輸液器類產(chǎn)品臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)研究

尹建兵，王越，金霞花，張?zhí)m

1.浙江省醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測中心，浙江 杭州 310009；2.浙江省醫(yī)療器械審評中心，浙江 杭州 310009；3.浙江省醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)發(fā)展中心，浙江 杭州 310009

輸液器類產(chǎn)品臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)研究

尹建兵1,2，王越2，金霞花3，張?zhí)m1,2

1.浙江省醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測中心，浙江 杭州 310009；2.浙江省醫(yī)療器械審評中心，浙江 杭州 310009；3.浙江省醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)發(fā)展中心，浙江 杭州 310009

近年來隨著各種輸液器類產(chǎn)品的臨床大量使用，臨床上出現(xiàn)的該產(chǎn)品的不良事件也呈顯著上升趨勢。通過我省近五年輸液器類產(chǎn)品不良事件的匯總分析，以及對該產(chǎn)品臨床調(diào)研走訪、文獻(xiàn)資料的查閱，現(xiàn)將臨床使用的輸液器常見不良事件表現(xiàn)、臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)等方面進(jìn)行綜述，以期為減少輸液器臨床不良事件的發(fā)生提供循證支持，防止產(chǎn)品臨床使用中嚴(yán)重不良事件的重復(fù)發(fā)生和蔓延。

醫(yī)療器械不良事件；風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)；輸液器；耗材管理

引言

靜脈輸液治療就是將各種藥物（包括血液）注入血液循環(huán)的一種治療手段。輸液的歷史最早可追溯到17世紀(jì)人類歷史上靜脈內(nèi)治療實(shí)踐的開始階段，我國自上世紀(jì)90年代開始在病房應(yīng)用靜脈輸液。21世紀(jì)以來，靜脈輸液類產(chǎn)品已成為世界上使用量最大的醫(yī)療耗材。

眾所周知，醫(yī)療器械上市前研究往往存在一定的局限性，再加上醫(yī)療器械產(chǎn)品在全生命周期內(nèi)還存在一定程度的產(chǎn)品設(shè)計(jì)、使用材料、產(chǎn)品臨床應(yīng)用、藥械合并使用、患者個(gè)體差異等風(fēng)險(xiǎn)[1]，這些風(fēng)險(xiǎn)都可能使得產(chǎn)品在臨床使用中不可避免地發(fā)生不良事件，而對醫(yī)療器械產(chǎn)品實(shí)施上市后監(jiān)測可最大程度上控制產(chǎn)品上述各類顯性和隱性風(fēng)險(xiǎn)，確保產(chǎn)品使用安全、有效。

1 產(chǎn)品概述

輸液器類產(chǎn)品是一種主要經(jīng)過無菌處理用于的建立靜脈與藥液之間通道的常見一次性的靜脈輸液醫(yī)療耗材。一般由靜脈針或注射針、針頭護(hù)帽、輸液軟管、藥液過濾器、流速調(diào)節(jié)器、滴壺、瓶塞穿刺器、空氣過濾器等組件連接而成，部分輸液器還有注射件、加藥口等。在我國《醫(yī)療器械分類目錄》[2]中輸液器類產(chǎn)品屬于具有較高風(fēng)險(xiǎn)，需采取特別措施嚴(yán)格控制管理以保證其安全、有效的第Ⅲ類高分子材料和制品器械，產(chǎn)品分類代號為6866。

目前國內(nèi)市場上輸液器類產(chǎn)品可根據(jù)如下4個(gè)方面進(jìn)行分類：

（1）按材料應(yīng)用分類：普通PVC型、改性PVC（NO DEHP）型、超低密度聚乙烯型、高性能聚烯烴熱塑彈性體型（TPE）等。

（2）按性能分類：普通常規(guī)型、精密過濾型、泵式及重力型、袋式或吊瓶式、微量型等。

（3）按藥物配合分類：微量型、避光型、超低密度聚乙烯型等。

（4）按容器配套分類：帶直管進(jìn)氣器件的高分子針型、帶內(nèi)置進(jìn)氣器件的高分子針型、單不銹鋼針或雙不銹鋼針型、高分子材料和鋼針組合型、雙插瓶頭型等。

2 臨床使用不良事件

根據(jù)筆者對近5年浙江省內(nèi)通過《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)》上報(bào)的輸液器類產(chǎn)品約7000例不良事件報(bào)告的數(shù)據(jù)分析匯總（約占總不良事件數(shù)的20%），結(jié)合國家食品藥品監(jiān)督管理總局官方網(wǎng)站上發(fā)布的醫(yī)療器械警戒等方面的信息，目前輸液器類產(chǎn)品臨床使用中發(fā)生的不良事件類型、主要表現(xiàn)及原因歸屬匯總，見表1。

3 不良事件風(fēng)險(xiǎn)分析

通過對表1的歸納，輸液器類產(chǎn)品發(fā)生不良事件的主要風(fēng)險(xiǎn)有如下3個(gè)方面。

3.1 固有風(fēng)險(xiǎn)

一般而言，醫(yī)療器械產(chǎn)品固有風(fēng)險(xiǎn)主要包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)因素、材料因素、生產(chǎn)質(zhì)量控制3方面。從輸液器類產(chǎn)品的使用歷史來看，近20年來其結(jié)構(gòu)功能基本沒有質(zhì)的變化，加上目前我國對輸注類產(chǎn)品重點(diǎn)監(jiān)管力度的不斷提高，企業(yè)生產(chǎn)規(guī)范管理能力的不斷提升，產(chǎn)品設(shè)計(jì)因素和生產(chǎn)質(zhì)量控制因素的影響幾乎可以忽略，故目前該產(chǎn)品固有風(fēng)險(xiǎn)主要還是表現(xiàn)在日新月異的材料風(fēng)險(xiǎn)上，具體如下。

3.1.1 高分子粒料

目前，我國輸液器類產(chǎn)品使用的主要原材料為醫(yī)用級聚氯乙烯粒子（PVC），PVC粒子配方通常包含4個(gè)組份：① 樹脂類（常為PVC，SG-3）；② 增塑劑類（如鄰苯二甲酸二異辛酯（DEHP）、環(huán)氧大豆油、檸檬酸脂等）；③ 穩(wěn)定劑（如甲基硫醇錫、硬脂酸等）；④ 潤滑劑（如硬脂酸鈣、PE石蠟等）。根據(jù)孫麗麗等[3]、張恩娟等[4-5]、敖薪等[6]進(jìn)行的PVC輸液器產(chǎn)品臨床相關(guān)試驗(yàn)表明，PVC作為極性材料,對一些醇溶、脂溶性藥物，尤其是抗腫瘤藥物中的分子結(jié)構(gòu)與PVC輸液器管壁表面結(jié)構(gòu)配位產(chǎn)生較強(qiáng)的吸附性[7],從而可能導(dǎo)致處方用藥量不準(zhǔn)確、療效降低、增加治療費(fèi)用等。

3.1.2 增塑劑

當(dāng)前國內(nèi)PVC輸液器中的增塑劑主要為鄰苯二甲酸二異辛酯（DEHP），含量約30%。DEHP在臨床輸液過程中會遷移出來，污染藥液，嚴(yán)重時(shí)肉眼可見輸液管中渾濁或出現(xiàn)白色絮狀物（這與我省監(jiān)測獲取的個(gè)例不良事件一致），并可能與藥液一起進(jìn)入體內(nèi)，給患者健康造成潛在危害，或使患者在治療過程中增添新的致病隱患[8]。同時(shí)DEHP又是致癌物質(zhì),其代謝產(chǎn)物可引起人體健康的負(fù)面效應(yīng)，如可能導(dǎo)致男性睪丸萎縮、女性子宮內(nèi)膜增生、胎兒畸形，導(dǎo)致血液和組織毒性[9]，降低藥效等。

據(jù)文獻(xiàn)檢索，我國現(xiàn)行國家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)在醫(yī)用高分子材料學(xué)有毒有害研究方面還存在相對落后等不足，在醫(yī)用高分子粒料單體質(zhì)控方面也缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，同樣在部分輸液器類產(chǎn)品質(zhì)控中也僅對DEHP做了限量要求。

3.1.3 粘合劑

在我國，大多數(shù)輸液器生產(chǎn)仍采用環(huán)己酮，或以環(huán)己酮為主體的改良品作為部件粘接劑，此類粘結(jié)劑在手工作業(yè)中往往很難均一控制使用量，從而造成產(chǎn)品間環(huán)己酮?dú)埩袅康牟町?。?dāng)環(huán)己酮?dú)埩袅砍^一定限度時(shí)，則會對人體造成危害，如導(dǎo)致肝細(xì)胞癌、抑制神經(jīng)系統(tǒng)、致肝功不正常、加速溶血和嬰幼兒毒性[10]反應(yīng)等。

另據(jù)了解，正是因?yàn)榄h(huán)己酮的種種危害風(fēng)險(xiǎn)，世界各國開始研究環(huán)己酮替代品（如C2膠）或?qū)ζ錃埩袅繃?yán)格加以控制。近年來大部分歐洲國家已對我國出口的輸液器類產(chǎn)品中環(huán)己酮?dú)埩袅恳罂刂圃? ppm以下，而我國在該類產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中對環(huán)己酮?dú)埩袅可袩o硬性限定。

3.1.4 過濾器

目前國內(nèi)輸液器類產(chǎn)品中過濾器孔徑標(biāo)準(zhǔn)偏大成為主要安全問題。

兩類微粒。一是靜脈輸液中的不溶性微粒，即不溶于水、不能被代謝、肉眼看不見的微粒（一般為直徑≤50 μm）,一旦進(jìn)入人體,可終身存于體內(nèi)[11]。二是輸液器類產(chǎn)品使用中4種主要來源的風(fēng)險(xiǎn)微粒：① 生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的殘留微粒（如塑料微粒，鈣、硅、鋁等無機(jī)鹽顆粒等）；② 臨床準(zhǔn)備及操作時(shí)產(chǎn)生的微粒（如纖維素、細(xì)菌、真菌芽孢和各類結(jié)晶體等）；③ 輸液和注射器具引入的微粒（如塑料微粒、玻璃屑等）；④ 添加藥物產(chǎn)生的微粒。上述兩類微粒直徑一般在1～300 μm范圍內(nèi)，可導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)有輸液反應(yīng)、血管栓塞、靜脈炎、肺肉腫、血小板減少、過敏反應(yīng)[12]等。而過濾器的使用可有效降低上述兩類微粒風(fēng)險(xiǎn)，以及輸注治療相關(guān)的并發(fā)癥，從而確保醫(yī)患安全。

在國外，輸液器類產(chǎn)品中過濾器孔徑控制得尤為嚴(yán)格。2006年美國發(fā)布的《輸液治療護(hù)理實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)》建議：輸注非脂類液體時(shí)，應(yīng)使用孔徑0.2 μm空隙過濾膜的過濾器，以截留細(xì)菌及微粒并消除液體中的氣泡；輸注脂類或全營養(yǎng)液時(shí)，應(yīng)使用孔徑1.2 μm空隙過濾膜的過濾器，以去除微粒并消除液體中的氣泡[13]。98年版英國藥典規(guī)定，輸液器微粒控制標(biāo)準(zhǔn)最小為2 μm、最大為5 μm顆粒。目前，我國只在GB8368-2005《一次性使用輸液器 重力輸液式》等標(biāo)準(zhǔn)中有過濾孔徑15 μm的規(guī)定。另據(jù)文獻(xiàn)檢索，崔嶸等[14]發(fā)現(xiàn)一般臨床輸液的藥液中粒徑1～10 μm微粒占總微粒98%以上，可見我國該產(chǎn)品行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中15 μm孔徑過濾器對微粒的截留作用就顯得極其有限了。

表1 不良事件類型、主要表現(xiàn)及原因歸屬

3.2 臨床使用風(fēng)險(xiǎn)

臨床使用風(fēng)險(xiǎn)主要與產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特征完整性、規(guī)格型號等密切相關(guān)。3.2.1 結(jié)構(gòu)完整性

從我省近5年該產(chǎn)品不良事件的統(tǒng)計(jì)來看，其臨床使用中出現(xiàn)的結(jié)構(gòu)不完整性不良事件主要表現(xiàn)為漏液、漏氣（占本品不良事件總數(shù)的50%以上），其次為明顯雜質(zhì)和異物、靜脈針問題（如有倒勾、毛刺、飛邊等不良）、產(chǎn)品破損、包裝密封性不合格致非無菌、過濾器堵塞和破損等問題。

3.2.2 規(guī)格選用

不同規(guī)格對不同年齡層患者的選用有明顯差異（如給老年人誤用兒童規(guī)格輸液針），從而可能造成患者輸液回血[15]（我省在2016年期間曾獲取兩家臨床三甲醫(yī)院上報(bào)多名兒童患者輸液回血，其中一例中回血至莫非滴管處）、化療藥等特殊藥品輸液時(shí)藥量不足導(dǎo)致無效治療等風(fēng)險(xiǎn)。

3.2.3 藥械聯(lián)合使用等其他因素

輸液器使用過程中還會因藥械聯(lián)合使用給患者帶來新的微粒傷害（尤其是中藥粉針劑）、患源性風(fēng)險(xiǎn)（包括患者敏感性個(gè)體差異、患者原患疾病疊加等）、醫(yī)護(hù)人員非無菌配藥等綜合因素導(dǎo)致的產(chǎn)品使用風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 說明書標(biāo)簽等風(fēng)險(xiǎn)

據(jù)文獻(xiàn)檢索和對醫(yī)療機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)的實(shí)地走訪調(diào)研，雖然我國出臺了《一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[16]，但還約有30%的生產(chǎn)企業(yè)在輸液器類產(chǎn)品說明書標(biāo)簽中未將禁忌癥、可疑不良事件表現(xiàn)等警示性內(nèi)容標(biāo)注完整（如PVC材質(zhì)對部分常見的循環(huán)系統(tǒng)用藥硝酸甘油、尼莫地平、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛藥、胰島素等生化制劑等[17]具有吸附作用、增塑劑DEHP具肝臟毒性和睪丸萎縮[18]等廣泛的不良反應(yīng)等）。

另據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，相當(dāng)一部分輸液器類產(chǎn)品的警示性信息（如產(chǎn)品禁忌癥、可疑不良事件表現(xiàn)等）僅在其大包裝內(nèi)的說明書中標(biāo)注，獨(dú)立小包裝上無此信息，加上臨床使用人員又很少會閱讀大包裝內(nèi)的說明書，從而導(dǎo)致產(chǎn)品警示信息難以有效傳達(dá)和規(guī)避。

4 風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)對建議

據(jù)筆者對近5年浙江省內(nèi)輸液器類產(chǎn)品不良事件的數(shù)據(jù)分析，結(jié)合產(chǎn)品上述3個(gè)主要方面的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，將應(yīng)對產(chǎn)品臨床使用中不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)建議如下。

（1）建議通過產(chǎn)品技術(shù)升級（如采用新型熱塑性彈性體（TPE）等非PVC材料、新型乙酰檸檬酸三丁酯（ATBC）等低毒增塑劑[19]、新型C2膠等非環(huán)己酮類粘合劑）、標(biāo)準(zhǔn)完善（如采用孔徑10 μm甚至5 μm以下的過濾器）、監(jiān)管強(qiáng)化（藥監(jiān)部門對生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管、生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部監(jiān)管以及生產(chǎn)企業(yè)對材料供應(yīng)商的監(jiān)管）、定期風(fēng)險(xiǎn)和效益評估等方式來盡可能的降低產(chǎn)品固有風(fēng)險(xiǎn)。

（2）由于輸液器類產(chǎn)品主要在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，故建議通過強(qiáng)化使用環(huán)節(jié)的規(guī)范培訓(xùn)，不斷提升使用人員對輸液器類產(chǎn)品及相關(guān)不良事件的認(rèn)識水平，提高產(chǎn)品使用風(fēng)險(xiǎn)意識，降低因失誤、錯誤等導(dǎo)致的使用風(fēng)險(xiǎn)。

（3）建議生產(chǎn)企業(yè)及時(shí)收集輸液器類產(chǎn)品上市后監(jiān)測信息（包括警戒和召回），及時(shí)更新產(chǎn)品說明書標(biāo)簽中的警示性信息，進(jìn)一步完善和明確產(chǎn)品禁忌癥和可疑不良事件表現(xiàn)，以便提示使用人員有效規(guī)避使用風(fēng)險(xiǎn)。

[1] 尹建兵,王越,張?zhí)m,等.導(dǎo)尿管在臨床使用中的不良事件分析[J].中國醫(yī)療器械雜志,2016,40(5):369-372.

[2] 醫(yī)療器械分類目錄[EB/OL].[2002-08-28].http://www.sda.gov. cn/gyx02302/flml.htm.

[3] 孫麗麗,魯紅,徐小微,等.3種不同材質(zhì)輸液容器對15種藥物的吸著性研究[J].中國藥學(xué)雜志,2007,42(2):132.

[4] 張恩娟,陳琳,黃林清.PVC與TPE輸液器對3種藥物的吸附研究[J].中國藥房,2007,18(7):508.

[5] 張恩娟,劉同華,江敏,等.輸液用料制品對藥物的吸附[J].中國藥房,2003,14(11):694.

[6] 敖薪,李崢.PVC輸液器對3種藥物吸附作用的研究[J].中華護(hù)理雜志,2006,41(9):785.

[7] 朱愛軍,王靈梅,馬麗華.輸液器材質(zhì)對輸液安全影響的研究進(jìn)展[J].解放軍護(hù)理雜志,2011,28(2B):45-46.

[8] Kim SC,Yoon HJ,Lee JW,et al.Investigation of the release behavior of DEHP from infusion sets by paclitaxel loaded polymeric micelles[J].Int J Pharm,2005,293(1):303.

[9] Latini G,De Felice C,Presta G.In utero exposure to di-(2-ethylhexyl) phthalate and duration of human pregnancy[J]. Environ Health Perspect,2003,111(14):1783-1785.

[10] Lijisk YW, Kovatch RM.Chronic toxicity study of cyclohexanone in rats and mice[J].Natl Cancer Inst,1986,77(4):941-949．

[11] 趙靜,方新林,孟力.靜脈輸液中不溶性微粒危害的預(yù)防措施[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2005,32(9):1213.

[12] 王冰,張梅英.防范靜脈輸液中不溶性微粒危害的研究進(jìn)展[J].上海護(hù)理,2009,9(1):63-66.

[13] 付文煥,王斌,施孝金.注射劑中不溶性微粒相關(guān)研究現(xiàn)狀及思考[J].上海醫(yī)藥,2012,33(21):29-32.

[14] 崔嶸,李光輝,孟顏,等.36種注射劑中不溶性微粒的研究[J].中國新藥雜志,2003,12(11):921-924.

[15] 陳小萍.輸液時(shí)茂菲氏滴管液面自行下降的原因分析[J].現(xiàn)代護(hù)理,2002,8(11):833-834.

[16] 一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則[EB/OL]. [2011-03-24].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0274/60449. html.

[17] 劉真,肖艷萍,梅丹.一次性輸液器在藥物輸注過程中對藥物的吸附及安全性問題[J].中國藥學(xué)雜志,2007,42(6):414-417.

[18] 陳琳,錢青,張吉吉,等.醫(yī)療途徑中增塑劑DEHP的溶出及其安全性研究概況[J].中國藥房,2011,22(33):3073-3075.

[19] 康永.環(huán)保型增塑劑乙酰檸檬酸三丁酯的性能及發(fā)展前景[J].上海塑料,2016,173(1):12-15.

本文編輯 王博潔

Risk Investigation for Infusion Products in Clinic

YIN Jian-bing1,2, WANG Yue2, JIN Xia-hua3, ZHANG Lan1,2

1.Medical Device Adverse Event Monitoring Center of Zhejiang Province, Hangzhou Zhejiang 310009, China; 2.Medical Device Evaluation Center of Zhejiang Province, Hangzhou Zhejiang 310009, China; 3.Medicine Economic Development Center of Zhejiang Province, Hangzhou Zhejiang 310009, China

In recent years, with the extensive use of a variety clinical infusion sets, adverse events showed an upward trend. In order to provide evidence-based support in reducing the incidence of infusion sets clinical adverse events, and prevent recurrence and spread of the serious adverse events during the clinic use, the adverse events performance and clinical risk of infusion sets in clinic were summarized, through the review of the adverse events for about five years, clinical research, visit and literature review.

medical device adverse events; risk point; infusion sets; consumables management

R197.3

C

10.3969/j.issn.1674-1633.2017.08.045

1674-1633(2017)08-0169-03

2017-02-13

2017-03-03

作者郵箱：yjb08@163.com