口服長春瑞濱節(jié)拍化療治療晚期多線治療失敗的非小細胞肺癌的臨床觀察

姚舒洋 顧艷斐 張毅

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）仍是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。隨著分子生物學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，針對腫瘤驅(qū)動基因的靶向藥物已逐漸成為晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2-4]。而對于沒有敏感突變基因的NSCLC患者來說，化療仍是這部分患者延長生存時間、改善生活質(zhì)量的關(guān)鍵。而傳統(tǒng)的化療是通過給予最大耐受劑量（maximum tolerated dose,MTD）來達到最佳療效，毒性反應(yīng)大，患者耐受性差。約50%的一線化療進展患者會因體能狀態(tài)（performance status, PS）不佳，無法耐受二線化療[5]。

節(jié)拍化療是規(guī)律給予低劑量的細胞毒藥物，患者耐受性更好，治療的總劑量能達到更高，尤其適用于高齡或體弱的患者[6]。節(jié)拍化療的藥代動力學(xué)能使腫瘤細胞持續(xù)暴露在細胞毒藥物中，能防止腫瘤細胞出現(xiàn)傳統(tǒng)化療兩次治療間歇期中發(fā)生的再次生長。同時，化療的毒性反應(yīng)可因降低血藥峰濃度而大大降低。此外，節(jié)拍化療還能通過其他機制來發(fā)揮抗腫瘤作用，如抗血管生成：靶向作用于腫瘤血管，并且通過抑制調(diào)節(jié)性T細胞以及誘導(dǎo)樹突細胞成熟來加強抗腫瘤的免疫反應(yīng)[7]。

長春瑞濱是一種半合成的長春花生物堿，可選擇性作用于微管蛋白，使腫瘤細胞在有絲分裂過程中微管形成障礙。由于它良好的療效和可控的毒性反應(yīng)，它是治療NSCLC化療藥物中的主力軍。長春瑞濱口服劑型的生物利用度為33%-43%[8]，其細胞毒活性與靜脈劑型相似[9]。長春瑞濱口服劑型患者在家可自行服用，是進行節(jié)拍化療的合適藥物?，F(xiàn)對北京和睦家醫(yī)院和宣武醫(yī)院2016年3月-2017年1月收治的26例接受口服長春瑞濱節(jié)拍化療的晚期多線治療失敗的NSCLC的臨床資料進行回顧性分析，探討療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 研究對象 入選標(biāo)準(zhǔn)：①北京和睦家醫(yī)院或首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院經(jīng)病理或細胞學(xué)確診的晚期NSCLC患者；②影像學(xué)資料提示既往治療中進展或治療后復(fù)發(fā)；③至少接受1個月的口服長春瑞濱化療；④PS評分1分-2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不適合接受化療的患者；②預(yù)計生存時間＜3個月；③PS評分＞2分；④血清總膽紅素≥1.5倍正常值的患者；⑤中性粒細胞計數(shù)絕對值≤1,500/μL的患者。

選取2016年3月-2017年1月收治的26例接受口服長春瑞濱節(jié)拍化療的晚期NSCLC患者，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 長春瑞濱（皮爾法伯公司，諾維本），每周一、周三、周五口服30 mg，每28天為1周期，至疾病進展或不良反應(yīng)不能耐受時停藥。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn) 患者每2個周期或因癥狀明顯加劇進行計算機斷層掃描（computed tomography, CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）等相關(guān)影像學(xué)檢查評價。按照實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評價療效，分為完全緩解（complete remission, CR）、部分緩解（partial remission, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）及疾病進展（progressive disease, PD）。以CR+PR計算總有效率（overall response rate, ORR），CR+PR+SD計算疾病控制率（disease control rate, DCR）。無進展生存時間（progression-free survival, PFS）定義為從接受口服長春瑞濱節(jié)拍化療開始至疾病進展的時間或死亡時間。藥物不良反應(yīng)（adverse event, AE）：根據(jù)常用藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)（Common Toxicity Criteria, CTC）AE V3.0版[10]制定的藥物不良反應(yīng)進行分級。

1.4 隨訪 采用門診或電話方式隨訪，末次隨訪時間為2017年5月15日。從口服長春瑞濱節(jié)拍化療開始的中位隨訪時間為4個月，無患者失訪。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，生存分析采用Kaplan-Meier法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 中位年齡為67歲（41歲-83歲）。表1中列出了患者的一般情況。大部分患者是吸煙、腺癌、多線抗腫瘤藥物治療后的。26例患者本次治療為3線及以上治療。所有患者均為轉(zhuǎn)移性NSCLC（臨床分期為IV期），且PS評分均在1分及以上。鱗癌患者均未進行表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因檢測，而腺癌患者均為EGFR敏感基因無突變者。

2.2 生存結(jié)果 入組的26例患者均完成了既定治療。中位隨訪時間為4（2-12）個月?；颊叩闹形恢委熤芷跀?shù)為2（1-8）個周期，無患者因不良反應(yīng)停止治療或減量治療。無患者達到CR，2例（8%）患者達PR，11例（42%）達SD，13例（50%）為PD?；颊叩腛RR為8%，DCR為50%。生存分析結(jié)果顯示全部患者的中位PFS為2.0個月。對影響PFS的各因素進行單因素分析中，PS評分為1分的患者優(yōu)于2分患者（P=0.012）（圖1），性別（P=0.101）、年齡（P=0.330）、吸煙狀態(tài)（P=0.181）、病理類型（P=0.881）均沒有PFS的統(tǒng)計學(xué)差異。

2.3 不良反應(yīng) 26例患者中，大部分患者所出現(xiàn)的副作用為I級-II級，沒有出現(xiàn)IV級或不可耐受的毒性反應(yīng)（表2）。2例患者出現(xiàn)III級中性粒細胞減少，給予粒細胞集落刺激因子治療3 d后緩解，繼續(xù)治療。沒有患者因AEs出現(xiàn)死亡或因治療AEs而需要住院治療。沒有患者因AEs而終止治療。

3 討論

化療仍然是晚期NSCLC治療的基石。雖然多項臨床研究結(jié)果表明長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案治療晚期NSCLC的療效與其他含鉑雙藥方案的療效相似[11,12]；然而現(xiàn)在臨床上長春瑞濱的使用率明顯少于其他三代化療藥，主要因為其靜脈制劑對血管刺激性大以及嚴(yán)重的白細胞減少發(fā)生率高；而長春瑞濱口服制劑可以解決上述問題。對于多線治療后，PS評分差的晚期NSCLC患者來說，副作用小的單藥化療可能是一種更合適的選擇[13]。因此，長春瑞濱口服劑型可能是這部分患者的更好選擇。

MOVE研究[14]觀察了43例70歲以上的晚期NSCLC患者接受一線節(jié)拍長春瑞濱口服治療的研究，1例患者達CR，7例患者達PR，ORR為18.6%，17例患者SD時間超過3個月，總DCR為58.1%。中位PFS為5（2-21）個月，總生存時間為9（3-29）個月。我們的研究中ORR為8%，DCR為50%，中位PFS為2.0個月。我們研究中ORR和DCR低，考慮原因為96%的患者接受過3線以上治療，多線治療效果均差于一線治療結(jié)果。一項三線化療的回顧性研究[15]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一線治療的ORR為38%，二線和三線治療的ORR分別僅為14%和6%。這與我們研究的ORR結(jié)果相近。

德國Guetz等[16]也在晚期NSCLC患者中進行了節(jié)拍長春瑞濱的劑量爬坡研究，采用每天20 mg-50 mg，治療三周停一周的方法。30 mg劑量組中，患者的耐受性良好。40 mg劑量組中，5例患者中有2例出現(xiàn)劑量限制性毒性（dose-limiting toxicities, DLTs），50 mg劑量組中，6例患者中有3例出現(xiàn)DLTs。最終研究推薦的用法是第一周期化療采用每天30 mg，第2周期化療采用每天40 mg。我們研究中均為中國人，且多程治療后PS評分高，因此我們的劑量以及口服頻率要低于該研究。采用30 mg每周3天的連續(xù)治療，耐受性好。

表 1 患者一般情況Tab 1 Patients'clinical characteristics

表 2 各級以及3級治療相關(guān)AEs（n=26）Tab 2 Treatment related adverse events (AEs) with all grades and grade 3 (n=26)

圖 1 不同體力狀態(tài)評分患者的無進展生存時間曲線Fig 1 Kaplan-Meier curves for progression-free survival with different performance status

MOVE研究[14]中貧血發(fā)生率為44.0%，乏力發(fā)生率為32.4%，腹瀉發(fā)生率為10.5%。治療沒有對患者生活質(zhì)量產(chǎn)生影響。我們研究中可以看到，患者的血液學(xué)毒性發(fā)生率高于非血液學(xué)毒性，貧血發(fā)生率為65.4%，高于MOVE研究的數(shù)據(jù)，考慮與我們研究中入組患者大多為3線及以上治療的患者、多程治療后患者的骨髓功能較差有關(guān)。但整體來說，該治療安全性高，無患者因AEs需要住院治療。

雖然我們研究的隨訪時間不夠長，患者數(shù)量小，但我們的研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對于多程治療后的晚期NSCLC患者來說，口服長春瑞濱節(jié)拍化療可作為治療晚期NSCLC，尤其是PS評分差的患者的有效治療，服用方便，安全性高。而對于口服長春瑞濱節(jié)拍化療的應(yīng)用劑量和頻率還需要進一步研究。