強(qiáng)筋壯骨飲Ⅰ號(hào)方聯(lián)合塞來昔布提高膝骨性關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)功能的臨床效果及可能的作用機(jī)制

伊茂奎

·臨床報(bào)道·

強(qiáng)筋壯骨飲Ⅰ號(hào)方聯(lián)合塞來昔布提高膝骨性關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)功能的臨床效果及可能的作用機(jī)制

伊茂奎

目的探究用強(qiáng)筋壯骨飲Ⅰ號(hào)方聯(lián)合塞來昔布提高膝骨性關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)功能的臨床效果及可能的作用機(jī)制。方法選擇2016年1月至2017年1月淄博市張店區(qū)中醫(yī)院骨傷科收治的136例膝骨性關(guān)節(jié)炎患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組患者各68例。對(duì)照組患者給予塞來昔布治療，觀察組則加用自擬強(qiáng)筋壯骨飲I號(hào)方聯(lián)合治療，連續(xù)治療4周。比較兩組治療的臨床效果，評(píng)價(jià)膝骨關(guān)節(jié)疼痛、僵硬程度及功能，監(jiān)測(cè)用藥前后血清白細(xì)胞介素7(interleukin-7，IL-7)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7(bone morphogenetic protein-7，BMP-7)、基質(zhì)金屬蛋白酶-12(matrix metaloproteinase-12，MMP-12)水平。結(jié)果觀察組臨床療效91.2%，相比對(duì)照組的75%明顯升高，差異性顯著(P<0.05)；治療后兩組患者的關(guān)節(jié)疼痛、僵硬均有下降，功能評(píng)分有所上升，以觀察組患者的評(píng)分變化程度更明顯，差異性顯著(P<0.05)；治療后兩組患者的IL-7、BMP-7、MMP-12水平均有下降，觀察組患者的下降程度更明顯，差異性顯著(P<0.05)。結(jié)論強(qiáng)筋壯骨飲I號(hào)方聯(lián)合塞來昔布治療膝骨性關(guān)節(jié)炎療效肯定，利于緩解關(guān)節(jié)疼痛及僵硬，提高膝關(guān)節(jié)功能，其機(jī)制可能與調(diào)控IL-7、BMP-7、MMP-12水平以減輕炎性反應(yīng)、保護(hù)軟骨組織密切相關(guān)。

強(qiáng)筋壯骨飲I號(hào)方； 塞來昔布； 膝骨性關(guān)節(jié)炎； 膝關(guān)節(jié)功能； 作用機(jī)制

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是一種骨科常見的慢性關(guān)節(jié)疾病，好發(fā)于中老年人，膝關(guān)節(jié)疼痛、功能障礙是其主要臨床表現(xiàn)[1]，嚴(yán)重者可出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)內(nèi)、外翻畸形，影響行走。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示，KOA患病率約占全世界總?cè)丝跀?shù)的12%～35%[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，除關(guān)節(jié)軟骨退變、關(guān)節(jié)周緣骨贅增生外，炎癥是KOA重要的病理改變之一。促炎癥因子是炎癥反應(yīng)重要的媒介，KOA中促炎癥因子水平升高，引起全身和局部的炎癥反應(yīng)，加速包括關(guān)節(jié)軟骨在內(nèi)的多種組織結(jié)構(gòu)破壞，加重滑膜炎癥，促進(jìn)KOA的進(jìn)展[3-4]。因此，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)利于緩解KOA病情，改善預(yù)后。臨床報(bào)道證實(shí)，塞來昔布能夠通過減少炎癥因子釋放而減輕關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng),緩解膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)疼痛[5]，但是單純應(yīng)用塞來昔布往往存在一定的副作用，且容易復(fù)發(fā)。本次研究筆者結(jié)合多年臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)KOA病機(jī)特點(diǎn)，觀察自擬強(qiáng)筋壯骨飲I號(hào)方聯(lián)合塞來昔布提高膝骨性關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)功能的臨床效果及可能的作用機(jī)制，旨在為KOA患者臨床治療提供指導(dǎo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

本研究所選擇病例均選自2016年1月至2017年1月淄博市張店區(qū)中醫(yī)院骨傷科收治的膝骨性關(guān)節(jié)炎患者，共計(jì)136例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組68例，其中男37例，女31例；年齡45～75歲，平均年齡(59.4±2.3)歲；病程6個(gè)月～15年，平均(7.5±1.2)年；發(fā)病部位：僅左膝34例，僅右膝24例，雙膝10例；輕度42例，中度23例，重度3例；活動(dòng)范圍97～145°，平均(120.12±13.25)°；觀察組患者68例，男38例，女30例；年齡45～75歲，平均年齡(60.2±3.1)歲；病程6個(gè)月～14年，平均(7.7±1.3)年；發(fā)病部位：僅左膝35例，僅右膝24例，雙膝9例；輕度41例，中度22例，重度5例；活動(dòng)范圍95～145°，平均(121.04±12.97)°；兩組患者的一般數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)參照《骨關(guān)節(jié)炎診治指南》[6]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]確診；(2)患者近1個(gè)月膝痛加重，關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)有骨擦音，晨僵≤30分鐘，局部關(guān)節(jié)輕度腫脹，重者可見關(guān)節(jié)畸形、肌肉萎縮；(3)X線示關(guān)節(jié)間隙狹窄，關(guān)節(jié)邊緣骨贅；(4)關(guān)節(jié)液實(shí)驗(yàn)室檢查符合骨關(guān)節(jié)炎;(5)多有勞累、冒雨涉水、感寒史，伴有腰膝酸軟無力，夜寐欠安，精神不振，舌黯，有瘀點(diǎn)或瘀斑，苔白膩，脈沉細(xì)，中醫(yī)辨證為肝腎虧虛挾血瘀證；(7)患者簽署知情同意書，本次臨床研究獲得本院倫理委員會(huì)同意批準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)排除中醫(yī)證型不符者；(2)排除合并其他類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎者；(3)排除依從性差、過敏體質(zhì)者；(4)排除有膝關(guān)節(jié)手術(shù)史的患者；(5)排除機(jī)體合并有其他炎性病證變可致機(jī)體產(chǎn)生炎性反應(yīng)者；(6)排除合并有其他疾病可影響膝關(guān)節(jié)功能者；(7)排除合并有嚴(yán)重心肺、肝腎、骨腫瘤、骨結(jié)核、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)疾病者；(8)排除近期服用非甾體抗炎藥、激素等治療者；(9)排除有明顯急性外傷史造成韌帶斷裂、半月板損傷、血管神經(jīng)損傷者。

1.4 治療方法

對(duì)照組：對(duì)照組患者口服塞來昔布(輝瑞制藥有限公司進(jìn)口分包裝，200 mg/片)，每日1次，每次1粒。兩組總療程均為4周。

觀察組：觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用自擬強(qiáng)筋壯骨飲Ⅰ號(hào)方聯(lián)合治療，方藥組成如下：菟絲子15 g、仙茅20 g、巴戟天10 g、熟地黃15 g、桑寄生10 g、制川烏9 g、全蝎4 g、蜈蚣4 g、威靈仙15 g、伸筋草15 g、雞血藤15 g、川芎15 g、桑枝10 g、防風(fēng)10 g、白蒺藜15 g、炙甘草10 g，隨癥加減，畏寒甚者加入制附子10 g、桂枝10 g；筋骨麻木甚者加入木瓜12 g、白芷15 g；痰多者加入半夏15 g；瘀血甚者加入三棱、莪術(shù)各9 g；失眠甚者加入首烏藤15 g、炒酸棗仁10 g。每日1劑，水煎服，連續(xù)治療4周為一個(gè)療程。

1.5 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

(1)治療前后對(duì)膝骨關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵硬程度、膝部功能分別采用視覺疼痛模擬評(píng)分VAS[8]、膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(WOMAC)[9]、Lyshom膝部評(píng)分量表[9]評(píng)價(jià)，評(píng)分愈高，疼痛愈重，關(guān)節(jié)僵硬愈嚴(yán)重，功能愈強(qiáng)；(2)治療前后空腹采集肘靜脈血3 mL，離心后收集上清液，放于-80℃保存。以酶聯(lián)免疫吸附法ELISA檢測(cè)血清白細(xì)胞介素7(interleukin-7，IL-7)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7(bone morphogenetic protein-7，BMP-7)、基質(zhì)金屬蛋白酶-12(matrix metaloproteinase-12，MMP-12)水平，試劑盒由南京建成生物醫(yī)學(xué)工程公司提供，操作過程嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]評(píng)價(jià)。臨床控制：疼痛、腫脹、屈伸不利等癥狀消失，X線、血清細(xì)胞因子水平趨于正常；顯效：癥狀、體征、X線、血清細(xì)胞因子水平等均改善明顯；有效：關(guān)節(jié)活動(dòng)輕度受限，癥狀、X線、血清細(xì)胞因子水平等有好轉(zhuǎn)；無效：各方面未見變化。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組臨床療效91.2%，相比對(duì)照組的75%明顯升高，差異性顯著(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效對(duì)比

注： 與對(duì)照組比較，χ2=6.332，aP<0.05。

2.2 兩組患者關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、功能評(píng)分比較

治療前，兩組患者的關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、功能評(píng)分無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組患者的關(guān)節(jié)疼痛、僵硬均有下降，功能評(píng)分有所上升，以觀察組患者的評(píng)分變化程度更明顯，差異性顯著(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者血清炎性因子水平變化

治療前，兩組患者的血清IL-7、BMP-7、MMP-12水平無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組患者的IL-7、BMP-7、MMP-12水平均有下降，但是觀察組患者的下降程度更明顯，差異性顯著(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、功能評(píng)分對(duì)比(分

注： 同組比較，aP<0.05；組間比較，bP<0.05。

表3 兩組患者血清因子水平變化

注： 同組比較，aP<0.05；組間比較，bP<0.05。

3 討論

膝骨性關(guān)節(jié)炎屬于中醫(yī)學(xué)“膝痹”“骨痹”“膝痛”等范疇，好發(fā)于中老年人。膝為宗筋所聚，結(jié)合中醫(yī)學(xué)“肝主筋，腎主骨”的理論，患者多因人至中年，天癸虧虛，加之勞逸失度，久病勞傷，致肝腎不足，筋脈失養(yǎng)，偶有外傷或勞累，便氣滯血瘀，發(fā)為疼痛；精血不足，筋肉不堅(jiān)，骨髓榮養(yǎng)乏源，無力約束諸骨，頻繁活動(dòng)受到磨損而退變，發(fā)為KOA，故KOA為本虛標(biāo)實(shí)之證，以肝腎虧虛為發(fā)病之根本，以風(fēng)、寒、瘀阻絡(luò)為標(biāo)。臨床治之當(dāng)以“筋骨同治，尤重治筋”。自擬強(qiáng)筋壯骨飲I號(hào)方中菟絲子、仙茅、巴戟天、懷牛膝、熟地黃、桑寄生主入肝腎，筋骨同治，功可養(yǎng)肝強(qiáng)筋，益腎壯骨，填腎精，助腎陽；現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為，菟絲子具有調(diào)節(jié)免疫功能、清除氧自由基、促進(jìn)骨缺損修復(fù)、調(diào)整骨質(zhì)代謝的關(guān)系等作用[10];仙茅具有增強(qiáng)免疫、清除氧自由基等作用，利于修復(fù)骨組織[11];巴戟天能抑制炎癥介質(zhì)前列腺素的釋放，具有抗炎鎮(zhèn)痛的作用[12];制川烏為辛熱之品，可祛風(fēng)除濕、舒筋止痛；全蝎、蜈蚣為蟲類藥，重在活血化瘀、消腫止痛；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為二者能有效抑制促炎細(xì)胞因子的釋放，減輕炎性損傷，緩解關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)損傷程度，發(fā)揮止痛及免疫調(diào)節(jié)作用[13]。威靈仙為祛風(fēng)濕要藥，其有效成分能有效抑制滑膜中IL-6等炎性介質(zhì)表達(dá)，產(chǎn)生抗炎、鎮(zhèn)痛作用[14]；伸筋草長于舒筋活絡(luò)、祛風(fēng)除濕、消腫止痛；川芎、雞血藤可活血化瘀、通絡(luò)止痛，川芎活血之力更甚，雞血藤養(yǎng)血之力更優(yōu)，二者合用，活血而不傷氣，補(bǔ)血而不滋膩；現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為，川芎嗪能有效降低TNF-α、IL-6等促炎性細(xì)胞因子水平，升高抑炎因子水平，還能夠抑制基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)，保護(hù)軟骨細(xì)胞[15]。桑枝功能祛風(fēng)濕，利關(guān)節(jié)，養(yǎng)筋透絡(luò)；防風(fēng)為治風(fēng)通用藥，有祛風(fēng)解表、勝濕止痛之功；白蒺藜性味辛溫，主入肝經(jīng)，長于疏肝風(fēng)，引氣血，散瘀結(jié)；甘草調(diào)和諸藥。全方筋骨同治，宣達(dá)氣血，寒溫兼用，共奏強(qiáng)筋壯骨、祛風(fēng)逐濕之力。

本研究創(chuàng)新性地結(jié)合中老年患者自身的“天癸虧虛”的生理特點(diǎn)及KOA“腎虧虛挾血瘀證”的病機(jī)特點(diǎn)相結(jié)合，采用中西醫(yī)結(jié)合論治，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用強(qiáng)筋壯骨飲I號(hào)方聯(lián)合塞來昔布協(xié)同作用的觀察組臨床療效明顯升高(P<0.05)；治療后觀察組患者的關(guān)節(jié)疼痛、僵硬程度改善及膝關(guān)節(jié)功能提高更明顯(P<0.05)；這進(jìn)一步證實(shí)，強(qiáng)筋壯骨飲I號(hào)方聯(lián)合塞來昔布協(xié)同作用療效肯定，利于緩解關(guān)節(jié)疼痛及僵硬，提高膝關(guān)節(jié)功能，其效果優(yōu)于單純口服塞來昔布。另外，KOA患者IL-7、BMP-7、MMP-12水平呈現(xiàn)高表達(dá)，隨著病情好轉(zhuǎn)，其水平明顯下降，提示IL-7、BMP-7、MMP-12三者參與KOA的病情進(jìn)展。IL-7作為體內(nèi)重要的炎癥介質(zhì)，不但能促進(jìn)B細(xì)胞、T細(xì)胞的分化成熟，還能促進(jìn)骨髓組織的生產(chǎn)，高含量的IL-7會(huì)對(duì)軟骨細(xì)胞起著破壞與調(diào)節(jié)作用[16]，從而介導(dǎo)軟骨組織的炎癥性損傷，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的加重；而KOA導(dǎo)致軟骨細(xì)胞凋亡增加，使細(xì)胞內(nèi)及基質(zhì)中BMP-7釋放增加而發(fā)揮成骨作用，修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨[17]；MMP-12可直接切斷軟骨的膠原Ⅱ型及蛋白聚糖，從而降解細(xì)胞外基質(zhì)，破壞正常的細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而破壞了正常關(guān)節(jié)軟骨的結(jié)構(gòu)，使軟骨的彈性消失，導(dǎo)致其發(fā)生退行性的結(jié)構(gòu)變化，加速關(guān)節(jié)軟骨破壞過程[18]。本次研究中，強(qiáng)筋壯骨飲I號(hào)方聯(lián)合塞來昔布治療后的患者IL-7、BMP-7、MMP-12水平顯著降低(P<0.05)，可以證實(shí)，強(qiáng)筋壯骨飲I號(hào)方聯(lián)合塞來昔布起效的作用機(jī)制可能在于通過調(diào)控IL-7、BMP-7、MMP-12水平以減輕炎性反應(yīng)、保護(hù)軟骨組織。

綜上所述，強(qiáng)筋壯骨飲I號(hào)方聯(lián)合塞來昔布協(xié)同作用療效肯定，利于緩解關(guān)節(jié)疼痛及僵硬，提高膝關(guān)節(jié)功能，其機(jī)制與調(diào)控IL-7、BMP-7、MMP-12水平以減輕炎性反應(yīng)、保護(hù)軟骨組織密切相關(guān)，值得臨床推廣運(yùn)用。

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(本文編輯： 禹佳)

255000 淄博市張店區(qū)中醫(yī)院骨傷科

伊茂奎(1974- )，本科，主治醫(yī)師。研究方向：中醫(yī)骨傷。E-mail：gghhh12@163.com

R684.3

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.08.020

2017-04-07)