丙肝神藥終于來了！

袁越

導(dǎo)言

歷經(jīng)千辛萬苦，能夠徹底治愈丙肝的神藥終于進(jìn)入了中國(guó)。

正文

2017年7月26日，著名的美國(guó)制藥企業(yè)百時(shí)美施貴寶（Bristol Myers Squibb）在北京召開新聞發(fā)布會(huì)，宣布由該公司研制的新一代抗丙肝神藥鹽酸達(dá)拉他韋片（商品名百立澤?）和阿舒瑞韋軟膠囊（商品名速維普?）正式進(jìn)入中國(guó)，1000萬中國(guó)丙肝患者終于有救了。

中國(guó)是乙肝大國(guó)，但丙肝的危害同樣不容忽視。丙肝和乙肝一樣，主要是通過血液傳染的，比如共用不潔針頭。健康人和丙肝患者的日常生活交往是不會(huì)被傳染的，包括擁抱、接吻、咳嗽和共用餐具等，只要沒有皮膚破損，都沒問題。性交雖然有可能傳染丙肝，但幾率相當(dāng)?shù)?，尤其是異性性交，傳染率更低，因此丙肝的易感人群主要集中在吸毒者和同性戀群體當(dāng)中。另外一個(gè)重要的傳播途徑就是不潔輸血和母嬰交叉感染，這在第三世界國(guó)家比較普遍，但隨著中國(guó)醫(yī)療水平的不斷提高，這個(gè)途徑基本上被控制住了。

和乙肝類似，丙肝也可分為急性和慢性兩種。急性的問題不大，但如果轉(zhuǎn)成慢性丙肝，同樣會(huì)導(dǎo)致肝硬化和肝癌。研究顯示，慢性丙肝患者當(dāng)中約有15%-30%會(huì)在20年內(nèi)發(fā)展為肝硬化，這個(gè)比例和乙肝差不多，所以說丙肝的健康危害也是相當(dāng)大的。

除此之外，還有3個(gè)原因?qū)е卤伪纫腋胃y對(duì)付。

首先，如果一個(gè)人是在5歲之后才感染了乙肝病毒（HBV），那么他只有5-10%的可能性會(huì)發(fā)展成慢性乙肝，其余的人都屬于所謂的“隱性攜帶者”，他們體內(nèi)的HBV病毒處于休眠狀態(tài)，如果一輩子保持這種狀態(tài)的話，對(duì)于健康的危害是極小的。丙肝沒有“隱性攜帶者”這一說，丙肝病毒（HCV）感染后有55-85%的可能性會(huì)發(fā)展成慢性丙肝。所以說，只要設(shè)法阻斷母嬰傳染路徑，乙肝的危害性就會(huì)大大降低，但丙肝不行。

其次，丙肝的癥狀相當(dāng)輕微，四分之三的HCV感染者只會(huì)感到有些乏力而已，剩下的四分之一甚至有可能毫無異樣感覺，這就給丙肝的篩查和防治帶來了很大的障礙。比如，官方數(shù)字顯示中國(guó)大約有1000萬丙肝患者，但也有研究認(rèn)為中國(guó)的實(shí)際HCV感染者有可能接近4000萬。

第三，乙肝疫苗早就有了，效果很不錯(cuò)，但丙肝疫苗的研發(fā)難度極大，距離成功尚有很長(zhǎng)的一段路要走。眾所周知，病毒不怕抗生素，對(duì)付病毒感染最有效的武器就是疫苗，如果沒有疫苗的話，病毒感染是很難防治的。

雖然有上述3個(gè)護(hù)身符保駕，但丙肝有一個(gè)致命的弱點(diǎn)，那就是它可被治愈。若干年前，乙肝和丙肝的治療方案是類似的，都是長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合利巴韋林。實(shí)踐證明用這個(gè)方法治療乙肝的臨床治愈率僅有1-2%，但丙肝可以高達(dá)50%左右。

之所以有這么大的差別，原因就在于HBV是DNA病毒，HCV則是RNA病毒，兩者之間的所有差別都源于這一點(diǎn)。

具體來說，DNA分子非常穩(wěn)定，不易降解，也不易發(fā)生突變，雖然這一特點(diǎn)使得丙肝疫苗的研發(fā)變得容易許多，但HBV病毒一旦進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)，就可以在里面躲藏很久，難以被清除。RNA分子和DNA正相反，其化學(xué)性質(zhì)很不穩(wěn)定，容易降解，也容易發(fā)生基因突變，這一特點(diǎn)雖然使得丙肝疫苗的研制變得非常困難，但同時(shí)也要求HCV病毒必須不停地復(fù)制自己才能生存下去。如果能找到一種方法，把病毒RNA的復(fù)制路徑掐斷，就能將病毒從宿主的身體中清除出去。

科學(xué)家們經(jīng)過多年的努力，終于在2011年找到了幾種“直接抗病毒藥物”（Direct-acting Antiviral Drugs，簡(jiǎn)稱DAA）。顧名思義，這種藥能夠直接作用于病毒RNA復(fù)制所需的酶，從而阻斷HCV的擴(kuò)增路徑。臨床試驗(yàn)表明，這類藥物如果和長(zhǎng)效抗生素一起使用的話，能夠大大提高丙肝的臨床治愈率。但是，干擾素只能注射給藥，對(duì)冷鏈的要求高，而且干擾素的副作用太大，不是所有病人都能耐受得了，再加上RNA病毒容易產(chǎn)生抗藥性，一種DAA藥物往往不夠，因此科學(xué)家們修改了治療方案，不用干擾素，而是同時(shí)讓病人服用2-3種不同的DAA藥物，來一個(gè)雙（三）管齊下。

臨床試驗(yàn)證明此法效果極佳，不但能把丙肝的臨床治愈率提高到95%以上，而且患者口服就可以了，避免了干擾素的種種弊端，大大縮短了治療周期。2014年美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）率先批準(zhǔn)了這種新的組合療法，消息傳出后在全世界引起了轟動(dòng)?？上鈬?guó)新藥進(jìn)中國(guó)需要經(jīng)過中國(guó)食藥監(jiān)局（CFDA）的額外審批，等待的時(shí)間相當(dāng)漫長(zhǎng)，于是不少國(guó)內(nèi)丙肝患者等不及了，紛紛去國(guó)外買藥。要知道，新DAA藥物的售價(jià)極為昂貴，一個(gè)療程所需費(fèi)用往往高達(dá)幾萬美元，于是很多病人都會(huì)去印度購(gòu)買便宜的仿制藥，質(zhì)量不敢保證。

有意思的是，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)于2015年共同頒布的《丙型肝炎防治指南》當(dāng)中居然把當(dāng)時(shí)尚未進(jìn)入中國(guó)的DAA藥物放進(jìn)去了，這就讓很多國(guó)內(nèi)的丙肝病人更加望眼欲穿。好在CFDA審時(shí)度勢(shì)，專門為丙肝開了一個(gè)特別通道，加快了這種“神藥”的審批速度，終于在2017年批準(zhǔn)了百時(shí)美施貴寶的兩種DAA新藥，中國(guó)患者終于不用出國(guó)買藥了。

在這兩種新藥當(dāng)中，百立澤?針對(duì)的是NS5A蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)在HCV的生命周期中扮演了很重要的角色，RNA復(fù)制和病毒顆粒的組裝都要用到它。速維普?則是NS3蛋白酶的抑制劑，這種酶同樣是病毒顆粒組裝過程中的所必須的。

為了能夠在中國(guó)順利上市，這兩種DAA的組合療法曾經(jīng)在國(guó)內(nèi)做過臨床試驗(yàn)，證明其對(duì)基因1b型慢性丙肝患者療效顯著。這種基因型占中國(guó)丙肝患者的56.8%，這些患者服藥24周再停藥24周后，有91%的人體內(nèi)仍然檢測(cè)不到HCV病毒，達(dá)到了臨床治愈的標(biāo)準(zhǔn)。

必須指出，臨床治愈并不等于說體內(nèi)一點(diǎn)病毒都沒有了，只是說患者血液中的病毒濃度低于某個(gè)極限值，已經(jīng)對(duì)身體完全無害，不需要再服藥治療了。但是將來萬一因?yàn)槟撤N原因?qū)е旅庖吡眲∠陆担ū热绺腥玖税滩。?，HCV病毒還是有可能死灰復(fù)燃的。

這個(gè)案例再次說明，加快新藥的審批速度是中國(guó)醫(yī)療界的當(dāng)務(wù)之急。好在CFDA已經(jīng)意識(shí)到了這一點(diǎn)，正在制定各種改革計(jì)劃，加快新藥審批的進(jìn)程。樂觀估計(jì)，中國(guó)患者將在不遠(yuǎn)的將來做到和外國(guó)基本同步，第一時(shí)間享受到現(xiàn)代科技的成果。