冠心病合并糖尿病患者dTP分析及隨訪*

王志軍，田 俊，周建芝，刁增利，黃宇玲，劉鐵楠，李海濤

(1.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北唐山 063020；2.華北理工大學(xué)校醫(yī)院，河北唐山 063000)

論著·臨床研究

冠心病合并糖尿病患者dTP分析及隨訪*

王志軍1，田 俊1，周建芝2，刁增利1，黃宇玲1，劉鐵楠1，李海濤1

(1.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北唐山 063020；2.華北理工大學(xué)校醫(yī)院，河北唐山 063000)

目的 分析冠心病(CHD)合并糖尿病(DM)患者11脫氫血栓素B2/6-酮前列環(huán)素比值(11-dh-TXB2/6-k-PGF1a，dTP)及與主要不良心血管事件(MACE)和再住院之間的關(guān)系。方法 選擇2013年7月至2014年6月270例CHD患者作為研究對(duì)象，其中136例非DM患者(非DM組)，134例合并DM患者(DM組)。記錄患者臨床情況，測(cè)量身高、體質(zhì)量、血壓、心率等指標(biāo)，完善心電圖、超聲心動(dòng)圖、冠狀動(dòng)脈造影等檢查。測(cè)定兩組患者11-dh-TXB2和6-k-PGF1a水平，計(jì)算dTP值。隨訪1年，記錄患者M(jìn)ACE事件及再次住院情況。Epdate軟件建庫(kù)，SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 非DM組與DM組dTP分別為1.8±0.6和2.0±0.7，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)于非DM組，hs-CRP、收縮壓、舒張壓、冠狀動(dòng)脈病變數(shù)及嚴(yán)重病變數(shù)與dTP相關(guān)(P<0.05)。而對(duì)于DM組，hs-CRP、血糖、膽固醇水平、冠狀動(dòng)脈病變數(shù)及嚴(yán)重病變數(shù)與dTP相關(guān)(P<0.05)。隨訪1年，非DM組和DM組患者發(fā)生MACE事件分別為33例(24.3%)和44例(32.8%)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。非DM組和DM組再次住院患者分別為12例(8.8%)和24例(17.9%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。發(fā)生MACE的患者與無(wú)MACE的患者住院時(shí)dTP分別為2.3±0.8和1.8±0.6，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。再住院患者與未再住院組患者住院時(shí)dTP分別為2.4±1.0和1.9±0.6，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 CHD合并DM患者dTP明顯增高，提示血小板明顯活化，且較高的dTP增加了患者M(jìn)ACE事件及再次住院風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該強(qiáng)化抗血小板治療。

冠心?。惶悄虿。恍难芟到y(tǒng)；血小板活化；隨訪研究；dTP

血小板活化在冠心病(CHD)的發(fā)生、發(fā)展中起到重要的作用，血小板活化產(chǎn)生的血栓素A2(TXA2)能誘導(dǎo)血小板聚集、收縮血管、減少冠狀動(dòng)脈血流、誘發(fā)心肌缺血。血管內(nèi)皮細(xì)胞生成的前列腺素I2(PGI2)能擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集,增加冠狀動(dòng)脈血流、改善心肌缺血。TXA2/PGI2失衡參與了CHD的發(fā)生及發(fā)展[1-3]，但人體內(nèi)TXA2及PGI2指標(biāo)不穩(wěn)定，11脫氫血栓素B2(11-dh-TXB2)是TXA2的穩(wěn)定的代謝產(chǎn)物、不受體外因素的影響，并且半衰期較長(zhǎng)，沒(méi)有生物活性，不誘導(dǎo)或阻止血小板聚集，能夠比TXA2更客觀地反映血小板活化程度[4]。6-酮前列腺素F1a(6-k-PGF1a)為PGI2穩(wěn)定的代謝產(chǎn)物，能夠抑制血小板活化，抑制血小板介導(dǎo)的動(dòng)脈血栓形成，改善血管內(nèi)皮功能[5]。所以11-dh-TXB2/6-k-PGF1a比值(dTP)能夠更為全面地反映血小板活化和血管內(nèi)皮功能。糖尿病(DM)是CHD的等危癥，CHD合并DM患者預(yù)后更差，所以筆者進(jìn)行CHD合并DM患者的dTP分析及隨訪研究，以期對(duì)CHD 合并DM患者的防治提供一些臨床證據(jù)。

表1 兩組患者一般資料比較±s)

續(xù)表1 兩組患者一般資料比較±s)

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年7月至2014年6月華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院收住院的270例CHD患者，其中136例為非DM(非DM組)、134例合并DM(DM組)?；颊咂骄挲g(63.3±10.6)歲，男163例，女107例。CHD診斷：所有患者均通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影(冠狀動(dòng)脈狹窄程度大于50%)檢查確診為CHD。DM的診斷符合下列條件之一：有明確的DM史，空腹血糖大于或等于7.0 mmol/L,餐后2 h血糖大于或等于11.1 mmol/L。排除了阿司匹林過(guò)敏、哮喘、惡性腫瘤、風(fēng)濕活動(dòng)等免疫性疾病，嚴(yán)重的肝腎功能不全和全身其他系統(tǒng)疾病的患者；各種血液病、出血性疾病或有出血傾向，有抗血小板和抗凝治療禁忌證的患者。所有患者均知情同意，本研究經(jīng)華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并通過(guò)。

1.2 方法

1.2.1 研究指標(biāo) 記錄患者煙、酒等嗜好，家族史、既往病史等；記錄血壓、心率、身高、體質(zhì)量等指標(biāo)。測(cè)定血常規(guī)、凝血功能及生化指標(biāo)。其中生化指標(biāo)包括肝功能、血肌酐(Cr)、尿酸(UA)、心肌酶、血糖、血總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等指標(biāo)。取患者空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法原理定量測(cè)定血漿11-dh-TXB2及6-k-PGF1a水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)Cayman化學(xué)試劑公司，計(jì)算dTP=11-dh-TXB2/6-k-PGF1a。高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平檢測(cè)試劑盒購(gòu)自美國(guó)Beckman公司。

1.2.2 隨訪 所有患者隨訪1年，記錄患者不良心血管事件(MACE)發(fā)生及再住院情況。本次研究的MACE包括不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、心源性死亡等。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的一般研究指標(biāo)分析 非DM組與DM組性別情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(男/女：85/51vs.78/56，χ2=0.519，P=0.534)。兩組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、收縮壓、舒張壓、心率、hs-CRP、Cr、UA、TG、膽固醇(CHO)、LDL-C、HDL-C等各項(xiàng)生化指標(biāo)的水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者的dTP分析 分析非DM組及DM組dTP，結(jié)果顯示：非DM組患者dTP為1.8±0.6，DM組患者 dTP為2.0±0.7，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.265 5,P=0.008)。入選的CHD患者中，高血壓患者182例(67.4%)，介入治療的患者146例(54.1%)，分析高血壓患者、介入治療患者dTP，結(jié)果顯示：高血壓患者的dTP為2.0±0.7，高于正常血壓患者dTP(1.8±0.8)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.877，P=0.004)；介入治療患者的dTP(2.0±0.7)高于未進(jìn)行介入治療的患者dTP(1.8±0.6)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.464，P=0.014)。

進(jìn)一步分析本次研究的指標(biāo)與dTP的關(guān)系，結(jié)果顯示：與dTP水平相關(guān)的因素包括：hs-CRP、血糖、TG、CHO、LDL水平、冠狀動(dòng)脈病變數(shù)、冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重病變數(shù)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 所有患者dTP的相關(guān)因素分析(n=270)

2.3 相關(guān)性分析 在非DM組CHD患者中，hs-CRP、收縮壓、舒張壓水平、冠狀動(dòng)脈病變數(shù)及嚴(yán)重病變數(shù)與dTP水平相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而對(duì)于DM組CHD患者，hs-CRP、血糖、CHO水平、冠狀動(dòng)脈病變數(shù)及嚴(yán)重病變數(shù)與dTP水平相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組dTP相關(guān)因素分析

2.4 隨訪結(jié)果 非DM組及DM組患者隨訪1年，共發(fā)生77例(28.5%)MACE事件，其中非DM組33例(24.3%)，DM組44例(32.8%)。DM組CHD患者M(jìn)ACE事件發(fā)生率高于非DM組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.432，P>0.05)。非DM組及DM組患者再住院率合計(jì)為13.3%(36/270)，DM組患者再住院率[17.9%(24/134)]高于非DM組患者[8.8%(12/136)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.823，P<0.05)。

2.5 兩組的MACE及再住院與dTP分析 發(fā)生MACE的患者住院時(shí)dTP(2.3±0.8)高于無(wú)MACE的患者(1.8±0.6)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-6.126，P=0.001)；再住院患者住院時(shí)dTP(2.4±1.0)高于未再住院患者(1.9±0.6)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-4.439，P=0.001)。

3 討 論

CHD合并DM的患者臨床預(yù)后差，這些患者的血小板活化水平有待于進(jìn)一步深入研究與評(píng)價(jià)。正常生理狀態(tài)下，血漿TXA2水平與PGI2水平保持著動(dòng)態(tài)平衡,而病理因素可引起血小板活化和內(nèi)皮細(xì)胞損傷,TXA2與PGI2水平失衡,誘發(fā)血小板聚集、血管痙攣及血栓形成。DM患者可產(chǎn)生過(guò)量的炎性因子，為拮抗血管收縮及炎性反應(yīng)，機(jī)體代償性合成6-k-PGF1a，導(dǎo)致6-k-PGF1a 水平升高，對(duì)抗TXA2的血管收縮、血小板聚集的作用，考慮可能由于血管內(nèi)皮功能障礙促進(jìn)了PGI2合成[6]。應(yīng)用dTP來(lái)反映TXA2與PGI2的作用狀態(tài)，相比于單一進(jìn)行TXA2或PGI2的研究能夠更加全面地反映血小板的活化狀態(tài)。

本研究顯示，與非DM組相比，DM組的CHD患者dTP顯著升高，并且高血壓患者、介入治療患者的dTP有明顯增高的趨勢(shì)。說(shuō)明上述患者血小板活化更為明顯，所以對(duì)于DM組的CHD患者，尤其是同時(shí)有高血壓病或者進(jìn)行了冠狀動(dòng)脈介入治療的患者，更應(yīng)該進(jìn)行規(guī)范的強(qiáng)化抗血小板治療。進(jìn)行介入治療的患者dTP較高，可能與進(jìn)行介入治療的患者病情較重、冠狀動(dòng)脈病變部位較多有關(guān)。有研究顯示，DM組的血小板活化更明顯，而且應(yīng)用抗血小板藥物后容易產(chǎn)生抗血小板藥物抵抗或低反應(yīng)[7-8]。Bochenek等[9]研究提示，對(duì)于合并DM的CHD患者血小板活性增強(qiáng)，其機(jī)制可能與血小板功能和血管內(nèi)皮功能的相互作用有關(guān)。Price等[10]研究也表明，對(duì)于CHD合并DM介入治療術(shù)后的患者，血清纖維蛋白原水平的升高是發(fā)生血小板藥物抵抗及MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，DM本身也是CHD介入治療患者發(fā)生抗血小板藥物抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Jaumdally 等[11]研究顯示，盡管進(jìn)行了強(qiáng)化抗血小板治療，但是介入治療術(shù)后血小板的活化水平仍明顯增加。所以國(guó)內(nèi)外指南均強(qiáng)調(diào)：CHD合并DM患者、高血壓患者、冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后患者均應(yīng)進(jìn)行強(qiáng)化抗血小板藥物治療。

本研究也顯示，hs-CRP、血糖、TG、CHO、LDL水平、冠狀動(dòng)脈病變數(shù)、冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重病變數(shù)等指標(biāo)與dTP有關(guān)。對(duì)于非DM組，hs-CRP、收縮壓、舒張壓水平、冠狀動(dòng)脈病變數(shù)及嚴(yán)重病變數(shù)與dTP相關(guān)。而對(duì)于DM組的CHD患者，hs-CRP、血糖、CHO水平、冠狀動(dòng)脈病變數(shù)及嚴(yán)重病變數(shù)與dTP相關(guān)。由此可見(jiàn)，血糖及血脂代謝紊亂、冠狀動(dòng)脈病變數(shù)均與dTP有關(guān)。與Ma等[5]的研究結(jié)果一致，可見(jiàn)dTP能夠反映血小板活化水平，是血栓形成和動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志，dTP下降對(duì)心血管疾病患者有益。Osmancik 等[12]研究結(jié)果提示，血糖水平和TG水平參與血小板活化。DM組CHD患者盡管應(yīng)用了阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板藥物，但是患者血小板活化程度明顯高于非DM的CHD患者[13]。

對(duì)患者隨訪1年發(fā)現(xiàn)，與未合并DM組比較，DM組發(fā)生MACE事件發(fā)生率有增高的趨勢(shì)，患者再次住院率明顯增加，發(fā)生MACE及再次住院的患者住院時(shí)dTP明顯高于無(wú)MACE發(fā)生及未再次住院的患者。說(shuō)明dTP越高，將來(lái)發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)及再次住院的可能性越大。Asher等[14]研究也顯示，CHD患者抗血小板治療的效果存在個(gè)體差異,吸煙、DM、高體質(zhì)量指數(shù)和腎功能不全等,導(dǎo)致抗血小板藥物治療抵抗或低反應(yīng)，從而導(dǎo)致患者M(jìn)ACE的發(fā)生、預(yù)后較差。Alexopoulos[15]研究指出，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的人群，如ST段抬高型心肌梗死、DM、慢性腎病、老年和低體質(zhì)量患者建議應(yīng)用新型抗血小板藥物強(qiáng)化抗血小板治療。應(yīng)用普拉格雷、替格瑞洛等新型抗血小板藥物替換氯吡格雷治療，可以達(dá)到更快、更強(qiáng)的抑制血小板活化的作用，而且目前尚未發(fā)現(xiàn)藥物抵抗現(xiàn)象。

綜上所述，dTP的升高與CHD病情的嚴(yán)重性、MACE及再次住院有關(guān),由于該指標(biāo)能夠綜合評(píng)價(jià)血小板功能及內(nèi)皮功能兩個(gè)方面的影響，較為全面地評(píng)價(jià)血小板活化水平，應(yīng)該引起臨床的充分重視，以指導(dǎo)強(qiáng)化抗血小板治療。

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Analysis and follow-up of dTP value in patients with coronary heart disease complicating diabetes*

WangZhijun1,TianJun1,ZhouJianzhi2,DiaoZengli1,HuangYuling1,LiuTienan1,LiHaitao1

(1.DepartmentofCardiology,AffiliatedHospital,NorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan,Hubei063020,China;2.HospitalofNorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan,Hebei063000,China)

Objective To analyze the dTP value in the patients with coronary heart disease (CHD) complicating diabetes mellitus (DM) and its relationship with major adverse cardiovascular events (MACE) and rehospitalization.Methods Two hundreds and seventy CHD patients were selected as the research subjects,including 136 cases of non-MD and 134 cases of DM.Their clinical condition was recorded.The indicators such as height,body mass,blood pressure and heart rate were measured.ECG,echocardiography,coronary angiography and other examiantions were carried out.The various indicators were detected.11-dh-TXB2 and 6-k-PGF1a levels were detected in the two groups and then dTP value was calculated.The 1-year follow-up was performed,MACE and rehospitalization were recorded.Epdate software was used for building a database and SPSS 17.0 software was applied for conducting the statistical analysis.Results The dTP level in the f non-DM and DM patients were 1.8±0.6 and 2.0±0.7 respectively,the difference was statistically significant(P<0.05).For the non-DM CHD group,hs-CRP,systolic blood pressure,diastolic pressure,lesions number and severe lesions number were correlated with dTP level(P<0.05).For the complicating DM CHD group,hs CRP,blood glucose,CHO level,lesions number and severe lesions number were correlated with dTP level(P<0.05).After 1-year follow-up,MACE had 33 cases (24.3%) in the non-DM group and 44 cases (32.8%) in the DM group respectively,the difference was not statistically significant (P>0.05).The rehospitalized cases had 12 cases (8.8%) in the non-DM group and 24 cases (17.9%) in the DM group respectively,the difference was statistically significant(P<0.05).The dTP levels of MACE occurrence and non-MACE occurrence were 2.3±0.8 and 1.8±0.6 respectively,the difference was statistically significant(P<0.05).The dTP levels of rehospitalized patients and non-rehospitalized patients were 2.4±1.0 and 1.9±0.6 respectively,the difference was statistically significant(P<0.05).Conclusion The dTP level in the patients with CHD complicating DM is significantly increased,suggesting that platelet is obviously activated,moreover higher dTP level increases the risk of MACE and rehospitalization.So the anti-platelet therapy should be strengthened.

coronary disease；diabetes mellitus;cardiovascular system;platelet activation;follow-up study;dTP

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.22.012

河北省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃項(xiàng)目(20100474)。 作者簡(jiǎn)介：王志軍(1970-)，主任醫(yī)師，博士，主要從事心血管疾病的臨床與基礎(chǔ)研究。

R541.4

A

1671-8348(2017)22-3063-03

2017-02-26

2017-04-14)