非比尋常的肺：除了會呼吸，還是造血“新干線”

顏承祐

3月22日，英國著名科技期刊《自然》刊登了來自美國加州大學舊金山分?？茖W家們的文章—《肺是血小板生成的部位和造血祖細胞的儲存庫》。馬克·盧尼教授和他的團隊，利用“雙光子活體成像”技術，首次證實肺也是血小板生成的器官之一，動物體內(nèi)有一半以上的血小板來自于肺。更重要的是，他們還首次發(fā)現(xiàn)肺部儲存著多種造血祖細胞，這些細胞可以用于恢復受損骨髓的造血功能。這一顛覆以往認知的新發(fā)現(xiàn)引起了許多關注。

以前我們只知道肺是重要的呼吸器官

這一研究到底是怎樣的呢？我們要先從肺的功能說起。

提到肺的功能，大家肯定都知道肺是用來呼吸的。有人將心臟比作君主，而肺則充當宰相的角色?？梢姺蔚闹匾浴Ｈ巳绻麤]有肺，就不能呼吸，也就不能繼續(xù)生存下去。

在健康人體內(nèi)，肺有左、右兩葉，位于胸腔內(nèi)，膈的上方，但這兩葉肺的外形并不完全相同。由于心臟位置偏左以及右側膈下有肝，所以左肺外形狹長而右肺外形寬短。肺是呼吸系統(tǒng)的重要器官，是人體與外界之間進行氣體交換的主要場所。當我們吸氣時，空氣中的氧氣經(jīng)過鼻腔、咽、喉、氣管、支氣管，最終到達細支氣管末端的肺泡，氧氣隨即擴散到包裹在肺泡外的毛細血管內(nèi)，通過血液運送到全身各處；同時血液中的二氧化碳也通過肺泡外的毛細血管擴散到肺泡內(nèi)，當我們呼氣時，二氧化碳就會經(jīng)過細支氣管和呼吸道而被排出體外。

肺作為呼吸系統(tǒng)最重要的器官是很久之前人們就已經(jīng)知道的，但為什么說肺還具有著造血功能呢？

“雙光子活體成像”技術帶來的驚人發(fā)現(xiàn)

加州大學舊金山分校的盧尼教授是肺部免疫專家，2011年為了觀察小鼠肺部的免疫活動，盧尼教授和同校的病理學專家馬修·克魯梅爾教授一起發(fā)明了“雙光子活體成像”技術。他們選取了一種經(jīng)過基因改造的小鼠，這種小鼠體內(nèi)的血細胞可以發(fā)出明亮的綠色熒光。運用這一先進的技術，研究人員可以看到活小鼠肺部血管內(nèi)的細胞活動情況。在一次日常的研究中，盧尼教授團隊利用“雙光子活體成像”技術觀察小鼠的血小板與肺部免疫系統(tǒng)之間的相互作用，意外地發(fā)現(xiàn)肺部血管中存在大量可以生成血小板的巨核細胞和造血祖細胞。

血小板是存在于哺乳動物的血液中，體積小，沒有細胞核，形狀不規(guī)則的一類血細胞。一般認為，位于骨髓中的造血干細胞先分化成巨核細胞（圖中的1），巨核細胞成熟后（圖中的2、3），移到血管旁，將一個個突觸樣的前血小板分泌到血液中（圖中的4），前血小板在血液里成熟變成血小板（圖中的5、6）。在血小板被發(fā)現(xiàn)后的很長一段時間內(nèi)，都被看作是血液中的沒有功能的細胞碎片。直到1882年，意大利醫(yī)師J.B.比佐澤羅發(fā)現(xiàn)，它在血管損傷后的止血過程中起著重要作用，首次提出血小板的命名。后來科學家進一步研究發(fā)現(xiàn)，血小板具有特定的形態(tài)結構，在正常血液中有較恒定的數(shù)量，人的血小板計數(shù)為每立方毫米10萬～30萬個。在止血凝血、傷口愈合、免疫反應以及器官移植排斥等生理和病理過程中有重要作用。

造血祖細胞是由造血干細胞在一定環(huán)境和因素調(diào)節(jié)下，增殖、分化而來的，與全能的造血干細胞相比，造血祖細胞只能向一個或幾個血細胞系定向增殖分化。

肺竟是一個潛在的造血器官

由于這一驚人發(fā)現(xiàn)，研究人員繼續(xù)觀察小鼠肺部。很快得到了更多的數(shù)據(jù)。據(jù)統(tǒng)計，肺部的巨核細胞每小時能夠生成1000萬個血小板，這也表明小鼠體內(nèi)有超過一半的血小板是在肺部生成，而不是在骨髓！此外，研究人員還在肺部血管中找到了諸多不同種類的巨核細胞的祖細胞。它們一直靜靜地躺在那里，被人類忽視了上百年。此前學術界的共識是骨髓是唯一可以完成造血干細胞分化、造血的器官。而這一發(fā)現(xiàn)顛覆了學術界的現(xiàn)有認知。換句話說，肺是一個潛在的造血器官。

幫助修復受損的骨髓

那么肺部血管中的巨核細胞來自哪里？它們與骨髓中的巨核細胞有什么關系呢？為了回答這些問題，研究人員們做了一系列肺移植實驗。

首先，研究人員將普通小鼠的肺移植到了巨核細胞會發(fā)出綠色熒光的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)沒有熒光細胞的肺，慢慢出現(xiàn)了綠色熒光。這表明這些能生產(chǎn)血小板的巨核細胞來源自骨髓，巨核細胞在骨髓中生成，然后遷移到肺部產(chǎn)生血小板，這可能由于肺是生成血小板的理想生物反應器。

其次，研究人員將帶有熒光巨核細胞祖細胞的肺移植入了血小板計數(shù)較低的突變小鼠。移植后，小鼠體內(nèi)爆發(fā)了一波綠色熒光，血小板計數(shù)迅速拉回到正常水平，并維持了數(shù)月之久。這遠遠超過了單個巨核細胞或血小板的壽命。這表明，進入血小板計數(shù)較低的突變小鼠體內(nèi)的那些熒光巨核細胞祖細胞在它們體內(nèi)得到了激活，從而能生產(chǎn)健康的巨核細胞，重塑血小板的生產(chǎn)。

最后，研究人員將健康且?guī)в袩晒饧毎姆我浦驳焦撬枋軗p、缺乏正常造血干細胞的突變小鼠體內(nèi)。分析表明，那些來自移植肺部的熒光細胞，遷移回了受損的骨髓，并在那里定居。更神奇的是，它們不僅生成血小板，還能生成各種類型的血細胞，甚至包括了嗜中性粒細胞、B細胞與T細胞等免疫細胞。這些研究結果表明肺部可能是大量血液祖細胞與干細胞的居住地。在有需要時，這些細胞能夠幫助修復受損骨髓，制造血液的不同成分。

多種疾病的福音

嚴重的血小板減少，可能引起典型的出血癥狀：多發(fā)性的瘀斑，最常見于小腿；或在受輕微外傷的部位出現(xiàn)小的散在性瘀斑；黏膜出血（如胃腸道和泌尿道出血）；手術后大量出血。胃腸道大量出血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)出血可危及生命。血小板減少癥的成因有很多，其中很重要的一個成因就是血小板產(chǎn)生不足。然而血小板減少癥在治療上沒有特效方法，非常依賴糖皮質激素。這一研究以及之后的跟進研究會幫助醫(yī)生更好地了解一部分血小板減少癥患者的疾病成因，并研究出相應的特效治療方法。

此外，肺移植是治療慢阻肺、肺纖維化的有效措施，但肺移植也是器官移植里排異率較高的一種。有60%的肺移植病人會在一年內(nèi)出現(xiàn)急性排異，有76%的病人會在10年內(nèi)出現(xiàn)慢性排異。肺移植者一年存活率達到85%，但五年成活率只有35%。這一研究表明肺是潛在的造血器官，很可能受體所接受的肺里會有供體的免疫細胞，這些外來的免疫細胞可能對器官排異有影響。以后的跟進研究應該會闡述相關機制，并研究新的方法來降低肺移植的排異率。

肺癌是發(fā)病率和死亡率高，對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。研究中研究人員對肺里的巨核細胞做了轉錄組測序，證明這些細胞有相當?shù)南忍烀庖吖δ堋＞藓思毎麜粫Ψ伟┺D移有促進或者抑制作用呢？這也是未來值得研究和關注的問題。

總之，這是學術界第一次證明肺可以生成血小板并存在造血祖細胞。正如猶他州立大學醫(yī)學院內(nèi)科系副主任醫(yī)師蓋伊一齊默爾曼博士所說，這個研究改變了我們對血細胞形成、肺部疾病，以及器官移植的認知。我們相信，未來這項研究會在我們對抗肺、心血管和免疫系統(tǒng)疾病方面發(fā)揮巨大的作用。

（責任編輯：司明婧 責任校對：曹偉）