預(yù)防性應(yīng)用抗抑郁藥物對(duì)急性腦梗死預(yù)后及血清BDNF水平的影響*

曹金霞，姜建東，劉 莉，孫云濤，曾慶宏，王金芳

(江蘇省連云港市第二人民醫(yī)院神經(jīng)心理科 222006)

論著·臨床研究

預(yù)防性應(yīng)用抗抑郁藥物對(duì)急性腦梗死預(yù)后及血清BDNF水平的影響*

曹金霞，姜建東，劉 莉，孫云濤，曾慶宏，王金芳△

(江蘇省連云港市第二人民醫(yī)院神經(jīng)心理科 222006)

目的 探討預(yù)防性應(yīng)用抗抑郁藥對(duì)急性腦梗死預(yù)后及血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)水平的影響。方法 前瞻性選擇2013年1月至2016年4月該院141例急性腦梗死患者，干預(yù)組72例，給予急性腦梗死常規(guī)治療同時(shí)加用鹽酸舍曲林治療12周，對(duì)照組69例，僅進(jìn)行常規(guī)治療。采用神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)及日常生活能力評(píng)定量表barthel(BI)指數(shù)評(píng)價(jià)神經(jīng)功能缺損程度及日常生活能力，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)-17評(píng)價(jià)卒中后情緒，簡(jiǎn)明智力狀態(tài)檢查(MMSE)評(píng)定認(rèn)知功能，用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清BDNF水平。結(jié)果 治療3個(gè)月后，干預(yù)組NIHSS、HAMD評(píng)分分別為(1.77±0.58)分和(5.43±1.77)分，對(duì)照組分別為(4.06±0.79)分和(10.27±3.78)分，均較入組時(shí)明顯降低(P<0.05)；干預(yù)組和對(duì)照組BI分別為(96.24±4.58)和(77.64±6.96)，均較入組時(shí)明顯升高(P<0.05)；干預(yù)組和對(duì)照組血清BDNF水平分別為(8.38±0.74)、(5.72±0.67)ng/mL，均較入組時(shí)明顯升高(P<0.05)，干預(yù)組高于對(duì)照組(P<0.05)。MMSE評(píng)分兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。干預(yù)組PSD發(fā)生率(10.0%)較對(duì)照組(53.6%)明顯降低(P<0.05)。結(jié)論 急性腦梗死預(yù)防性應(yīng)用抗抑郁藥，可升高血清BDNF水平，改善預(yù)后，值得推廣應(yīng)用。

腦梗死；抗抑郁藥；預(yù)后；腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

腦血管病是神經(jīng)系統(tǒng)最常見的疾病，在我國(guó)每年約有250萬新發(fā)患者，并以每年10%的速度遞增，缺血性卒中又占絕大多數(shù)(70%～80%)[1-2]。盡管腦梗死急性期可以開展溶栓、血管內(nèi)治療及卒中單元等，由于時(shí)間窗或其他條件限制，仍有50%～75%患者遺留不同程度殘疾，是成年人第1位致殘因素，嚴(yán)重影響了卒中幸存者的身心健康和生存質(zhì)量，也造成巨大的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)壓力，迫切需要探索能增強(qiáng)大腦的可塑性、改善預(yù)后的其他治療策略[1-3]。部分臨床證據(jù)表明腦梗死早期預(yù)防性應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)不僅可以預(yù)防卒中后抑郁障礙(PSD)發(fā)生，而且對(duì)腦梗死后非抑郁的患者也可以促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)，改善預(yù)后[3-5]。鑒于腦卒中的極大危害和有限的治療方法，本課題采用前瞻性隨機(jī)臨床病例對(duì)照研究，探討預(yù)防性應(yīng)用抗抑郁藥治療急性腦梗死的療效及其對(duì)血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)水平的影響，旨在為臨床治療提供相關(guān)的理論依據(jù)和指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2016年4月本院住院治療急性缺血性腦卒中患者。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：首次急性前循環(huán)腦梗死患者，均符合2013年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)為醫(yī)療保健專業(yè)人員制訂的急性缺血性卒中患者的早期診療指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，所有患者均在發(fā)病2周內(nèi)入院，經(jīng)頭顱磁共振成像(MRI)檢查明確診斷。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)復(fù)發(fā)性卒中、出血性卒中及后循環(huán)卒中；(2)卒中前抑郁或有既往抑郁史；入組前服用過心境穩(wěn)定劑、抗精神病藥，或任何抗抑郁藥物治療；(3)其他腦器質(zhì)性疾病所致的抑郁，或精神活性物質(zhì)和非成癮物質(zhì)所致抑郁；(4)有意識(shí)障礙、失語、癡呆；(5)基線漢密爾頓抑郁量表(HAMD)17項(xiàng)評(píng)分大于17 分；神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)大于20分；(6)既往有腫瘤史及既往有精神病史；(7)既往存在慢性阻塞性肺疾病，心、肺、肝、腎衰竭等嚴(yán)重慢性疾?。?8)有嚴(yán)重自殺傾向；(9)實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查有明顯凝血功能異常；(10)拒絕參與或合作不良。共入組141例，隨機(jī)數(shù)字表法分為干預(yù)組72例：男33例，女39例；年齡51～75歲，平均(63.0±8.9)歲；文化程度小學(xué)22例，中學(xué)36例，大學(xué)14例，其中病灶位于左額皮質(zhì)和基底節(jié)區(qū)57例,位于右額皮質(zhì)和基底節(jié)區(qū)15例。對(duì)照組69例：男29例，女40例；年齡49～75歲，平均(61.0±9.1)歲；文化程度小學(xué)20例，中學(xué)34例，大學(xué)15例；其中病灶位于左額皮質(zhì)和基底節(jié)區(qū)51例，位于右額皮質(zhì)和基底節(jié)區(qū)18例。本研究已經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過，且所有患者均簽署知情同意書。兩組患者在性別、年齡、文化程度、病灶部位，以及入組時(shí)NHISS、日常生活能力評(píng)定量表barthel(BI)指數(shù)、簡(jiǎn)明智力狀態(tài)檢查(MMSE)、HAMD評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 干預(yù)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上預(yù)防性應(yīng)用抗抑郁藥物(商品名：左洛復(fù)，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，片劑，規(guī)格50 mg；鹽酸舍曲林50～100 mg/d，連續(xù)清晨口服3個(gè)月)；對(duì)照組：給予腦血管病常規(guī)治療，包括腦梗死二級(jí)預(yù)防，腦保護(hù)治療及康復(fù)，不給予任何抗抑郁藥物，失眠者可短期合用唑吡坦或苯二氮卓類安眠藥。

1.3 隨訪及療效評(píng)估 分別于治療前及治療后每月隨訪1次，采用HAMD評(píng)定抑郁癥狀，以符合DSM-4卒中后抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)且HAMD評(píng)分小于17分診斷PSD的發(fā)生，登記PSD的發(fā)生率；NIHSS評(píng)分評(píng)價(jià)患者的神經(jīng)功能缺損狀況，采用Barthel指數(shù)評(píng)價(jià)日常生活活動(dòng)能力，MMSE評(píng)定認(rèn)知功能。

1.4 血清BDNF檢測(cè) 采集治療前、治療后3個(gè)月清晨空腹肘前靜脈收集血液標(biāo)本5 mL，離心后取血清，用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清BDNF水平，試劑盒為美國(guó)RayBiotech技術(shù)有限公司生產(chǎn)。

1.5 不良反應(yīng)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測(cè)定 用藥前后均進(jìn)行血、尿、糞常規(guī)，肝、腎功能，血糖、血脂、電解質(zhì)，心電圖等檢測(cè)。同時(shí)記錄不良事件。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療后不同時(shí)間點(diǎn)隨訪NHISS、BI、MMSE、HAMD評(píng)分比較 兩組患者入組時(shí)NHISS、BI、MMSE、HAMD評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后不同隨訪時(shí)間，NHISS、HAMD評(píng)分干預(yù)組較對(duì)照組比較均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，BI、MMSE評(píng)分較對(duì)照組均升高，BI評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，MMSE評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組治療后PSD發(fā)生率比較 干預(yù)組治療1、2、3個(gè)月后PSD發(fā)生率為7.1%(5/70)、4.3%(3/70)、0，隨著藥物治療時(shí)間延長(zhǎng)，抑郁癥狀消失，所以卒中后抑郁患者便數(shù)越來越少，共發(fā)生7例(10.0%)；對(duì)照組發(fā)生率分別為17例(24.6%)、21例(30.4%)、29例(42.0%)，共發(fā)生37例(53.6%)。兩組同期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 兩組治療前后BDNF水平比較 治療前干預(yù)組BDNF水平為(4.15±0.37) ng/mL，對(duì)照組為(3.92±0.43)ng/mL，比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)；治療后，與對(duì)照組[(5.72±0.67)ng/mL]比較，干預(yù)組BDNF水平[(8.38±0.74)ng/mL]明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 不良反應(yīng)觀察 干預(yù)組患者70例完成3個(gè)月治療，2例在治療1個(gè)月以后，分別因視物模糊、心慌中斷治療；對(duì)照組69例均完成治療。治療后3個(gè)月兩組復(fù)查患者血、尿、糞常規(guī)，肝、腎功能，電解質(zhì)，心電圖等變化不明顯。治療過程中干預(yù)組出現(xiàn)2例頭暈，5例嗜睡，8例口干，5例便秘，經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀均消失。

表1 兩組治療后不同時(shí)間點(diǎn)隨訪NHISS、BI 、MMSE、HAMD評(píng)分比較

續(xù)表1 兩組治療后不同時(shí)間點(diǎn)隨訪NHISS、BI 、MMSE、HAMD評(píng)分比較(分，

3 討 論

鹽酸舍曲林作為SSRI類抗抑郁藥物的一種，是目前治療焦慮抑郁及PSD應(yīng)用最廣泛的一線藥物，其有效性、安全性和耐受性均得到廣泛驗(yàn)證。近年來，部分臨床研究表明腦梗死早期應(yīng)用SSRI類抗抑郁藥物，不僅明顯降低PSD發(fā)生率，還能促進(jìn)神經(jīng)元再生及可塑性改變，全面改善卒中后運(yùn)動(dòng)、情感調(diào)節(jié)、認(rèn)知及社會(huì)功能，改善腦卒中預(yù)后[3-5，7-8]；另有動(dòng)物及臨床研究顯示，在缺血性腦卒中發(fā)生后越早應(yīng)用抗抑郁藥物治療，康復(fù)效果越好[5，9-10]，延遲應(yīng)用則可能喪失最佳康復(fù)時(shí)機(jī)。鑒于PSD的高發(fā)病率、高漏診率及高危害性，借鑒腦卒中防治中預(yù)防重于治療的理念，早期預(yù)防性應(yīng)用SSRI類抗抑郁藥物預(yù)防PSD發(fā)生，對(duì)腦梗死康復(fù)尤其重要。

本研究結(jié)果顯示，與腦梗死常規(guī)治療的對(duì)照組比較，鹽酸舍曲林聯(lián)合常規(guī)治療預(yù)后明顯更好，NIHSS 評(píng)分、HAMD評(píng)分明顯降低，卒中后抑郁(PSD)發(fā)病率明顯降低，血清BDNF 水平與Barthel 指數(shù)明顯增高，揭示了鹽酸舍曲林在改善腦梗死患者神經(jīng)功能、預(yù)防PSD發(fā)生與提高患者日常生活能力中發(fā)揮重要的作用，有效改善急性腦梗死患者的預(yù)后，與部分國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果相符[3-5，7-8]，盡管結(jié)論尚不完全一致[11]。

SSRI類抗抑郁藥物改善腦梗死預(yù)后的具體機(jī)制尚不明確。既往研究顯示，SSRI類抗抑郁藥物可能通過抗炎性介質(zhì)、改善缺血腦組織供血，促進(jìn)海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞再生，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能等機(jī)制起到腦保護(hù)作用，從而改善腦梗死預(yù)后和預(yù)防、治療PSD[3-4]。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月以后，腦梗死患者血清BDNF水平均有升高，且鹽酸舍曲林干預(yù)組明顯高于常規(guī)治療對(duì)照組(P<0.05)，提示鹽酸舍曲林可能通過促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生BDNF，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞功能，提高神經(jīng)可塑性，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善腦梗死患者預(yù)后。

BDNF是在腦內(nèi)合成，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的一種蛋白質(zhì)。BDNF對(duì)神經(jīng)元的存活、分化、生長(zhǎng)發(fā)育起重要作用，并促進(jìn)受損神經(jīng)元的修復(fù)，防止神經(jīng)元受損死亡。腦缺血損傷后BDNF代償性的增高，對(duì)腦缺血后神經(jīng)損傷具有明顯的保護(hù)作用[12]。既往臨床研究顯示，血清BDNF水平與腦內(nèi)BDNF水平相關(guān)，血清BDNF水平降低與腦梗死不良預(yù)后相關(guān)[13-14]；另有研究顯示，腦梗死后早期血清BDNF水平降低與PSD發(fā)生相關(guān)[15]。本研究提示，腦梗死早期預(yù)防性應(yīng)用鹽酸舍曲林可能通過增加患者腦內(nèi)BDNF水平，保護(hù)缺血神經(jīng)元，從而預(yù)防PSD發(fā)生、促進(jìn)肢體功能恢復(fù)，改善預(yù)后。

綜上所述，鹽酸舍曲林預(yù)防性應(yīng)用治療早期腦梗死臨床療效顯著，可能通過提高腦內(nèi)BDNF 水平，從而降低患者的神經(jīng)功能缺損程度和抑郁情緒，預(yù)防PSD發(fā)生，提高患者的日常生活能力，有效改善急性腦梗死患者的預(yù)后，且不良反應(yīng)小，值得臨床推廣應(yīng)用。

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Effects of preventive antidepressant application on prognosis and serum BDNF level of acute cerebral infarction*

CaoJinxia,JiangJiandong,LiuLi,SunYuntao,ZengQinghong,WangJinfang△

(DepartmentofNeuropsychiatry,LianyungangMunicipalSecondPeople′sHospital,Lianyungang,Jiangsu222006,China)

Objective To investigate the effect of preventive antidepressants application on the prognosis of and serum brain derived neurotrophic factor(BDNF) level in acute cerebral infarction(ACI).Methods One hundred and forty-one patients with ACI were prospectively and randomly selected.Seventy-two cases in the intervention group was added with sertraline for 12 weeks on the basis of the routine therapy,while 69 cases in the control group only used the routine therapy.The National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) was used to evaluate the nervous function impairment degree and daily living ability.The Hamilton Depression Rating Scale-17 was used to evaluate the emotion after stroke.The cognition function was evaluated by the Mini-Mental State Examination (MMSE).The BDNF level was detected by using the double antibody sandwich enzyme-linked immunosorbent assay.Results The NIHSS and HAMD scores after 3-month treatment were (1.77±0.58)points and (5.43±1.77)points in the intervention group,and (4.06±0.79)points and(10.27±3.78)points in the control group,which were significantly decreased compared with before treatment(P<0.05);the BI value in the intervention group and control group were (96.24±4.58) and (77.64±6.96),which were significantly increased compared with before treatment (P<0.05),and serum BDNF levels were (8.38±0.74)ng/mL and (5.72±0.67)ng/mL respectively,which were significantly increased compared with before treatment,moreover the change in the intervention group was more obvious than that in the control group (P<0.05).The MMSE score had no statistical difference between the two groups (P>0.05).The PSD occurrence rate was 10.0% in the intervention group,which was significantly decreased compared with 53.6% in the control group (P<0.05).Conclusion Preventive antidepressants application in the patients with ACI can increase the serum BDNF level,improves the prognosis and is worth promotion and application.

cerebral infarction;antidepressive agents;prognosis;BDNF

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.22.017

江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)臨床科技發(fā)展項(xiàng)目(JLY20140131)。 作者簡(jiǎn)介：曹金霞(1968-)，主任醫(yī)師，博士，主要從事腦卒中后抑郁防治的研究?！?/p>

，E-mail:532068652@qq.com。

R741.05

A

1671-8348(2017)22-3080-03

2017-02-20

2017-04-08)