al．Saccharomyces cerevisiae expressing Gp43 protects mice against Paracocidioides brasiliensis infection．PLoS One,2015,10(3):e0120201．

［9］ Barrera-Herrera LE,Vera A,Alvarez J,et al．Necrotizing encephalitis caused by disseminated Aspergillus infection after orthotopic liver transplantation．Case Rep Gastroenterol,2015,9(1):1-6．

［10］ 曾秀忠,袁春梅,麥群娣,等．65例肺結(jié)核并發(fā)二重真菌感染的相關(guān)因素分析．臨床研究,2012,19(19):40-41．

［11］ 雎德道．老年肺部感染致多臟器功能衰竭的臨床分析．中國醫(yī)藥指南,2014,12(27):241-242．

［12］ 何晟,魏立平．老年肺結(jié)核并發(fā)其他病原菌感染的病原分布及耐藥性分析．中國老年學(xué)雜志,2014,34(11):2994-2995．

［13］ 黃婷婷,王佳賀．老年肺部真菌感染危險因素的研究進展．實用老年醫(yī)學(xué),2016,30(12):977-979．

［14］ 蔣紅云．耐多藥肺結(jié)核患者合并肺部真菌感染的原因分析．中國醫(yī)藥指南,2015,13(30):16-18．

［15］ 孫家忠,金標,羅惠倩．老年肺結(jié)核合并肺部真菌感染的發(fā)病狀況及相關(guān)因素調(diào)查．中國公共衛(wèi)生管理,2015,31(6):872-873．

［16］ 沈小波．肺結(jié)核合并肺部真菌感染的多因素Logistical回歸分析．臨床肺科雜志,2016,21(11):2095-2097．

［17］ 時永紅,畢淑敏,張春梅．老年慢性阻塞性肺疾病患者肺部真菌感染的危險因素分析．中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2013,23(15): 3810-3812．

［18］ 張偉,姜君,何健,等．肺結(jié)核并發(fā)真菌感染危險因素及藥物敏感性情況分析．傳染病信息,2014,27(1):38-40．

［19］ 韓偉,崔秀琴,孫冰,等．肺結(jié)核患者肺部真菌感染的危險因素分析．中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2015,25(20):4718-4720．

Objective To explore the risk factors of pulmonary tuberculosis（TB） complicated with pulmonary fungal infection，so as to provide evidence for clinical prevention and treatment. Methods Totally 98 cases of pulmonary tuberculosis complicated with pulmonary fungal infection were selected in our hospital from Jul. 2011 to Jun. 2016，a 1：1 matched case-control study was used. All of people were investigated by unified self-designed questionnaire，which including 15 research factors. First，the single factor chi-square test was used，there were 14 factors into the multiple condition logistic regression model. Then the multivariate conditional logistic regression model were used for analysis，calculate OR values，P values less than 0.05 were considered as statistically significant. Results Univariate analysis results showed that 14 factors were statistically related（P＜0.05 or P＜0.01）to pulmonary fungal infection. They were age structure，BMI，nutrition，duration of disease，initial and retreat pulmonary TB，sputum tubercle bacilli，clinical symptom，pulmonary lesion range，imagine features，application of broad-spectrum antibiotics and glucocorticoid，complicated with other lung diseases，complicated with diabetes，invasive procedures. Multivariable conditional logistic regression analysis showed that over 60 years old，retreat pulmonary TB，sputum smear negative，duration of disease more than 5 years，lesion over 3 pulmonary fields，fibrosis and cavity imagine，application of broad-spectrum antibiotics and glucocorticoid for more two weeks，complicated with other lung diseases，complicated with diabetes and invasive procedures were all susceptible to pulmonary fungal infection. The OR values were 2.084，2.457，3.015，2.583，3.019，4.356，3.224，4.593，2.859，3.226 and 2.355. Conclusions The causes of pulmonary TB complicated with pulmonary fungal infection are varied. These people who are sputum smear negative retreat pulmonary TB in the elderly，long disease duration and wide range of pulmonary lesion，long term application of broad-spectrum antibiotics or glucocorticoid and complicated with diabetes should be especially vigilant to be complicated with pulmonary fungal infection.

Pulmonary tuberculosis Pulmonary fungal infection Risk factors Case-control study

315500 浙江省寧波市奉化區(qū)人民醫(yī)院（王姬 謝固雅 周建芳 馮馬龍）

315500 浙江省寧波市奉化區(qū)疾病預(yù)防控制中心（鄭雁）