癲癇和阿爾茨海默病共病機(jī)制的研究進(jìn)展

趙娟+++++++張彥妹++++++鄭乃智

[摘要] 癲癇和阿爾茨海默病是神經(jīng)科常見的慢性疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。既往研究顯示兩者在病因、發(fā)病機(jī)制、病理改變、臨床表現(xiàn)、治療等方面均有一定的相關(guān)性。近年來，關(guān)于兩者的研究集中在炎癥、變性和神經(jīng)免疫介導(dǎo)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能異常與發(fā)病的相關(guān)性方面。本文從神經(jīng)變性與網(wǎng)絡(luò)功能異常[包括β-淀粉樣蛋白與異常興奮的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；海馬硬化在EP和AD發(fā)病機(jī)制中相關(guān)性；AD患者EP發(fā)作；tau蛋白依賴的電壓門控性鉀通道Kv4.2（Kv4.2）缺失和樹突過度興奮]及免疫炎性反應(yīng)在EP和AD發(fā)病機(jī)制中的作用等方面對癲癇和阿爾茨海默病共病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 癲癇；阿爾茨海默??；神經(jīng)變性；網(wǎng)絡(luò)

[中圖分類號] R742 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）07（c）-0053-04

[Abstract] Epilepsy and Alzheimer disease （AD） are common diseases in neurology， whose pathogenesis is complex and lack of effective treatment. The existing studies have shown that significant correlations are found in the etiology， pathogenesis， pathological changes， clinical， manifestations， treatment and other aspects of these two diseases. In recent years， researches on the two disease are mainly about the inflammation， degeneration and the function abnormalities of the neural network and disease caused by neural immune. In this paper， it reviews the research progress on the pathogenesis of epilepsy and AD from neural degeneration and abnormal network function [including： amyloid beta protein and abnormal excitatory neural network； hippocampal sclerosis in the pathogenesis of EP and AD correlation； EP in AD patients； tau protein dependent voltage-gated potassium channel Kv4.2 （Kv4.2） deletion and dendritic hyperexcitability] and the role of immune inflammatory response in the pathogenesis of EP and AD .

[Key words] Epilepsy； Alzheimer disease； Neurodegeneration； Network

癲癇（EP）和阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）都是神經(jīng)科常見的慢性疾病，嚴(yán)重影響人類健康并降低患者生活質(zhì)量，給患者家庭和社會造成沉重負(fù)擔(dān)。EP和AD之間的病理生理學(xué)及發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性已成為影響兩者治療的重要方面。

AD患者比同年齡階段不患該病的人群發(fā)生EP的概率高出10倍以上。當(dāng)然，兩者的高共患病率有可能是多因素導(dǎo)致的。作為EP發(fā)病機(jī)制的神經(jīng)元的過度興奮也是發(fā)生在AD早期的病理機(jī)制，并且在AD患者中也存在引起異常興奮的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。同樣，在具有神經(jīng)元過度興奮的疾病中，例如EP，常會出現(xiàn)樹突狀細(xì)胞的功能障礙，而樹突狀細(xì)胞過度興奮也是AD患者病情波動及發(fā)病機(jī)制的重要部分。

EP是指多種原因?qū)е履X部神經(jīng)元高度同步化異常放電的臨床綜合征。臨床表現(xiàn)為記憶、認(rèn)知、行為等異常。EP的病理學(xué)表現(xiàn)包括神經(jīng)元缺失、膠質(zhì)細(xì)胞增生和突觸重塑。AD的早期臨床表現(xiàn)為近記憶力障礙，隨著時(shí)間的推移，記憶和認(rèn)知功能缺失加重，部分患者伴有EP發(fā)作。AD的病理特征是神經(jīng)細(xì)胞外出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白（Aβ）聚集形成的老年斑、胞內(nèi)tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)、膠質(zhì)活化、神經(jīng)元凋亡或缺失、神經(jīng)突觸缺失等。此外，神經(jīng)軸突異常腫脹、芽生而形成的失營養(yǎng)性神經(jīng)突起也是AD的重要病理改變。淀粉樣斑與失營養(yǎng)性神經(jīng)突起共同構(gòu)成神經(jīng)突型淀粉樣斑，周圍常圍繞活化的星型膠質(zhì)細(xì)胞。值得注意的是，淀粉樣斑的首次描述是在顳葉EP患者腦組織中。目前的研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦中許多病理表現(xiàn)實(shí)際上都存在EP患者的腦組織中。本文對EP和AD共病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 神經(jīng)變性與網(wǎng)絡(luò)功能異常

1.1 β-淀粉樣蛋白與異常興奮的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

人淀粉樣前體蛋白（hAPP）基因位于21號染色體，是單跨膜糖蛋白，其N-端較長，位于細(xì)胞外；C-端尾部較短，位于胞質(zhì)部。人類表達(dá)4種淀粉樣前體蛋白的重組異構(gòu)體，分別由695、714、751和770個(gè)氨基酸殘基組成。神經(jīng)系統(tǒng)中主要表達(dá)淀粉樣前體蛋白695，而淀粉樣前體蛋白770和淀粉樣前體蛋白751既在神經(jīng)元又在非神經(jīng)元表達(dá)[1]。多項(xiàng)研究證實(shí)，淀粉樣前體蛋白基因突變可以通過不同的途徑促進(jìn)Aβ產(chǎn)生，使含有突變基因的動物腦內(nèi)出現(xiàn)與AD患者類似的神經(jīng)病理學(xué)改變[2]。Aβ首先累及的部位為海馬，以后逐步影響整個(gè)大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下區(qū)域。Palop等[3]將hAPP基因植入小鼠腦內(nèi)，引起hAPP基因在小鼠大腦海馬區(qū)過度表達(dá)，導(dǎo)致Aβ在海馬及大腦皮質(zhì)下區(qū)域過量產(chǎn)生和蓄積，以此建立AD動物模型，然后使用視頻腦電監(jiān)測hAPP小鼠海馬的皮質(zhì)活動。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，hAPP小鼠的海馬和皮質(zhì)頻繁發(fā)放尖波、棘波，尤其在hAPP和Aβ沉積的大腦部位。hAPP小鼠還會間斷出現(xiàn)與海馬相關(guān)的單純部分性發(fā)作和復(fù)雜部分性發(fā)作。Scarmeas等[4]發(fā)現(xiàn)，AD是EP發(fā)作獨(dú)立危險(xiǎn)因素，AD患者的EP發(fā)病率高于普通人群（危險(xiǎn)比為8.06，95%CI為3.23～16.61）；Scarmeas等[4]和Amatniek等[5]均發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡較小的AD患者在病程初期即可出現(xiàn)EP發(fā)作，這與 Palop等[3]的發(fā)現(xiàn)相一致。Palop等[6]研究還發(fā)現(xiàn)，Aβ引起海馬區(qū)興奮性神經(jīng)元異常興奮（皮層錐體細(xì)胞），同時(shí)代償性地引起海馬抑制性神經(jīng)元興奮，引起整個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的電活動不平衡，上述代償機(jī)制抑制了海馬區(qū)有關(guān)學(xué)習(xí)與記憶的神經(jīng)元和神經(jīng)突觸功能受到抑制，從而導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶能力下降。在AD病程早期一些患者可以出現(xiàn)陣發(fā)性記憶力及定向力障礙，這種臨床特點(diǎn)不能用疾病的病理改變?nèi)缋夏臧摺⑸窠?jīng)元纖維纏結(jié)等解釋，而異常的電活動波動或許可以解釋這個(gè)特點(diǎn)。由此可以發(fā)現(xiàn)Aβ蛋白引起神經(jīng)環(huán)路的重構(gòu)，導(dǎo)致神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的興奮性異常增高。這體現(xiàn)了EP和AD發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性，導(dǎo)致AD發(fā)病的Aβ也是引起EP發(fā)作的異常興奮神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的主要因素。

1.2 海馬硬化在EP和AD發(fā)病機(jī)制中相關(guān)性

顳葉EP的主要神經(jīng)病理學(xué)變化包括海馬、顳葉皮質(zhì)、杏仁復(fù)合體等處的神經(jīng)退行性變、膠質(zhì)細(xì)胞增生、MFS、異常神經(jīng)元新生與神經(jīng)環(huán)路形成。其最具特征性的病理表現(xiàn)是海馬硬化。Scharfman[7]發(fā)現(xiàn)，海馬硬化可以導(dǎo)致神經(jīng)元丟失，神經(jīng)元丟失的主要區(qū)域集中在阿蒙角和門區(qū)，這些區(qū)域主要由抑制性神經(jīng)元所構(gòu)成。海馬硬化對齒狀回神經(jīng)元影響較小，因?yàn)榇颂幋蟛糠钟膳d奮性神經(jīng)元所構(gòu)成。海馬硬化最終導(dǎo)致該部位興奮性神經(jīng)元的數(shù)目和功能大于抑制性神經(jīng)元的數(shù)目和功能，干擾電活動的平衡。這與之前所述的EP和AD的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)說相吻合。Nelson等[8]認(rèn)為，海馬硬化不僅是顳葉EP的病理特點(diǎn)，在AD和額顳葉癡呆患者腦中同樣存在海馬硬化。近年來多項(xiàng)研究表明，海馬與學(xué)習(xí)和記憶活動密切相關(guān)，并具有重要的作用，因此海馬硬化可以導(dǎo)致EP和AD患者的認(rèn)知功能障礙，海馬硬化是兩種疾病共同的病理表現(xiàn)。

除此之外，顳葉EP和AD的病理研究表明，老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)不僅是AD的病理表現(xiàn)，同樣存在顳葉EP中。值得注意的是，淀粉樣斑的首次描述和命名是在EP患者的大腦顳葉組織中。顳葉EP和AD在隔核、門區(qū)、內(nèi)嗅區(qū)有著不同的病理表現(xiàn)。顳葉EP和AD在海馬內(nèi)嗅區(qū)的Ⅱ?qū)雍廷髮泳猩窠?jīng)元丟失，但是顳葉EP神經(jīng)元丟失的區(qū)域主要在門區(qū)，主要為興奮性神經(jīng)元，而門區(qū)神經(jīng)元及其所發(fā)出投射纖維的主要作用是調(diào)節(jié)齒狀回的興奮性。deToledo-Morrell等[9]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)嗅區(qū)神經(jīng)元的丟失是AD的早期病理改變。另外有研究[10-11]發(fā)現(xiàn)，顳葉EP動物模型的內(nèi)嗅區(qū)也是最早受到影響的腦區(qū)；顳葉EP腦部神經(jīng)元的丟失主要始于內(nèi)嗅區(qū)Ⅲ層，并且內(nèi)嗅區(qū)Ⅲ層神經(jīng)元丟失的程度也是最顯著的，而內(nèi)嗅區(qū)Ⅱ?qū)由窠?jīng)元的丟失是AD最早的病理表現(xiàn)之一。Gorter等[12]發(fā)現(xiàn)，顳葉EP在海馬門區(qū)的神經(jīng)元丟失將導(dǎo)致齒狀回興奮性增高，引起EP發(fā)作。West等[13]發(fā)現(xiàn)，AD在海馬門區(qū)的神經(jīng)元丟失則顯得很少，15%左右，遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于顳葉EP海馬門區(qū)神經(jīng)元丟失的數(shù)目。上述研究提示EP和AD在病理表現(xiàn)和發(fā)病機(jī)制中存在相關(guān)性。

1.3 AD患者EP發(fā)作

AD患者比同年齡階段不患該病的人群發(fā)生EP的概率高出10倍以上[14]。Chan等[15]通過杏仁核“點(diǎn)燃”的AD動物模型，對EP易感性的“二次打擊”學(xué)說進(jìn)行了研究。根據(jù)淀粉樣蛋白級聯(lián)學(xué)說，β淀粉樣蛋白的沉積和自聚作為有毒低聚物引起腦內(nèi)神經(jīng)元的功能障礙和死亡[16]。APP或Aβ的增加可能會作為第一次打擊。Aβ或其片段之一的沉積，使得神經(jīng)元過度興奮、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)易受EP樣電活動的影響，并有助于過度興奮的持續(xù)存在[17]。在攜帶多種人類APP突變基因的轉(zhuǎn)基因小鼠也發(fā)現(xiàn)自發(fā)性行為發(fā)作和/或腦電圖上EP樣電活動，并且這類小鼠的APP都過度表達(dá)[18-19]。這提示Aβ和/或APP在增加神經(jīng)元的過度興奮和EP易感性中發(fā)揮潛在的作用。在這些轉(zhuǎn)基因的APP動物模型中，“點(diǎn)燃”動物EP易感性的增加，也可以由它們升高的BACE1的活性介導(dǎo)，這種BACE1功能異常引起的Aβ異常聚集是AD的基本病理改變。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，BACE1介導(dǎo)的病理改變與異常的神經(jīng)元離子通道功能有關(guān)[20]。BACE1裂解在皮層區(qū)域電壓門控鈉通道的β-2亞基（Navβ2），導(dǎo)致Nav1.1ɑ表面表達(dá)減少[21]。隨之發(fā)生動作電位的傳播減慢和神經(jīng)元活動受損。Yan等[22]研究發(fā)現(xiàn)，顳葉EP動物模型的邊緣系統(tǒng)顯示出增加的BACE1免疫活性和Navβ2處理異常以及異常的軸突芽生。作為附加在BACE1的基板，基于鉀離子通道的輔助亞基KCNE1和KCNE2的研究發(fā)現(xiàn)[23]，AD大鼠大腦中BACE1的增加與EP的發(fā)生有關(guān)。以上的研究均支持 “二次打擊”學(xué)說，即二次腦損傷導(dǎo)致嚙齒類AD動物模型EP的發(fā)生。Aβ異常聚集介導(dǎo)的異常離子通道的表達(dá)與AD患者EP發(fā)作增加高度相關(guān)。

1.4 tau蛋白依賴的電壓門控性鉀通道Kv4.2（Kv4.2）缺失和樹突過度興奮

tau蛋白的過度磷酸化形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)是AD重要的病理特點(diǎn)。在正常的腦脊液中，tau蛋白少量存在，其自身改變可以對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。既往研究發(fā)現(xiàn)，tau蛋白可以調(diào)節(jié)興奮性氨基酸和受體結(jié)合，增加興奮性氨基酸介導(dǎo)的毒性作用，誘導(dǎo)EP發(fā)生。并且在EP患者的腦組織病理學(xué)檢測中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元纖維纏結(jié)或神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白過度磷酸化。神經(jīng)元過度興奮是發(fā)生在AD早期的病理機(jī)制，并且AD患者腦中早期即存在異常興奮的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。在其他具有神經(jīng)元過度興奮的疾病中，常會出現(xiàn)樹突的功能障礙，但是樹突過度興奮并沒有直接在AD模型中檢測出來。Hall等[24]使用樹突膜片鉗技術(shù)監(jiān)測海馬CA1區(qū)的樹突興奮性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)海馬神經(jīng)元的樹突，遠(yuǎn)超過胞體，在小鼠體內(nèi)更易過度興奮而表達(dá)過量的Aβ。隨后研究發(fā)現(xiàn)，這種樹突的過度興奮與Kv4.2的缺失有關(guān)。樹突的鉀離子通道對調(diào)節(jié)樹突興奮性和突觸可塑性非常重要。tau蛋白是一種Kv4.2活動必需的蛋白，與tau基因敲除的小鼠雜交可以阻止Kv4.2的缺失及樹突的過度興奮。樹突的過度興奮引起Kv4.2缺失，加劇了行為缺陷和增加hAPP小鼠EP樣電活動。隨后研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)增加樹突的興奮性和改變樹突相關(guān)的Kv4.2通道，都有可能導(dǎo)致AD早期階段的神經(jīng)元功能障礙?？笶P藥物左乙拉西坦可以阻止Kv4.2通道的缺失，與其在AD伴EP患者治療中認(rèn)知功能的改善具有重要意義[24]。

2 免疫炎性反應(yīng)在EP和AD發(fā)病機(jī)制中作用

以往的研究發(fā)現(xiàn)，在AD的病程中，Aβ可刺激神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活釋放大量的炎癥因子，炎癥因子又可誘導(dǎo)Aβ的合成增加，表明炎癥細(xì)胞因子的釋放與AD病理關(guān)系密切。在AD轉(zhuǎn)基因小鼠及AD患者的腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)Aβ斑塊周圍有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活和炎癥因子的表達(dá)增加，抗炎因子的表達(dá)減低。構(gòu)成EP所有的病理變化如神經(jīng)元脫失、神經(jīng)元凋亡、膠質(zhì)細(xì)胞增生、纖維芽生、海馬硬化無一不存在變性和炎癥反應(yīng)過程。腦內(nèi)炎性反應(yīng)導(dǎo)致EP發(fā)作后腦組織病理改變，是EP發(fā)生和持續(xù)存在的基礎(chǔ)。通過研究膠質(zhì)細(xì)胞在炎性反應(yīng)過程中激活釋放的某些炎癥因子，探討EP與AD之間相關(guān)的免疫炎性反應(yīng)，將對EP和AD發(fā)病機(jī)制網(wǎng)絡(luò)學(xué)說提供有力證據(jù)并為兩者治療發(fā)掘新靶點(diǎn)。

綜上所述，從遺傳學(xué)及病理生理學(xué)角度，尋找EP及AD發(fā)病機(jī)制的相關(guān)部分，研究β-淀粉樣蛋白（Aβ）在EP發(fā)作易感性增加中的作用機(jī)制，探討EP與AD的共病現(xiàn)象，將為EP及AD的治療提供新的治療思路。

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