滋腎調(diào)肝活血調(diào)周法對多囊卵巢綜合征患者性激素及胰島素抵抗的影響

蔣嬰+葉利群

[摘要] 目的 觀察滋腎調(diào)肝活血調(diào)周法、二甲雙胍及兩者聯(lián)合治療多囊卵巢綜合征（PCOS）臨床療效及其對性激素和胰島素抵抗的影響。 方法 將114例PCOS患者隨機(jī)分為中藥組37例、西藥組38例、中西醫(yī)結(jié)合組39例，中藥組予以滋腎調(diào)肝活血調(diào)周中藥治療，西藥組予以二甲雙胍片治療，中西醫(yī)結(jié)合組予以兩種藥物同時(shí)治療，療程3個(gè)月，比較治療前后各組患者血清卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、LH/FSH、睪酮（T）、雌二醇（E2）及胰島素抵抗（HOMA-IR）。 結(jié)果 治療后三組患者LH、LH/FSH、T、HOMA-IR均有下降（P<0.05），經(jīng)兩兩比較，其中以中西醫(yī)結(jié)合組下降最為明顯（P<0.05），治療后E2上升（P<0.05），中西醫(yī)結(jié)合組上升最為明顯（P<0.05），F(xiàn)SH無明顯改善（P>0.05）。 結(jié)論 滋腎調(diào)肝活血調(diào)周法聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS療效顯著，對調(diào)節(jié)性激素及胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)有效，中西醫(yī)結(jié)合治療效果明顯優(yōu)于單一中藥或西藥治療方案。

[關(guān)鍵詞] 滋腎調(diào)肝活血調(diào)周法；中西醫(yī)結(jié)合；多囊卵巢綜合征；性激素；胰島素抵抗

[中圖分類號] R711.75 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）20-0122-04

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of sequential therapy of tonifying kidney as well as soothing liver and promoting blood circulation， metformin and the combination therapy on polycystic ovary syndrome（PCOS） and its influences on sex hormones and insulin resistance. Methods 114 cases of PCOS were randomly divided into the traditional Chinese medicine group（n=37）， the western medicine group（n=38） and the integrated traditional Chinese and western medicine group（n=39）. The traditional Chinese medicine group was treated with sequential therapy of tonifying kidney as well as soothing liver and promoting blood circulation. The western medicine group was treated with metformin. And the integrated traditional Chinese and western medicine group was given the combination of the above drugs. And the treatment course was 3 months. The serum follicle stimulating hormone（FSH）， luteinizing hormone（LH）， LH/FSH， testosterone（T）， estradiol（E2） and insulin resistance（HOMA-IR） were compared before and after treatment. Results After treatment， the levels of LH， LH/FSH， T and HOMA-IR were decreased in the three groups（P<0.05）. Through neighboring comparative method， the decline of integrated Chinese and western medicine group was the most obvious（P<0.05）. E2 was increased after treatment（P<0.05）， and the increase of integrated traditional Chinese and western medicine group was the most significant（P<0.05）. FSH had no significant improvement after treatment（P>0.05）. Conclusion The sequential therapy of tonifying kidney as well as soothing liver and promoting blood circulation combined with metformin is effective in the treatment of PCOS， which is effective in regulating sex hormones and insulin resistance. The treatment effect of traditional Chinese and western medicine is superior to that of single traditional Chinese medicine or western medicine.

[Key words] Sequential therapy of tonifying kidney as well as soothing liver and promoting blood circulation； Integrated traditional Chinese and western medicine； Polycystic ovary syndrome； Sex hormones； Insulin resistance

多囊卵巢綜合征（PCOS）在育齡期婦女中的發(fā)病率約占5%～10%，占不孕人群的30%～40%，占不排卵性不孕的 75%左右，其臨床表現(xiàn)為月經(jīng)周期紊亂、閉經(jīng)、不孕、肥胖、多毛等，內(nèi)分泌特征為高雄激素、高黃體生成激素、胰島素抵抗及高胰島素血癥等。近年來本病的發(fā)病率有逐年增加的趨勢，是當(dāng)今婦科研究的熱點(diǎn)之一[1-4]。筆者通過觀察中藥滋腎調(diào)肝活血調(diào)周法治療 PCOS 的臨床療效，探討其對PCOS患者性激素及胰島素的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1～10月在寧波市中醫(yī)院婦科門診就診的PCOS患者114例，均符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及腎虛肝郁型多囊卵巢綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，近3個(gè)月未接受激素及其他特殊治療。隨機(jī)分為中藥組37例，平均年齡（26.54±4.41）歲，西藥組38例，平均年齡（27.97±5.02）歲，中西醫(yī)結(jié)合組39例，平均年齡（26.31±3.38）歲。三組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：參照2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)及中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會內(nèi)分泌學(xué)組《多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療規(guī)范》[5]規(guī)定：①稀發(fā)排卵或無排卵；②高雄激素的臨床表現(xiàn)和（或）高雄激素血癥；③卵巢多囊樣變：一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9 mm 的卵泡≥12 個(gè)，和（或）卵巢體積≥10 mL；④上述3條中符合2條，并排除其他高雄激素病因。

中醫(yī)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：參照2012年國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]及《中藥新藥臨床研究原則》[7]有關(guān)內(nèi)容，中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定如下：主癥：①月經(jīng)后期，量少或閉經(jīng)，不孕，或僅有月經(jīng)不調(diào)，腰膝酸軟，耳鳴，夜尿頻多等。②精神抑郁，或煩躁易怒。次癥：經(jīng)前乳房作脹，或經(jīng)行少腹脹痛。舌脈：舌質(zhì)黯，苔薄白或白厚，脈沉細(xì)或弦，尺脈弱。凡具備主癥或具備主癥中第一項(xiàng)加次癥結(jié)合舌脈即可診斷。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)[2]：①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡在15～40歲之間；③所有患者治療前3個(gè)月未服用激素類藥物；④患者知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)[2]：①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)且未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全者；②其他原因所致的與臨床和內(nèi)分泌征象相仿的疾??；③有生殖器畸形、缺如等器質(zhì)性疾病者；④有心臟、肝臟、腎臟、腦血管等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，或影響其生育的嚴(yán)重疾病者；⑤近期服用過激素類藥物者；⑥對研究藥物過敏者。

1.4治療方法

中藥組藥物組成：經(jīng)后期：女貞子15 g、覆盆子15 g、菟絲子15 g、熟地20 g、山茱萸10 g、澤瀉10 g、柴胡6 g、茯苓10 g、紅藤 20 g。經(jīng)間期：上方基礎(chǔ)上+當(dāng)歸10 g、紅花5 g。經(jīng)前期：當(dāng)歸12 g、炒白芍15 g、柴胡6 g、茯苓10 g、制香附10 g、烏藥10 g、菟絲子15 g、巴戟天9 g、益母草20 g、紅藤 20 g。行經(jīng)期：上方+川牛膝10 g、澤蘭15 g。根據(jù)月經(jīng)周期加減（以上方藥由本院中藥房統(tǒng)一制備包裝）。濃煎取汁，早晚分服。西藥組每日服用二甲雙胍片（格華止），500 mg，2次/d，口服。中西醫(yī)結(jié)合組：同時(shí)服用兩種藥物。

療程：三組均連續(xù)用藥3個(gè)療程，1個(gè)月為1個(gè)療程。中藥組：從患者月經(jīng)第5天起服用，月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)者從孕激素撤退后月經(jīng)來潮的第5天起服用藥物。經(jīng)后期方服用7天，經(jīng)間期方服用5天，經(jīng)前期方服用7天，行經(jīng)期方服用3天，月經(jīng)未來潮者停藥1周后服用下一療程。西藥組：從患者月經(jīng)第5天起服用，月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)者從孕激素撤退后月經(jīng)來潮的第5天起服用藥物。連續(xù)服用3個(gè)月。中西醫(yī)結(jié)合組：中藥服用方法同中藥組。

1.5 觀察指標(biāo)

治療前于月經(jīng)周期第3～5日（月經(jīng)不規(guī)則、閉經(jīng)者內(nèi)膜<5 mm），空腹12 h抽取靜脈血，測定性激素：血清卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）、空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）。胰島素抵抗采用HOMA穩(wěn)態(tài)評估法，HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。治療3個(gè)月后復(fù)查。所有患者均由寧波市中醫(yī)院檢驗(yàn)科統(tǒng)一檢測。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，治療前后組內(nèi)比較用配對樣本t檢驗(yàn)。三組間均數(shù)比較采用單因素方差分析（One-Way ANOVA），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義后行多重比較，采用SNK-q檢驗(yàn)兩兩比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療前后性激素比較

治療前三組患者性激素表達(dá)比較，三組患者LH、FSH、LH/FSH、T、E2均具有可比性（P>0.05）。治療后三組患者LH、LH/FSH、T均有下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中經(jīng)兩兩比較中西醫(yī)結(jié)合組下降最明顯。治療后三組患者E2均有上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=8.024，P=0.001）。治療后三組患者FSH無明顯改善（P>0.05）。三組患者治療前后組內(nèi)比較，LH、LH/FSH、T治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。西藥組及中西醫(yī)結(jié)合組治療前后FSH差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），中藥組無明顯改善（P>0.05）。中藥組及中西醫(yī)結(jié)合組治療前后E2差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），西藥組無明顯改善（P>0.05）。見表1。

2.2 三組治療前后胰島素抵抗（HOMA-IR）比較

治療前三組患者HOMA-IR具有可比性（F=1.691，P=0.189），治療后三組患者HOMA-IR均有下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=14.031，P=0.000），其中中西醫(yī)結(jié)合組下降最明顯（中藥組與西藥組比較P=0.073，中藥組與中西醫(yī)結(jié)合組比較P=0.000，西藥組與中西醫(yī)結(jié)合組比較P=0.001）。各組治療前后組內(nèi)比較，中藥組治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.864，P=0.071），其余兩組治療前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

PCOS是一種內(nèi)分泌代謝紊亂和糖脂代謝異常的綜合征[8]，其病因尚未明確，而臨床表現(xiàn)多樣，在育齡期女性中較為常見，可引起糖尿病、心血管疾病等遠(yuǎn)期并發(fā)癥[9]。近年來多重因素導(dǎo)致PCOS發(fā)病率呈逐年上升趨勢[10]。因此，PCOS的治療目前已經(jīng)成為婦科醫(yī)生研究的熱點(diǎn)。

3.1 PCOS內(nèi)分泌及胰島素抵抗特點(diǎn)

PCOS內(nèi)分泌學(xué)特征為高黃體生成激素、高雄激素、胰島素抵抗等為主要特點(diǎn)。研究認(rèn)為，高分泌量的LH可與胰島素共同作用于卵巢，卵巢內(nèi)卵泡膜細(xì)胞過度增生，抑制卵泡發(fā)育[11-14]，且持續(xù)高水平的LH無LH峰形成，導(dǎo)致排卵障礙，未排出的卵泡黃素化。過高水平的LH會降低FSH的合成及分泌，且多囊卵巢分泌過多抑制素會選擇性抑制垂體分泌FSH，從而導(dǎo)致LH/FSH比值升高。并且過高LH還會刺激卵巢及腎上腺分泌過多的雄激素，使得雄激素體內(nèi)蓄積，進(jìn)而導(dǎo)致 PCOS。胰島素抵抗是導(dǎo)致PCOS發(fā)病的另一重要因素。研究表明，胰島素抵抗使靶器官對胰島素的敏感性降低，機(jī)體代償性地分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定，高胰島素血癥可能影響下丘腦-垂體-卵巢軸，導(dǎo)致性激素分泌異常[15]。還有研究提示，PCOS患者即使無外周胰島素抵抗，亦可能存在卵巢或子宮內(nèi)膜局部對胰島素抵抗[16，17]。因此，調(diào)整PCOS內(nèi)分泌，減少全身及局部胰島素抵抗是治療PCOS的治療重點(diǎn)。

3.2 中醫(yī)學(xué)對腎虛肝郁型PCOS的認(rèn)識

中醫(yī)學(xué)無此病名，依據(jù)PCOS患者臨床表現(xiàn)屬祖國醫(yī)學(xué)“月經(jīng)后期”、“ 閉經(jīng)”、 “不孕”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為月經(jīng)產(chǎn)生機(jī)制與“腎氣-天癸-沖任-胞宮”軸有關(guān)，是多臟腑、經(jīng)絡(luò)、氣血協(xié)同作用的結(jié)果。《素問·上古天真論篇》云：“女子七歲。腎氣盛，齒更發(fā)長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子?！蹦I藏精，主生殖，是天癸之源，沖任之本，氣血之根，與胞宮相系。因此月經(jīng)的形成及正常與否，與腎的關(guān)系最為密切。腎精充足，腎氣充盛，則腎主生殖的功能才能正常，月事才能如期而至。因此腎虛是發(fā)生本病的基礎(chǔ)病機(jī)。治療當(dāng)以補(bǔ)腎填精為主。葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中指出“女子以肝為先天”。肝的疏泄、藏血等功能亦與月經(jīng)的關(guān)系十分密切[18]。隨著生活方式的改變，現(xiàn)代女性處于激烈的競爭之中，各種壓力激增，日久出現(xiàn)了情志失調(diào)、肝氣郁結(jié)的癥狀，進(jìn)而導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)。經(jīng)研究表明，在PCOS發(fā)病女性中，腎虛肝郁型占1/3左右[19，20]，因此結(jié)合中醫(yī)學(xué)理論，治療當(dāng)以滋腎調(diào)肝為主。

3.3 方藥分析

PCOS屬月經(jīng)病，在用藥上應(yīng)順應(yīng)女性生殖特點(diǎn)，注重周期用藥。本研究方藥以分期論治為主，經(jīng)后期月經(jīng)來潮以后血?？仗?，陰血不足，故宜滋腎養(yǎng)精血。方中以女貞子、覆盆子、菟絲子、熟地、山茱萸等補(bǔ)肝腎，益精血，促使陰血恢復(fù)，達(dá)到重陰的生理狀態(tài)，同時(shí)佐以柴胡疏肝理氣，紅藤活血通經(jīng)。經(jīng)間期由陰轉(zhuǎn)陽，且為氤氳之時(shí)，在原方基礎(chǔ)上加以當(dāng)歸、紅花活血，促進(jìn)排卵。經(jīng)前期稱陽長期，經(jīng)過經(jīng)間期的轉(zhuǎn)化，陽氣活動逐漸增長，此時(shí)陰血已充足，需梳理肝氣，調(diào)暢沖任氣機(jī)，使血海滿盈，為行經(jīng)做好準(zhǔn)備，故方藥以柴胡、香附、烏藥等疏肝理氣之品為主。經(jīng)期應(yīng)注重活血化瘀，促進(jìn)經(jīng)血排出，故方藥予以牛膝、澤蘭活血化瘀，引血下行。

3.4 結(jié)果分析

本臨床研究提示：治療后，三組患者LH、T、LH/FSH、胰島素抵抗（HOMA-IR）均下降，經(jīng)兩兩比較，其中以中西醫(yī)結(jié)合組下降最為明顯，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后中藥組與西藥組比較LH、LH/FSH、胰島素抵抗（HOMA-IR）均無明顯差異（P>0.05），而兩組分別與中西醫(yī)結(jié)合組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），中藥或中西醫(yī)結(jié)合治療后E2上升明顯優(yōu)于西藥組（P<0.05）。由此說明，中西醫(yī)結(jié)合治療對改善PCOS性激素及胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)更為有效。

目前中醫(yī)學(xué)在PCOS治療中尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)患者腎虛肝郁特點(diǎn)遣方用藥，突出了中醫(yī)學(xué)辨證論治的特點(diǎn)，二甲雙胍對胰島素抵抗有確切療效[20]，兩者結(jié)合治療效果明顯優(yōu)于單一方案治療。本治療方案從滋腎調(diào)肝周期治療的角度入手，順應(yīng)女性生殖特點(diǎn)，突出中藥周期治療，進(jìn)而改善女性全身內(nèi)分泌功能，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，從而使氤氳有時(shí)，月經(jīng)正常節(jié)律得以恢復(fù)。

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（收稿日期：2017-03-28）