不同組織亞型不同基因型同時(shí)性多原發(fā)肺癌（附1例病例報(bào)道）

李欣 章智榮 傅毅立 苗勁柏 胡濱

1 病例資料

患者女性，60歲，因"咳嗽、發(fā)熱2月"入住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行胸片檢查發(fā)現(xiàn)右肺結(jié)節(jié)影。未予治療。于2016年10月8日收入我科。既往高血壓病5年、腎功能不全病史4年。無吸煙史。查體：淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺叩診清音，雙肺聽診呼吸音清，未聞及干濕啰音，心臟、腹部、四肢查體未見異常。

腫瘤標(biāo)志物：細(xì)胞角蛋白19片段（cytokeratin-19-fragment, CYFRA21-1）2.13 ng/mL（正常范圍：0-2.08 ng/mL），胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin releasing peptide,ProGRP）52.45 pg/mL（正常范圍：0-50.00 pg/mL）。肺功能：一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second, FEV1）2.92 L，F(xiàn)EV1% 77.2%，一氧化碳彌散量（diffusion capacity of carbon monoxide, DLCOc SB）7.62 mmol/min/kPa，DLCOc SB% 106.3%；胸部增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）：右肺中葉外側(cè)段可見類圓形結(jié)節(jié)影，大小約2.0 cm×1.8 cm，邊緣可見分葉及毛刺；右肺上葉后段可見磨玻璃結(jié)節(jié)影、亞實(shí)性結(jié)節(jié)影；右肺下葉前基底段可見片狀磨玻璃樣影；縱隔淋巴結(jié)未見腫大。全身骨掃描、腹部超聲及腦核磁未見明顯異常。

考慮到病變均位于右側(cè)，于2016年10月10日全麻下行胸腔鏡（video-assisted thoracoscopic surgery, VATS）右肺中葉切除+右肺上葉后段+右肺下葉楔形切除術(shù)+縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，手術(shù)順利。術(shù)后患者恢復(fù)佳順利出院，后未行輔助化療并返回當(dāng)?shù)?，術(shù)后6個(gè)月復(fù)診胸部CT未見腫瘤復(fù)發(fā)。術(shù)后病理及基因檢測(cè)結(jié)果列于圖1。

2 討論

隨著肺癌早期篩查觀念的廣泛普及與腫瘤診療技術(shù)的進(jìn)步，尤其是高分辨率CT的廣泛應(yīng)用，臨床診出的多原發(fā)肺癌（multiple primary lung cancer, MPLC）病例數(shù)不斷增加。MPLC是指在指在同一個(gè)體上，發(fā)現(xiàn)并被病理證實(shí)的多起源的原發(fā)肺癌，相同肺葉或不同肺葉多個(gè)獨(dú)立而相互之間無從屬關(guān)聯(lián)關(guān)系的癌灶。

2.1 同時(shí)性多原發(fā)肺癌（synchronous MPLC, SMPLC）的臨床診斷 目前臨床上術(shù)前對(duì)SMPLC的診斷及鑒別主要仍依賴于胸部CT，SMPLC的各癌灶大多具有原發(fā)性肺癌的典型CT表現(xiàn)，如邊緣毛刺、胸膜牽拉、分葉、血管集束征、密度混雜（如磨玻璃樣或?qū)嵭裕?、增?qiáng)窗可見強(qiáng)化等等。另外，初診時(shí)往往定性存在一定困難，CT的隨訪觀察也是鑒別診斷的重要手段，未治的原發(fā)肺癌（主病變處理后）常常發(fā)展緩慢，而轉(zhuǎn)移灶患者進(jìn)展迅速，患者的一般情況較差。而肺單發(fā)或多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤多為圓形和橢圓形，邊緣一般較光整，很少具有毛刺和胸膜牽拉征象。本病例中此患者的術(shù)前CT提示右肺中葉實(shí)性結(jié)節(jié)、右肺上葉后段磨玻璃結(jié)節(jié)影及亞實(shí)性結(jié)節(jié)邊緣帶毛刺、右肺下葉前基底段片狀磨玻璃樣影伴胸膜牽拉，具有原發(fā)肺癌的典型影像學(xué)表現(xiàn)，故考慮患者存在同時(shí)性多原發(fā)肺癌可能。臨床上SMPLC與肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤的治療方法和預(yù)后存在著巨大差異，因此術(shù)前對(duì)SMPLC的鑒別非常重要。對(duì)于檢查所發(fā)現(xiàn)的雙肺多發(fā)病變，應(yīng)該仔細(xì)評(píng)估診斷并慎重制訂診療方案。避免判定為晚期轉(zhuǎn)移病變而致使部分患者錯(cuò)失手術(shù)機(jī)會(huì)。

對(duì)SMPLC的確診主要依賴于術(shù)后的組織病理學(xué)、分子生物學(xué)和基因檢測(cè)。1975年Martini和Melamed總結(jié)50例多原發(fā)癌患者的臨床資料，首次提出MPLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1,2]。此后研究者均在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了不斷改進(jìn)。2012年國際肺癌研究協(xié)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）已推薦肺腺癌新分類方法可以作為鑒別MPLC的一個(gè)因素來考量[3,4]。2013年，美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（American College of Chest Physicians, ACCP）對(duì)多原發(fā)癌這一問題進(jìn)行了更新，改良了Martini標(biāo)準(zhǔn)：（1）①組織學(xué)類型相同、原發(fā)于不同肺葉；②無N2、N3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；③無全身性轉(zhuǎn)移灶。（2）①組織學(xué)類型不同；②基因分子生物學(xué)特征不同；③起源不同的原位癌灶。（3）①組織學(xué)類型相同；②異時(shí)發(fā)病，兩次發(fā)病間隔＞4年；③無全身性轉(zhuǎn)移灶[5]。在此報(bào)告病例中，右肺中四個(gè)癌灶均出現(xiàn)不同的原位癌灶，呈不同的腺癌組織亞型生長(zhǎng)；同時(shí)EGFR基因出現(xiàn)不同的外顯子體細(xì)胞突變與文獻(xiàn)第二種MPLC類型提出的鑒別依據(jù)一致。

圖1 病灶CT影像、病理亞型及基因突變。A：右上肺病灶：EGFR 19Del mutation，Acinar（50%），Lepidic（45%），Papillary（5%）；B：右肺上葉病灶；EGFR 21-L858R mutation，Acinar（60%），Lepidic（40%）；C：右肺中葉病灶；EGFR 19Del mutation，Papillary（55%），Acinar（40%），Lepidic（5%）；D：右肺下葉病灶。EGFR 19Del mutation，Papillary（30%），Acinar（20%），Lepidic（50%）。Fig 1 The CT image, pathologic subtype and mutation of differrent lesions. A: Lesion No.1 in right upper lobe: EGFR 19Del mutation, Acinar (50%), Lepidic (45%), Papillary (5%);B: Lesion No.2 in right upper lobe: EGFR 21-L858R mutation,Acinar (60%), Lepidic (40%); C: Lesion in right middle lobe:EGFR 19Del mutation, Papillary (55%), Acinar (40%), Lepidic(5%); D: Lesion in right lower lobe: EGFR 19Del mutation,Papillary (30%), Acinar (20%), Lepidic (50%). CT: computed tomography; EGFR: epidermal growth factor receptor.

2.2 SMPLC的手術(shù)治療 目前手術(shù)治療SMPLC的手術(shù)指征與手術(shù)方式的選擇依然是困擾胸外科醫(yī)師的難題。對(duì)于多原發(fā)肺癌，術(shù)前應(yīng)根據(jù)患者一般狀況和心肺功能做嚴(yán)格術(shù)前檢查，影像學(xué)檢查排除縱膈淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)及時(shí)行手術(shù)治療，選擇合理的術(shù)式。（1）同葉雙原發(fā)或多原發(fā)：同期手術(shù)多采用肺葉切除；（2）不同肺葉單發(fā)病灶：①位于同側(cè)不同肺葉單發(fā)病灶：若患者肺功能允可，可采取同期手術(shù)，一般較大病灶所在的肺葉行肺葉切除術(shù)，小病灶采取亞肺葉切除；若兩病灶較小，可采用不同亞肺葉切除，已有研究數(shù)據(jù)顯示對(duì)于GGO病灶，這一方法與肺葉切除效果等同。②位于雙側(cè)不同肺葉單發(fā)病灶：原則上分期手術(shù)，2次手術(shù)間隔4周-6周，遵循的原則是：先切除中央型肺癌或進(jìn)展較快的病灶，后切除周圍型肺癌；先切除病灶較大者，后切除病灶較小者；即先切除主要影響預(yù)后和分期較晚的病變。并在術(shù)中獲取淋巴結(jié)樣本以決策術(shù)后是否進(jìn)行輔助化療。但無論如何，始終應(yīng)該在安全和根治的兩大原則基礎(chǔ)上，遵循"兩個(gè)最大限度"的手術(shù)準(zhǔn)則：即最大限度切除腫瘤和最大限度保留正常肺組織。（3）雙肺多發(fā)病灶：內(nèi)科治療為主，先剖胸探查獲取病理及基因檢測(cè)結(jié)果以選取最佳的治療措施，如EGFR、ALK等基因突變陽性，可以選擇靶向治療或化療。雖然研究表明外科切除后生存明顯延長(zhǎng)，但并不意味著外科是唯一手段，也有文獻(xiàn)[6]報(bào)道立體定向放療（stereotactic body radiation therapy,SBRT）也可以作為治療MPLC的重要治療手段，尤其適用于一些高齡或心肺功能不能耐受手術(shù)的患者。因此，是否選擇外科治療需依據(jù)臨床實(shí)際情況決定。本病例中患者病灶均位于右側(cè)，同時(shí)病變均分期較早，均達(dá)到根治性切除。

2.3 SMPLC的分子生物學(xué)檢測(cè) 需要注意的是，不僅對(duì)多原發(fā)肺癌的外科處理上按照不同的單原發(fā)癌灶的手術(shù)原則來切除，術(shù)后的基因檢測(cè)及分子生物學(xué)檢測(cè)等也需要對(duì)多病灶逐一檢測(cè)。2016年的一項(xiàng)研究為129例患者進(jìn)行了EGFR、BRAF、ROS-1、KRAS和ALK重排基因突變檢測(cè)，其中87.6%的患者存在各種基因突變，女性SMPLC患者中EGFR突變比例高達(dá)72.73%[7]，另一項(xiàng)研究[8]對(duì)相同病理亞型的6例SMPLC患者進(jìn)行基因檢測(cè)后確診了其中5例患者為不同基因型病灶，這對(duì)臨床多原發(fā)肺癌的鑒別和治療有重要意義。治療某些肺功能較差而病灶位于不用肺葉的SMPLC患者時(shí)，也可以在術(shù)前進(jìn)行穿刺活檢并進(jìn)行基因檢測(cè)，如果其中一個(gè)病灶存在突變，可以將沒有基因突變的病灶手術(shù)切除，存在突變的病灶進(jìn)行基因靶向治療。

2.4 SMPLC的預(yù)后因素 早期發(fā)現(xiàn)診斷和手術(shù)切除腫瘤是提高SMPLC療效的關(guān)鍵。既往文獻(xiàn)[9-11]報(bào)道同時(shí)性多原發(fā)肺癌術(shù)后5年總體生存率為約為34%-60.9%。但由于不同研究存在入組樣本量差異較大、診斷標(biāo)準(zhǔn)不一等情況，不同研究結(jié)果[1,12]報(bào)道的SMPLC術(shù)后5年總體生存率相差較大。SMPLC患者術(shù)后療效的相關(guān)預(yù)后因素也因不同的研究而存在差別。性別、年齡、全肺切除、FEV1%、手術(shù)方式、輔助化療、淋巴結(jié)狀態(tài)、是否位于同肺葉等等均是SMPLC術(shù)后的獨(dú)立預(yù)后影響因素[5,4,13,14]。Tanvetyanon的研究[15]表明最大腫瘤直徑以及所有腫瘤直徑總和是影響患者預(yù)后生存的重要因素。本病例術(shù)后的遠(yuǎn)期療效需要進(jìn)一步隨訪明確。

2.5 總結(jié) 國內(nèi)目前尚沒有多原發(fā)肺癌的診治指南，關(guān)于多原發(fā)肺癌的研究也較少，僅少數(shù)大規(guī)模中心有一定診治經(jīng)驗(yàn)。首先要提高對(duì)多原發(fā)肺癌的認(rèn)識(shí)。對(duì)于檢查所發(fā)現(xiàn)的肺部多發(fā)病變，應(yīng)該仔細(xì)評(píng)估診斷并慎重作出診療方案。切不可武斷地判定為晚期轉(zhuǎn)移病變而致使部分患者錯(cuò)失手術(shù)機(jī)會(huì)。外科手術(shù)治療能夠?yàn)镾MPLC患者帶來很好的生存獲益，但是否均應(yīng)手術(shù)治療以及采取何種的手術(shù)方式需依據(jù)臨床實(shí)際情況決定。術(shù)后準(zhǔn)確鑒別MPLC和轉(zhuǎn)移癌十分重要，因?yàn)樗绊懼膊》制?、治療決策以及患者預(yù)后。盡管目前臨床上對(duì)多病灶分別進(jìn)行基因檢測(cè)價(jià)格昂貴，難以廣泛應(yīng)用，但隨著分子診斷技術(shù)的發(fā)展，吸納更多的基因分子特征，將有助于提供更加準(zhǔn)確的鑒別MPLC和轉(zhuǎn)移癌的依據(jù)，也必將為MPLC患者提供科學(xué)合理的規(guī)范化診治。