不伴有變應性鼻炎小兒鼾癥序列治療*

周濤劉業(yè)海王大明張磊陳斌里曉紅馬燕楊清姚長玉

不伴有變應性鼻炎小兒鼾癥序列治療*

周濤1劉業(yè)海1王大明1張磊1陳斌1里曉紅1馬燕1楊清1姚長玉1

目的探討不伴有嚴重變應性鼻炎小兒鼾癥的有效治療方法。方法病例為2014年5月～2016年6月我院門診收治的70例不伴有變應性鼻炎小兒鼾癥，依據(jù)隨機對照原則分為觀察組(35例)與對照組(35例)，所有病例使用抗生素治療1周，同時使用左西替利嗪治療1周；觀察組晨起空腹加用強的松5mg，連續(xù)用藥1周后停藥，飯后再加用一片兒童維生素D鈣咀嚼片，對照組同期給予安慰劑。一周后二組同時聯(lián)合使用左西替利嗪、孟魯司特鈉以及維生素D鈣咀嚼片治療3周；治療前、治療1周后、治療4周后患者的癥狀評分根據(jù)Carlos O’Connor-Reina的家長調(diào)查問卷獲得。結(jié)果與治療前相比，實驗組及對照組癥狀評分均呈明顯下降趨勢，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療后第1周，觀察組各項癥狀評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；實驗組總有效率48.57%，對照組總有效率25.71%，二組有效率差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療后第4周，實驗組各項癥狀評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；實驗組總有效率68.57%，對照組總有效率42.86%，二組有效率差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。結(jié)論強的松聯(lián)合維生素D鈣咀嚼片在不伴有變應性鼻炎小兒鼾癥治療中有明顯的輔助治療作用。

小兒鼾癥；糖皮質(zhì)激素；維生素D；藥物治療

小兒鼾癥是發(fā)病率較高的一組睡眠障礙疾病。劉璽誠[1]對中國8個城市的28424名2~12歲兒童睡眠狀況進行流行病學調(diào)查顯示兒童睡眠障礙總發(fā)病率為27.1%。其主要發(fā)病原因為患兒扁桃體或腺樣體發(fā)生肥大，進而引起鼻咽部氣道狹窄，引起呼吸氣流不暢所致[2]。另外由于小兒特殊的生理解剖特征，機體代謝率較高，對于病程較長者會降低機體動脈血氧分壓，長此以往會對患兒神經(jīng)功能、體格以及智力的發(fā)育均造成不良影響[3]。目前，關于該病的治療通常采取手術切除扁桃體、肥大的腺樣體，但兒童手術耐受性差、麻醉風險大、并發(fā)癥多，因此藥物治療顯得尤其重要。小兒鼾癥常與變態(tài)反應有關[4]，許多病例伴有變應性鼻炎，因此在臨床過程中，抗變態(tài)反應治療是常用的方法之一。但是在臨床過程中，我們發(fā)現(xiàn)許多小兒鼾癥雖然不伴有明顯的變態(tài)反應癥狀，但睡眠打鼾、憋氣、呼吸暫停、張口呼吸、嗜睡等也較嚴重，嚴重影響患兒的身心健康，怎樣最快、最有效治療該類疾病是我們臨床醫(yī)師必須考慮的問題。作者在大量閱讀文獻基礎上，設計一套在傳統(tǒng)藥物治療小兒鼾癥基礎上[5，6]，加用醋酸潑尼松和維生素D鈣咀嚼片，取得了很好的療效。有關此類研究，國內(nèi)還沒有文獻報道，現(xiàn)將我們的經(jīng)驗報道如下。

資料與方法

1 一般資料

選擇2014年5月～2016年6月我院接診的不伴有嚴重變應性鼻炎小兒鼾癥患者70例，其中男41例，女29例，年齡2～12歲，病程0.5～1年，入選患兒均出現(xiàn)持續(xù)睡眠時打鼾合并睡眠呼吸暫停等癥狀，并根據(jù)隨機數(shù)字表將70例患者隨機分為觀察組(35例)與對照組(35例)。兩組患者在年齡、性別比例、扁桃體腫大程度等基礎資料的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本組病例的入選，對于有以下之一者予以排除：①伴有肝、心、腎或血液系統(tǒng)疾病的患兒。②有鼻息肉、明顯鼻中隔偏曲等鼻部解剖結(jié)構異常。③合并哮喘，正在長期接受糖皮質(zhì)激素、白三烯抑制劑及茶堿類藥物其中任何一種藥物治療；伴有特應性皮炎或蕁麻疹患者正在治療或近期治療者。④試驗前6周接受鼻腔手術治療的患者。⑤除外中樞睡眠呼吸暫停、其他可能對生活睡眠會產(chǎn)生嚴重影響的代謝性疾?。[瘤、心衰、癲癇及其他類精神疾病）、面顱發(fā)育異常等。

2 治療方法

所有病例使用抗生素，同時聯(lián)合使用左西替利嗪（商品名迪皿，重慶華邦制藥股份有限公司），治療1周。左西替利嗪：睡前服用；9歲及9歲后，5mg/ d；9歲前，2.5mg/d。觀察組晨起空腹加用強的松5mg，連續(xù)1周后停藥；飯后再加用兒童維生素D鈣咀嚼片（美國安士制藥有限公司，每片含維生素D3 100IU，碳酸鈣750mg），飯后一日1次，每次1片，連續(xù)1周；對照組同期給予安慰劑。一周后兩組同時聯(lián)合使用左西替利嗪、孟魯司特鈉（商品名順爾寧，Merck Co.,Inc.）以及維生素D鈣咀嚼片治療3周。孟魯司特鈉：5mg/d，一日1次。

3 觀察指標及療效評定

治療前、治療1周后、治療5周后患者的癥狀評分根據(jù)Carlos O’Connor-Reina的家長調(diào)查問卷[7]獲得。記錄患兒治療前、治療后呼吸相關睡眠障礙癥狀指標評分：包括打鼾，張口呼吸。每個問題根據(jù)癥狀發(fā)生頻率或程度分為3級，即不或無記為0分，有時或中度記為1分，多次或經(jīng)常記為2分，總評分為各項單個癥狀評分之和。此調(diào)查表由患兒家長回答，并由同一位經(jīng)治醫(yī)生記錄。患兒治療1周后、治療4周后分別記錄實驗組、對照組有效與無效例數(shù)。

4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學處理，各組癥狀評分以計量資料采±s表示，采用t檢驗，以P＜0.05差異有統(tǒng)計學意義。對各組有效及無效人數(shù)做χ2檢驗，以P＜0.05差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

1 與治療前相比，觀察組及對照組癥狀評分均呈明顯下降趨勢，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1。

2 治療后第1周，觀察組各項癥狀評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；觀察組總有效率48.57%，對照組總有效率25.71%，兩組有效率差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

3 治療后第5周，觀察組各項癥狀評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；觀察組總有效率68.57%，對照組總有效率42.86%，兩組有效率差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

表1 兩組不伴變應性鼻炎小兒鼾癥治療前后癥狀評分比較（±s）

表1 兩組不伴變應性鼻炎小兒鼾癥治療前后癥狀評分比較（±s）

時段 觀察組 對照組tP治療前1.86±0.8791.91±0.951-0.2610.795治療1周1.09±1.2221.66±1.162-2.0050.049治療4周0.86±1.1921.49±1.245-2.1570.035

表2 一周后兩組治療效果的比較（n，%）

表3 五周后兩組治療效果的比較（n，%）

討論

1 抗生素、維生素D鈣咀嚼片聯(lián)合短期醋酸潑尼松治療該類疾病的合理性

腺樣體或/和扁桃體肥大必然會引起鼾癥，本組小兒鼾癥病例的選擇，皆為腺樣體或/和扁桃體肥大引起。近年來文獻報道維生素D缺乏在小兒鼾癥中普遍存在[8]，因此本組病例應用維生素D鈣咀嚼片治療理論上是合理的。本組病例之所以開始用抗生素和激素，是因為肥大的腺樣體或/和扁桃體藏有致病菌[9]。從上述腺樣體或/和扁桃體肥大發(fā)生的病理過程中看，肥大的腺樣體或/和扁桃體皆存在炎癥和黏膜水腫。醋酸潑尼松片為口服糖皮質(zhì)激素，主要是影響炎癥介質(zhì)的合成與釋放，從而控制炎癥反應，有效減輕患兒鼻部癥狀，調(diào)節(jié)細胞因子、神經(jīng)肽、嗜酸性細胞，使參與免疫反應的淋巴細胞減少及促進細胞合成抗炎蛋白，從而使患兒慢性炎癥得到控制。另有文獻報道[10]肥大的腺樣體和扁桃體組織里面有豐富的糖皮質(zhì)激素受體，糖皮質(zhì)激素通過與腺樣體組織中的激素受體相結(jié)合，破壞淋巴細胞，降低鼻腔及鼻咽部炎癥反應，改變腺樣體的菌落狀態(tài)，從而減輕腺樣體的炎性肥大[11]。有研究表明，維生素D不僅對人體免疫起重要作用[12]，又能抵消糖皮質(zhì)激素醋酸潑尼松的副作用[13，14]，因此兩者聯(lián)合應用是合理的，我們在臨床應用過程中也沒有發(fā)現(xiàn)相關的副作用，再一次證實此治療方案的臨床實用價值。

2 不伴有變應性鼻炎小兒鼾癥短期強的松治療后序列治療的必要性

2.1 維生素D鈣咀嚼片治療的必要性

維生素D不僅是鈣、磷代謝的重要生物調(diào)節(jié)因子，而且也是重要的免疫功能調(diào)節(jié)劑[15]。隨著免疫細胞表達維生素D受體（vitamin D Receptor，VDR）和1α－羥化酶等現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用日益受到重視，尤其是呼吸系統(tǒng)的炎癥及免疫方面。雖然本組病例不伴有變應性鼻炎，但小兒鼾癥常與變態(tài)反應有關[4]。維生素D與變態(tài)反應的調(diào)節(jié)有關。特別是維生素D被證實可以通過調(diào)節(jié)免疫，治療多種免疫性疾病[16]。維生素D可通過誘導Treg細胞VDR的表達，促進Treg細胞分泌免疫抑制因子IL-10。IL-10能夠抑制Th1、Th2的免疫反應，起到抗炎和免疫抑制的作用[17]。調(diào)節(jié)性T細胞控制免疫反應，抑制Th2反應以及氣道炎性反應和高反應性，這可能是維生素D對變應性疾病發(fā)揮作用的關鍵所在[18]。維生素D抑制B細胞增殖及免疫球蛋白產(chǎn)生是通過Th細胞介導的，并非直接作用于B細胞[19]。維生素還通過對單核巨噬細胞的調(diào)節(jié)，進而調(diào)節(jié)Th1/Th2的平衡，抑制lgE的生成，在變態(tài)反應性疾病發(fā)病中起到了保護作用[20]。

鈣劑與AR的治療。AR發(fā)作時，鼻腔小血管擴張、血管通透性增加、外分泌活動加強，從而產(chǎn)生鼻腔及上呼吸道相關癥狀。鈣劑能減輕這一系列癥狀，主要機制是鈣離子能控制炎癥與水腫，降低毛細血管的通透性，增加毛細血管壁的致密性，有抗炎、防止?jié)B出和抗過敏等作用[21]。

2.2 孟魯司特鈉治療的必要性

白三烯調(diào)節(jié)炎性細胞的產(chǎn)生，并促進其聚集，提高炎性細胞存活率，還可刺激黏膜腺體，引起鼻漏，擴張血管，使鼻部充血癥狀加重[22]，孟魯司特鈉是高選擇性半胱氨酰白三烯受體拮抗劑，是新一代非甾體抗炎藥，能選擇性抑制氣道平滑肌中白三烯多肽活性，并有效預防和抑制白三烯導致的血管通透性增加，氣道嗜酸性粒細胞浸潤和支氣管痙攣，能抑制變應原激發(fā)的氣道高反應性[23]，有效減輕機體炎癥反應、緩解鼻塞等臨床癥狀[24]。

2.3 左西替利嗪治療的必要性

組胺是自體活性物質(zhì)之一，在體內(nèi)由組氨酸脫羧基而成，組織中的組胺是以無活性的結(jié)合型存在于肥大細胞和嗜堿性粒細胞的顆粒中，以皮膚、支氣管黏膜、腸黏膜和神經(jīng)系統(tǒng)中含量較多。當機體受到理化刺激或發(fā)生過敏反應時，可引起這些細胞脫顆粒，導致組胺釋放，與組胺受體結(jié)合造成和觸發(fā)了血管滲漏，增加了血管通透性，與炎癥細胞一起導致了與慢性炎癥同樣的急性炎癥和變態(tài)反應。與其他抗組胺藥相比，左西替利嗪對外周H1受體有較強的選擇性，常用劑量下未見明顯的鎮(zhèn)靜及抗膽堿等不良反應[25]。在發(fā)揮較強抗組胺作用同時，還可阻斷及抑制氣道反應性炎癥中的嗜酸性粒細胞浸潤和單核細胞、T淋巴細胞的趨化活性[26]。具有較好的抗組胺和抗過敏雙重作用，且無心臟不良反應，安全性高。

2.4 三者聯(lián)合應用的的必要性

目前對小兒鼾癥發(fā)生、發(fā)展過程變化的了解還不完全清楚，可能與扁桃體、腺樣體的反復慢性感染[27]、變態(tài)反應有關，有研究報道[28]稱未合并變應性鼻炎的小兒鼾癥患者，其血清IFN-γ水平下降將會使Th1細胞介導的保護性細胞免疫功能下降，從而導致Th1/Th2失衡而致病。這種Th1細胞功能下降與Th1/Th2失衡和CD4+細胞降低有關。因此，Th1細胞功能不足，以及Th1/Th2平衡紊亂在扁桃體病理性增生和反復性發(fā)作的扁桃體炎的發(fā)病機制中起重要作用，也是反復感染的主要免疫因素。維生素D鈣與孟魯司特鈉、鹽酸左西替利嗪聯(lián)合使用具有很好的協(xié)同作用，用藥方便，且副作用少。其聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療能夠較單獨用藥為好，且能提高療效。

我們分別采用孟魯司特鈉聯(lián)合左西替利嗪與孟魯司特鈉聯(lián)合左西替利嗪、強的松、維D鈣治療不伴有嚴重變應性鼻炎的鼾癥患兒，觀察兩種治療方案的臨床療效。結(jié)果表明：本次研究中兩組治療后均未出現(xiàn)明顯不良反應，鼻部癥狀、腺樣體肥大情況、呼吸相關睡眠障礙癥狀指標評分較治療前均有改善，其中觀察組（孟魯司特鈉聯(lián)合左西替利嗪、強的松、維D鈣）患兒各項指標均顯著高于對照組（孟魯司特鈉聯(lián)合左西替利嗪），差異均有統(tǒng)計學意義（P均<0.05）。四者聯(lián)合用藥臨床療效顯著、無明顯不良反應、安全性好，使不伴有變應性鼻炎的鼾癥患兒避免了手術風險，值得臨床推廣應用。

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（收稿:2016-12-21修回：2016-12-29）

Sequent therapy for children snoring without allergic rhinitis

ZHOU Tao,LIU Yehai,WANG Daming,ZHANG Lei,CHEN Bin,LI Xiaohang,MA Yan,YANG Qing, YAO Changyu
Department of Otolarygology the first Affiliated Hospital of Ahhui medical University,Hefei,230022,China

ObjectiveTo study an effectivity therapeutic method for children snoring disease without allergic rhinitis.Methodsfollow up 70 cases of children with sleep apnea without allergic rhinitis in outpatient from May 2014 to June 2016.According to the randomized controlled principle divided the children into study group and control group,All patients take antibiotics for 1 week, combined with monteluk and levocetirizine dihydrochloride for 1 weeks.And the study group were added with prednisone in the morning for 1 week.And added with vitamin D calcium chewable tablets after dinner for 1 weeks.As the same time,control group were treated using placebo.Then all patients take the levocetirizine dihydrochloride、?monteluk and vitamin D calcium chewable tablets for 3 weeks.The symptom score of before and 1week、4 weeks after the treatment was obtained according to the parents questionnaire of Carlos o'Connor-Reina.ResultsThe symptom score of study group and control group were appeared a downward trend，compared with before treatment,and the difference was statistically significant(P<0.05).Study group was better than control points after treatment for 1 week,and the difference was statistically significant(P<0.05).The effective rate of study group was 48.57%,and the control group was 25.71%,and the difference was statistically significant(P<0.05).Study group was better than control points after treatment for 1 week,and the difference was statistically significant(P<0.05).The effective rate of study group was 68.57%,and the control group was 42.86%,and the difference was statistically significant(P<0.05).ConclusionWhen used prednisone in combination with vitamin D calcium chewable tablets is recognised as the more effective treatment for children's snoring without allergic rhinitis.

children snoring disease;allergic rhinitis;Vitamin D;Drug treatment

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2017.04.013

2014年高等教育振興計劃人才項目基金

1 安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（合肥，230022）

劉業(yè)海，主任醫(yī)師.Email：liuyehai616@qq.com